Mutations et fusions du gène RET dans le cancer de la thyroïde

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
30 mars

Si votre rapport d'anatomopathologie ou vos résultats de test génétique mentionnent un Mutation RET Fusion RET, ces termes font référence à deux types distincts de changement dans le RET Les gènes qui jouent un rôle important dans différents types de cancer de la thyroïde. Les mutations du gène RET — où une lettre spécifique du code génétique est altérée — sont la principale cause de ces mutations. carcinome médullaire de la thyroïde et sont étroitement liées à un syndrome héréditaire pouvant affecter plusieurs membres d'une même famille. Les fusions RET — dans lesquelles RET Un gène est anormalement lié à un autre gène — on les trouve dans un sous-ensemble de carcinomes papillaires de la thyroïde et sont devenues une cible thérapeutique importante dans les formes avancées de la maladie. Comprendre le type d'altération du gène RET dont vous souffrez, et le type de cancer concerné, est essentiel pour interpréter ce résultat et l'impact sur votre traitement et votre famille.

Ce que le test recherche

Le RET Le gène fournit les instructions nécessaires à la fabrication d'une protéine réceptrice, également appelée RET, qui se trouve à la surface de certaines cellules et reçoit des signaux indiquant à la cellule de croître, de se diviser et de survivre. Dans les cellules saines, ce récepteur s'active uniquement lors de la réception du signal approprié, et se désactive une fois le signal passé.

Deux types de changements fondamentalement différents peuvent perturber ce comportement normal dans le cancer de la thyroïde :

  • Mutations ponctuelles du gène RET. Un point mutation Il s'agit d'une modification ponctuelle et spécifique du code génétique : une seule lettre de la séquence d'ADN est altérée, ce qui modifie la structure ou le comportement de la protéine RET. Dans le carcinome médullaire de la thyroïde, des mutations ponctuelles spécifiques du récepteur RET le maintiennent actif en permanence, stimulant continuellement la croissance même en l'absence de stimulation externe. Ces mutations sont très spécifiques de leur localisation : certains codons (positions dans le gène) sont mutés beaucoup plus fréquemment que d'autres, et le codon affecté permet de prédire à la fois le risque de forme agressive de la maladie et la probabilité de syndromes de cancer héréditaire dans la famille.
  • Fusions RET. Une fusion se produit lorsqu'un réarrangement structurel des chromosomes de la cellule cancéreuse provoque RET Un gène peut se rompre et se recombiner avec un autre gène, créant ainsi un gène hybride anormal. La protéine de fusion produite par ce gène hybride contient le domaine de signalisation actif de RET lié de façon permanente à une autre protéine, produisant ainsi un récepteur constamment activé. Les fusions du gène RET sont observées dans le carcinome papillaire de la thyroïde, et non dans le carcinome médullaire. Il s'agit de modifications somatiques : elles apparaissent dans les cellules cancéreuses au cours de la vie d'un individu et ne sont pas héréditaires.

Ces deux types d'altérations du gène RET présentent des comportements différents, surviennent dans différents sous-types de cancer de la thyroïde et ont des implications distinctes pour le traitement et le risque héréditaire. La suite de cet article les aborde séparément.

Mutations du gène RET dans le carcinome médullaire de la thyroïde

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Le test RET est un élément central du bilan diagnostique de tous les patients chez lesquels un carcinome médullaire de la thyroïde a été diagnostiqué. Il remplit deux objectifs d'égale importance.

La première étape consiste à déterminer si le cancer a une origine héréditaire. Environ 25 % des carcinomes médullaires de la thyroïde sont causés par une mutation germinale héréditaire du gène RET ; cela signifie que la mutation était présente dès la naissance et se retrouve dans toutes les cellules de l’organisme, et pas seulement dans la tumeur. Les patients porteurs d’une mutation germinale du gène RET présentent un risque élevé de développer un carcinome médullaire de la thyroïde au cours de leur vie, et beaucoup présentent également un risque accru de développer d’autres tumeurs dans le cadre d’un syndrome héréditaire appelé néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2). L’identification d’une mutation germinale permet de dépister les membres de la famille et, s’ils sont porteurs, de mettre en place une chirurgie préventive ou une surveillance avant l’apparition d’un cancer.

Le second objectif est d'orienter le traitement des formes avancées ou métastatiques de la maladie. Lorsque le carcinome médullaire de la thyroïde s'est propagé au-delà du cou et nécessite un traitement systémique, la mutation spécifique du gène RET identifiée — ou la confirmation de son absence — détermine le choix entre les inhibiteurs ciblés du gène RET et les autres agents systémiques.

Mutations germinales versus somatiques du gène RET

Tout comme le test BRCA dans le cancer de l'ovaire, le test RET dans le carcinome médullaire de la thyroïde permet de distinguer deux types de mutations ayant des implications différentes :

  • Mutation germinale du gène RET. Présente dans le sang, cette mutation se trouve dans chaque cellule de l'organisme. Cela signifie qu'elle est héréditaire et transmissible aux enfants. Environ 25 % des cancers médullaires de la thyroïde sont dus à des mutations germinales du gène RET. Il est recommandé de proposer un test génétique à tous les apparentés au premier degré (parents, frères et sœurs, enfants) d'une personne porteuse d'une mutation germinale du gène RET, car les porteurs peuvent développer un cancer médullaire de la thyroïde, souvent plus jeune et de façon plus agressive que les cas sporadiques. La thyroïdectomie préventive, réalisée avant l'apparition du cancer, est très efficace.
  • Mutation somatique du gène RET. Cette mutation est présente uniquement dans les cellules tumorales et non dans le sang. Cela signifie qu'elle s'est développée dans le cancer au cours de la vie du patient et n'est pas héréditaire. Environ 40 à 50 % des carcinomes médullaires de la thyroïde sporadiques (non héréditaires) présentent des mutations somatiques du gène RET. Une mutation somatique n'affecte pas les membres de la famille et n'indique pas de syndrome héréditaire.

Étant donné l'importance de la distinction entre mutations germinales et somatiques pour les membres de la famille, la pratique courante consiste à réaliser des analyses tumorales et des tests sérologiques germinaux chez tous les patients atteints d'un carcinome médullaire de la thyroïde, même ceux sans antécédents familiaux de la maladie. Une proportion significative de porteurs de mutations germinales ne présente aucun antécédent familial pouvant le suggérer.

MEN2 et stratification des risques spécifiques aux codons

Lorsqu'une mutation germinale du gène RET est identifiée, le codon muté (position dans le gène) détermine le syndrome héréditaire dont souffre le patient et le degré d'agressivité probable du carcinome médullaire de la thyroïde. Cette stratification du risque, basée sur le codon muté, oriente directement les décisions relatives à la chirurgie préventive.

Les trois syndromes héréditaires associés aux mutations germinales du gène RET sont :

  • Néoplasie endocrinienne multiple de type 2A (NEM2A). Le syndrome RET héréditaire le plus fréquent. Outre le carcinome médullaire de la thyroïde, les patients atteints de NEM2A présentent un risque accru de phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale produisant de l'adrénaline) et d'hyperparathyroïdie (hyperactivité des glandes parathyroïdes entraînant une hypercalcémie). La NEM2A est causée par des mutations au niveau de plusieurs codons, le plus souvent au niveau du codon 634. Le moment opportun pour une thyroïdectomie préventive dépend du codon spécifique.
  • Néoplasie endocrinienne multiple de type 2B (NEM2B). Un syndrome moins fréquent mais plus agressif, causé presque exclusivement par une mutation au codon 918. Le carcinome médullaire de la thyroïde associé au syndrome MEN2B se développe généralement pendant la petite enfance et constitue la forme la plus agressive de carcinome médullaire de la thyroïde héréditaire. Une thyroïdectomie préventive est recommandée dans les six premiers mois de vie chez les nourrissons porteurs de cette mutation. Le syndrome MEN2B est également associé au phéochromocytome et à des caractéristiques physiques spécifiques, notamment des névromes muqueux (petites excroissances sur les lèvres et la langue) et une morphologie longiligne.
  • Carcinome médullaire de la thyroïde familial (FMTC). Une forme de carcinome médullaire de la thyroïde héréditaire sans les autres tumeurs observées dans les syndromes MEN2A ou MEN2B. Les mutations au niveau de codons à faible risque sont responsables du FMTC et sont généralement associées à un âge d'apparition plus tardif et à une évolution moins agressive que les syndromes MEN2A ou MEN2B.

L’American Thyroid Association, s’appuyant sur des données de risque spécifiques à chaque codon, classe les mutations germinales du gène RET en trois catégories de risque : risque très élevé, risque élevé et risque modéré. Chaque catégorie est assortie de recommandations spécifiques concernant le moment opportun pour une thyroïdectomie préventive et la fréquence des examens biochimiques. Si une mutation germinale du gène RET est identifiée, votre conseiller en génétique et votre endocrinologue vous expliqueront la catégorie correspondant à votre mutation et les implications des recommandations pour vous et les membres de votre famille porteurs.

Comment se déroule le test

Le test RET dans le carcinome médullaire de la thyroïde est réalisé sur deux types d'échantillons :

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang. L'ADN est extrait des globules blancs — qui portent le code génétique constitutionnel du patient — et analysé par séquençage afin de rechercher des mutations sur l'ensemble du génome. RET Ce test génétique est organisé par une clinique de génétique ou un programme d'oncologie et s'accompagne d'un accompagnement génétique avant et après le test.

Les tests tumoraux sont effectués sur des tissus prélevés lors d'une intervention chirurgicale ou biopsieL'ADN des cellules tumorales est analysé à l'aide de séquençage de nouvelle génération (NGS), qui peut identifier les mutations ponctuelles dans le RET Ce test unique permet de rechercher des gènes, ainsi que d'autres altérations cliniquement pertinentes. Une mutation détectée dans le tissu tumoral est ensuite comparée au résultat germinal afin de déterminer si elle est d'origine somatique ou germinale.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats de l'analyse germinale du gène RET sont généralement rapportés comme suit :

  • Variante pathogène ou probablement pathogène détectée. Une mutation connue ou fortement suspectée d'être à l'origine d'une maladie a été identifiée. Le rapport précisera le codon concerné, la mutation exacte et la catégorie de risque du syndrome associé. Il s'agit d'un résultat positif ayant des implications directes pour le patient et sa famille.
  • Aucune variante pathogène détectée. Aucune mutation germinale du gène RET n'a été identifiée. Ce résultat rend la NEM2 héréditaire peu probable, sans toutefois exclure tout risque de cancer héréditaire ; d'autres gènes peuvent être impliqués dans de rares cas, et une consultation en génétique reste recommandée pour un bilan complet.
  • Variante de signification incertaine (VSI). Un changement dans le RET Un gène a été identifié, mais sa signification clinique reste à déterminer. Les résultats de variants de signification inconnue (VUS) ne doivent pas servir de base aux décisions thérapeutiques et nécessitent une consultation avec un conseiller en génétique. Les classifications pourront être mises à jour ultérieurement à mesure que de nouvelles données seront recueillies.

Les rapports d'analyse somatique des tumeurs décriront la mutation spécifique trouvée dans la tumeur, sa localisation dans le gène et pourront inclure des informations pertinentes concernant l'éligibilité à une thérapie ciblée.

Que signifie ce résultat pour le traitement ?

Chez la plupart des patients atteints d'un carcinome médullaire de la thyroïde localisé, le résultat du test RET oriente davantage l'évaluation du risque héréditaire et la prise en charge familiale que le traitement chirurgical initial : la thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire central est l'approche standard, quel que soit le statut RET. Cependant, chez les patients atteints d'un carcinome médullaire de la thyroïde avancé, récidivant ou métastatique nécessitant un traitement systémique, le résultat du test RET devient un facteur déterminant du choix thérapeutique.

Le selpercatinib (Retevmo) et le pralsetinib (Gavreto) sont des inhibiteurs sélectifs de RET approuvés pour le traitement du carcinome médullaire de la thyroïde porteur d'une mutation du gène RET. Ces médicaments bloquent la protéine RET constitutivement active avec une grande précision. Dans l'essai LIBRETTO-001, le selpercatinib a permis d'obtenir un taux de réponse objective d'environ 69 % chez les patients atteints d'un carcinome médullaire de la thyroïde porteur d'une mutation du gène RET et ayant déjà reçu un traitement, avec une durée médiane de réponse supérieure à deux ans. Les taux de réponse chez les patients naïfs de traitement étaient encore plus élevés. Le pralsetinib a démontré une efficacité comparable dans l'essai ARROW, avec un taux de réponse objective d'environ 60 % chez les patients ayant déjà reçu un traitement.

Ces résultats représentent une avancée considérable par rapport aux anciens inhibiteurs multikinases — vandétanib et cabozantinib — qui inhibent RET parmi de nombreuses autres cibles et constituaient auparavant les principales options systémiques pour le carcinome médullaire de la thyroïde avancé. Les inhibiteurs sélectifs de RET permettent d'obtenir des taux de réponse plus élevés avec un profil d'effets secondaires plus acceptable.

Les tumeurs sans mutation RET — environ 10 à 15 % des carcinomes médullaires thyroïdiens sporadiques présentent des mutations RAS, et une faible proportion n'en présente aucune — ne devraient pas répondre aux inhibiteurs sélectifs de RET. Dans ces cas, le vandétanib, le cabozantinib ou la participation à un essai clinique sont envisagés comme options systémiques.

Fusions RET dans le carcinome papillaire de la thyroïde

Pourquoi ce test est-il effectué ?

Les fusions RET sont retrouvées dans environ 10 à 20 % des cas. carcinomes papillaires de la thyroïde Globalement, leur fréquence est nettement plus élevée dans certaines populations : on les retrouve dans 50 à 60 % des carcinomes papillaires de la thyroïde chez les personnes exposées aux radiations durant l’enfance – notamment les survivants de l’accident nucléaire de Tchernobyl et les patients ayant reçu une radiothérapie cervicale durant l’enfance – et dans 40 à 70 % des carcinomes papillaires de la thyroïde diagnostiqués chez les enfants et les adolescents. Les fusions du gène RET activent la même voie de signalisation MAPK que les mutations BRAF V600E et produisent un tableau clinique similaire : un carcinome papillaire de la thyroïde avec une tendance aux métastases ganglionnaires et à l’extension extrathyroïdienne.

La recherche de fusion du gène RET dans le carcinome papillaire de la thyroïde est effectuée pour deux raisons. Chez les patients présentant des biopsies de nodules thyroïdiens indéterminées, l'identification d'une fusion du gène RET augmente considérablement la probabilité de malignité du nodule et peut orienter la décision de procéder à une intervention chirurgicale. Chez les patients atteints d'un carcinome papillaire de la thyroïde avancé ou réfractaire à l'iode radioactif nécessitant un traitement systémique, la présence d'une fusion du gène RET permet de déterminer l'éligibilité à un traitement par inhibiteur sélectif du gène RET.

Comment se déroule le test

Les fusions RET dans le carcinome papillaire de la thyroïde sont détectées à l'aide de séquençage de nouvelle génération L’idéal serait un séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l’ARN, qui séquence directement le transcrit de fusion et constitue la méthode la plus sensible pour détecter les réarrangements. Le NGS basé sur l’ADN peut également identifier les fusions RET au niveau génomique. Hybridation in situ par fluorescence La technique FISH permet de détecter les réarrangements du gène RET grâce à des sondes à signal fractionné et peut être utilisée dans les centres où le séquençage de nouvelle génération (NGS) n'est pas disponible en routine pour l'exploration des nodules thyroïdiens. Tous les tests sont réalisés sur du tissu tumoral issu d'une intervention chirurgicale ou d'une biopsie.

Les fusions du gène RET sont des altérations somatiques ; elles sont absentes des cellules normales et ne sont pas héréditaires. Un test génétique constitutionnel sanguin n’est pas indiqué lorsqu’une fusion du gène RET est identifiée dans un carcinome papillaire de la thyroïde. Ceci constitue une distinction importante par rapport aux mutations du gène RET dans le carcinome médullaire de la thyroïde, pour lesquelles un test génétique constitutionnel fait partie intégrante du bilan diagnostique.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les résultats concernant la fusion du gène RET sont rapportés comme suit : fusion détectée ou absence de fusion. En cas de fusion détectée, le rapport identifie généralement le gène partenaire (parmi les partenaires fréquents dans le carcinome papillaire de la thyroïde figurent CCDC6, NCOA4 et d’autres) et peut décrire le point de cassure précis. Le gène partenaire n’a aucune incidence sur la prise en charge thérapeutique ; l’élément déterminant est la présence d’une fusion du gène RET, quel que soit le partenaire.

Que signifie ce résultat pour le traitement ?

Chez la plupart des patients atteints d'un carcinome papillaire de la thyroïde localisé, la présence d'une fusion du gène RET est principalement utilisée à des fins diagnostiques et d'évaluation du risque, plutôt que pour initier directement un traitement médicamenteux ciblé. Les fusions du gène RET sont associées à un taux plus élevé de métastases ganglionnaires que les carcinomes papillaires RET-négatifs, ce qui peut influencer l'étendue de la chirurgie et le suivi.

Chez les patients atteints d'un carcinome papillaire de la thyroïde avancé, non résécable ou réfractaire à l'iode radioactif, la présence d'une fusion du gène RET détermine l'éligibilité à un traitement par inhibiteur sélectif de RET. Le selpercatinib est approuvé pour les cancers de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, notamment le carcinome papillaire, réfractaires à l'iode radioactif et nécessitant un traitement systémique. Dans l'essai LIBRETTO-001, le selpercatinib a permis d'obtenir un taux de réponse objective d'environ 79 % chez les patients préalablement traités pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, avec une durée médiane de réponse supérieure à 18 mois. Ce résultat est très favorable par rapport aux inhibiteurs multikinases utilisés précédemment dans cette indication.

Si votre carcinome papillaire de la thyroïde est localisé et a été traité avec succès par chirurgie et iode radioactif, le résultat de la fusion du gène RET est moins susceptible d'influencer directement les décisions thérapeutiques ultérieures. Cependant, il demeure un élément du profil moléculaire utilisé pour évaluer le risque de récidive.

Conséquences pour les membres de la famille

Les implications héréditaires d'un résultat RET dépendent entièrement du type d'altération constatée et du type de cancer :

  • Mutation germinale du gène RET (carcinome médullaire de la thyroïde). Il s'agit d'une découverte héréditaire ayant des conséquences directes pour les apparentés biologiques. Chaque parent au premier degré a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation. Les membres de la famille dont le test est positif peuvent bénéficier d'une thyroïdectomie préventive et d'une surveillance adaptée pour d'autres tumeurs associées au syndrome MEN2. C'est l'une des découvertes de cancer héréditaire les plus exploitables en oncologie : une chirurgie préventive pratiquée avant l'apparition d'un carcinome médullaire de la thyroïde est quasiment curative. Un conseiller en génétique vous accompagnera dans le processus de dépistage en cascade et vous aidera à aborder le sujet avec les membres de votre famille.
  • Mutation somatique du gène RET (carcinome médullaire de la thyroïde). Présente uniquement dans la tumeur, non héréditaire. Sans conséquence pour les membres de la famille.
  • Fusion RET (carcinome papillaire de la thyroïde). Une altération somatique survenant dans les cellules tumorales. Non héréditaire et absente des cellules normales. Sans conséquence pour les membres de la famille. Une fusion du gène RET dans un carcinome papillaire de la thyroïde n'indique pas de NEM2 et ne justifie ni un test RET germinal ni un dépistage familial.

Prochaines étapes

Pour les patients avec carcinome médullaire de la thyroïdeSi le test RET germinal n'a pas encore été réalisé, il convient de le programmer, idéalement auprès d'un service de génétique ou d'endocrinologie spécialisé dans les cancers thyroïdiens héréditaires. Ceci est valable même en l'absence d'antécédents familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde, car une proportion significative de porteurs de la mutation germinale ne présentent aucun antécédent familial connu. Si une mutation germinale est confirmée, un conseiller en génétique coordonnera le dépistage en cascade pour les apparentés et les informera du moment opportun pour mettre en œuvre des mesures préventives chez les personnes testées positives.

Si le carcinome médullaire de la thyroïde s'est propagé au-delà de la portée de la chirurgie, ou s'il récidive après le traitement initial, votre oncologue examinera le résultat de la recherche de mutation RET afin d'établir un plan de traitement systémique. En cas de mutation RET, un traitement par inhibiteur sélectif de RET (selpercatinib ou pralsetinib) sera envisagé. En l'absence de mutation RET, d'autres options thérapeutiques systémiques, telles que le vandétanib, le cabozantinib ou la participation à des essais cliniques, seront étudiées.

Pour les patients avec carcinome papillaire de la thyroïdeSi le cancer est localisé et répond au traitement standard, le résultat de la fusion RET sera intégré à la stratification des risques et à la planification du suivi. Si le cancer a progressé jusqu'à un stade avancé ou est réfractaire à l'iode radioactif, votre oncologue discutera des options de thérapie ciblée, notamment le selpercatinib en cas de fusion RET, ainsi que d'autres agents systémiques tels que le lenvatinib ou le sorafenib.

Pour les patients atteints de l'un ou l'autre type de cancer et pour lesquels aucun test moléculaire n'a encore été effectué, il est judicieux de demander à votre endocrinologue ou à votre oncologue si ce test est disponible et approprié à votre situation.

Questions à poser à votre médecin

  • Un test RET a-t-il été effectué sur ma tumeur ? Si oui, une mutation ou une fusion a-t-elle été identifiée ?
  • Si je suis atteint d'un carcinome médullaire de la thyroïde, un test RET germinal a-t-il été organisé ? Si ce n'est pas le cas, comment puis-je y accéder ?
  • Si une mutation germinale du gène RET est confirmée, que signifie le codon spécifique pour mon risque et le calendrier des actions ultérieures ?
  • Mes proches devraient-ils se faire tester, et comment devrais-je leur annoncer les résultats ?
  • Si mon cancer est avancé ou a cessé de répondre à l'iode radioactif, suis-je éligible à un inhibiteur sélectif de RET tel que le selpercatinib ou le pralsetinib ?
  • En l'absence d'altération du gène RET, quelles autres altérations moléculaires ont été identifiées, et certaines d'entre elles sont-elles exploitables ?
  • Existe-t-il des essais cliniques dont je devrais avoir connaissance compte tenu de mon résultat au test RET ?

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