Comprendre les tests génétiques dans le contexte du cancer

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
27 mars

Les tests génétiques sont de plus en plus utilisés dans la prise en charge du cancer. Cependant, il existe deux types de tests génétiques très différents, souvent confondus – une confusion importante car leurs résultats peuvent avoir des implications très différentes. Un premier type de test génétique analyse l'ADN des cellules cancéreuses elles-mêmes, à la recherche de mutations susceptibles d'influencer votre traitement. Le second analyse l'ADN présent dans votre sang ou votre salive, à la recherche de mutations héréditaires présentes dès la naissance et pouvant avoir augmenté votre risque de développer un cancer, ainsi que celui de vos proches. Ces deux types de tests sont précieux et courants. Mais il ne s'agit pas du même test, et un résultat obtenu à l'un ne vous renseigne en rien sur l'autre. Cet article explique la différence, décrit ce à quoi vous pouvez vous attendre pour chaque type de test et vous aide à comprendre ce qu'un résultat génétique signifie réellement pour vous et votre famille.

Deux types de tests génétiques : somatiques et germinaux

Le mot « génétique » signifie relatif à l'ADN, la molécule qui porte les instructions pour le fonctionnement de votre corps. Chaque cellule de votre corps contient une copie complète de votre ADN. Mais lorsque les médecins parlent de tests génétiques dans le cadre du cancer, ils font généralement référence à deux choses très précises :

Tests somatiques : analyse de l’ADN de la tumeur

Une modification somatique est une modification de l'ADN qui survient au cours de la vie d'une personne et qui se produit uniquement dans les cellules cancéreuses. Le terme « somatique » vient du grec et signifie « corps » ; il s'agit de modifications affectant un groupe spécifique de cellules de l'organisme, et non de modifications présentes dès la conception.

Les tests somatiques sont effectués sur le tissu tumoral — l'échantillon prélevé lors d'un biopsie ou pendant une intervention chirurgicale. Il recherche mutationsLes réarrangements génétiques, les niveaux d'expression protéique et autres modifications moléculaires des cellules cancéreuses permettent d'orienter les décisions thérapeutiques. Les mutations KRAS, les mutations EGFR, l'amplification HER2 et le déficit du système MMR sont autant de résultats issus des tests somatiques.

Les mutations somatiques ne sont pas héréditaires et ne peuvent être transmises aux enfants. Elles sont spécifiques aux cellules cancéreuses et n'affectent pas le reste de l'organisme. La présence d'une mutation somatique du gène KRAS dans une tumeur colorectale n'indique pas que vos enfants risquent d'être porteurs d'une mutation KRAS.

Tests génétiques germinaux : analyse de votre ADN hérité

Une mutation germinale est une modification de l'ADN présente dans l'ovule ou le spermatozoïde au moment de la conception et qui, par conséquent, se retrouve dans toutes les cellules de l'organisme dès la naissance. Le terme « germinale » fait référence aux cellules germinales, celles qui transmettent l'information génétique à la génération suivante.

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang ou de salive, et non d'un tissu tumoral. Il recherche les mutations héréditaires transmises par un parent et susceptibles d'être transmises aux enfants. Les exemples les plus connus sont les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, qui augmentent considérablement le risque de cancer du sein et de l'ovaire au cours de la vie, et les mutations des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) responsables du syndrome de Lynch.

Les mutations germinales sont héréditaires. Une mutation germinale confirmée signifie que chaque parent biologique, frère ou sœur, et enfant de la personne atteinte a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation et pourrait bénéficier d'un test génétique.

Le même gène, deux significations très différentes

Il est possible d'avoir une mutation somatique et une mutation germinale dans le même gène, et il s'agit de résultats totalement différents. Par exemple, une mutation BRCA2 détectée dans un tissu tumoral lors d'un test somatique peut être soit somatique (apparue uniquement dans les cellules cancéreuses, et non héréditaire), soit germinale (héréditaire, présente dans tout l'organisme). Seul un test germinal – un test sanguin ou salivaire – permet de déterminer sa nature. Cette distinction est cruciale car une mutation somatique BRCA2 influence la stratégie thérapeutique (notamment l'éligibilité aux inhibiteurs de PARP), tandis qu'une mutation germinale BRCA2 influence le risque de cancer héréditaire pour toute la famille.

Lorsque votre rapport d'anatomopathologie inclut le résultat d'un test somatique, il ne permet pas de déterminer si la mutation sous-jacente est également germinale. Si votre oncologue ou les résultats suggèrent la présence d'une mutation héréditaire, un test germinal distinct sera prescrit.

Quand le test génétique germinal est-il recommandé ?

Un test génétique constitutionnel est recommandé lorsqu'il existe des raisons de soupçonner qu'un cancer puisse s'être développé en raison d'une mutation génétique héréditaire. Plusieurs facteurs peuvent déclencher cette mutation :

  • Un test de tumeur somatique suggère une cause héréditaire. Certains résultats somatiques suggèrent fortement une mutation germinale ; par exemple, la perte des protéines MLH1 et MSH2 lors des tests MMR, selon un schéma non expliqué par une cause sporadique, ou une mutation BRCA identifiée lors de l’analyse tumorale chez une personne atteinte d’un cancer de l’ovaire. Dans ces situations, un test germinal est recommandé afin de confirmer ou d’infirmer une origine héréditaire.
  • Le cancer lui-même est associé à un syndrome héréditaire. Certains types de cancer — comme le cancer de l'ovaire, le cancer du sein chez l'homme et certains cancers à apparition précoce — sont suffisamment fortement associés à des syndromes héréditaires pour que les tests germinaux soient désormais recommandés pour tous les patients, quels que soient les résultats somatiques ou les antécédents familiaux.
  • Des antécédents personnels ou familiaux éveillent les soupçons. Des antécédents familiaux importants de cancer — en particulier des cancers diagnostiqués à un jeune âge, des cancers multiples chez une même personne ou le même type de cancer apparaissant chez plusieurs proches parents — peuvent inciter à réaliser un test génétique constitutionnel même si la tumeur elle-même ne l'a pas déclenché.
  • Un besoin clinique d'informations sur les risques héréditaires. Savoir si un cancer est héréditaire peut influencer les décisions chirurgicales (par exemple, l'ablation des deux seins ou des deux ovaires), les plans de surveillance continue et la prise en charge clinique future du patient.

En quoi consiste le test germinal ?

Le test génétique constitutionnel est généralement une procédure simple. Il consiste à fournir un échantillon de sang ou de salive, qui est ensuite envoyé à un laboratoire spécialisé. Ce laboratoire analyse l'ADN des cellules normales (non cancéreuses) de l'échantillon afin de rechercher des mutations génétiques héréditaires dans des gènes spécifiques.

Les gènes analysés dépendent du contexte clinique. Certains tests ciblent un seul gène ou un petit panel pertinent pour un syndrome héréditaire spécifique (par exemple, les tests BRCA1 et BRCA2 pour le cancer du sein et de l'ovaire héréditaire). D'autres utilisent un panel multigénique plus large qui examine simultanément de nombreux gènes associés à diverses formes de cancer héréditaire. Le choix du test est guidé par le type de cancer, vos antécédents personnels et familiaux, et est généralement recommandé par un conseiller en génétique ou un oncologue.

Les résultats sont généralement disponibles sous deux à quatre semaines. Ils vous seront communiqués lors d'une consultation dédiée, soit avec un conseiller en génétique, soit avec votre oncologue, au cours de laquelle les résultats vous seront expliqués et leurs implications discutées en détail.

Que signifient les résultats de l'analyse germinale ?

Les résultats des tests germinaux sont généralement rapportés dans l'une des trois catégories suivantes :

  • Variante pathogène ou probablement pathogène. Une mutation a été identifiée, connue (ou très susceptible) d'accroître le risque de cancer. Ce résultat a des implications héréditaires pour le patient et sa famille. La mutation spécifique identifiée, le gène concerné et ses conséquences sur le risque de cancer seront expliqués en détail.
  • Négatif (aucune mutation détectée). Aucune mutation pathogène n'a été détectée dans les gènes testés. Cela ne garantit pas l'absence de risque héréditaire : un résultat négatif signifie qu'aucune mutation n'a été trouvée dans les gènes analysés, et non que la personne ne présente aucun risque héréditaire de cancer. Les antécédents familiaux et les autres facteurs cliniques restent importants.
  • Variante de signification incertaine (VSI). Une modification de l'ADN a été détectée, mais sa signification reste inconnue. Les scientifiques n'ont pas encore recueilli suffisamment de données pour déterminer si cette variante particulière augmente le risque de cancer ou s'il s'agit simplement d'une variation bénigne de l'ADN. Un résultat de signification inconnue (VUS) n'est pas positif et ne doit pas être considéré comme un diagnostic de risque héréditaire. À mesure que la recherche progresse, les résultats VUS sont régulièrement reclassés, et votre conseiller en génétique peut suivre leur évolution.

Qu’est-ce qu’un conseiller en génétique, et quand devrais-je en consulter un ?

Un conseiller en génétique est un professionnel de santé spécialisé dans les maladies héréditaires et les implications émotionnelles et pratiques des tests génétiques. Expert dans ce domaine, il joue un rôle central dans le processus de dépistage des mutations constitutionnelles.

Un conseiller en génétique peut vous aider à déterminer si un test génétique constitutionnel est approprié à votre situation, à choisir le type de test adéquat, à comprendre le résultat une fois reçu et, surtout, à réfléchir aux implications pour votre famille et aux démarches à entreprendre. Il vous accompagne également face aux aspects émotionnels souvent complexes liés à l'annonce d'un résultat génétique, notamment comment communiquer les résultats à vos proches et comment prendre des décisions concernant la surveillance ou les mesures de réduction des risques.

Vous devriez consulter un conseiller en génétique si les résultats de vos analyses tumorales suggèrent une cause héréditaire, si votre oncologue recommande un test génétique constitutionnel, ou si vous êtes atteint d'un type de cancer pour lequel des tests héréditaires sont systématiquement réalisés (comme le cancer de l'ovaire, le cancer du sein précoce ou le cancer colorectal avec dMMR/MSI-H). Vous pouvez également demander à être orienté vers un conseiller en génétique si vous avez des inquiétudes concernant vos antécédents familiaux, même si les résultats de vos analyses tumorales n'ont pas entraîné de tests.

Que signifie un résultat héréditaire pour votre famille ?

Si un test génétique constitutionnel confirme une mutation héréditaire, cette information concerne toute votre famille biologique. Chaque parent au premier degré (parent, frère/sœur ou enfant) a 50 % de chances d’être porteur de la même mutation. Les parents au deuxième degré (grands-parents, oncles, tantes et demi-frères/demi-sœurs) ont 25 % de chances. Le dépistage des membres de la famille susceptibles d’être porteurs de la mutation est appelé test génétique. tests en cascade.

Les personnes porteuses d'une mutation héréditaire peuvent prendre des mesures pour réduire leur risque de cancer ou dépister un cancer à un stade précoce. Ces mesures dépendent du gène affecté et des cancers auxquels il est associé, mais peuvent inclure un dépistage plus fréquent (comme des coloscopies régulières pour le syndrome de Lynch ou une IRM annuelle pour les personnes porteuses d'une mutation BRCA), des médicaments réduisant le risque de cancer, ou une chirurgie préventive dans certains cas à haut risque. Ces décisions sont très personnelles et sont prises en concertation avec un médecin ; une mutation héréditaire augmente le risque, mais ne signifie pas que le cancer est inévitable.

Partager des informations génétiques avec sa famille est une démarche que de nombreux patients trouvent difficile. Les conseillers en génétique sont là pour les accompagner dans ce processus, notamment pour les aider à aborder le sujet avec les proches qui pourraient ne pas souhaiter connaître ces informations et à parler aux enfants trop jeunes pour être testés.

Syndromes de cancer héréditaire courants

Les articles de cette section consacrés aux biomarqueurs individuels abordent les implications héréditaires spécifiques de chaque gène concerné. Voici un bref aperçu des syndromes de cancer héréditaire les plus courants que vous pourriez rencontrer :

  • Syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire (HBOC). Causé par des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Augmente le risque à vie de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et (pour les porteurs de la mutation BRCA2) de cancer du pancréas, de cancer de la prostate et de mélanome — l'un des syndromes de cancer héréditaire les plus courants.
  • Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire non polyposique). Causée par des mutations des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2), cette affection augmente le risque de cancer colorectal, de cancer de l'endomètre et de nombreux autres cancers, notamment de l'estomac, des ovaires, des voies urinaires et de l'intestin grêle. Elle touche environ une personne sur 280 et est souvent diagnostiquée grâce à un test MMR tumoral.
  • Cancer gastrique diffus héréditaire (CGDH). Causée par des mutations du gène CDH1, cette affection augmente le risque d'un type spécifique de cancer de l'estomac (cancer gastrique diffus) ainsi que le risque de cancer du sein lobulaire.
  • Mutations du gène PALB2. Les mutations du gène PALB2 augmentent le risque de cancer du sein et, dans une moindre mesure, de cancer du pancréas et de l'ovaire. Le gène PALB2 est de plus en plus souvent inclus dans les panels de dépistage du cancer du sein héréditaire.
  • polypose associée à la relecture de la polymérase (PPAP). Un syndrome rare causé par des mutations héréditaires des gènes POLE ou POLD1 et associé à de multiples polypes du côlon à un jeune âge et à un risque accru de cancer colorectal et de l'endomètre.

Cette liste n'est pas exhaustive ; il existe de nombreux autres syndromes héréditaires, et le domaine est en pleine expansion à mesure que de nouveaux gènes sont identifiés et étudiés. Les articles pertinents de cette section sur les biomarqueurs et de la section suivante… bibliothèque de guides de diagnostic fournir plus de détails sur les implications héréditaires spécifiques à chaque type de cancer.

Les patients ont souvent des questions pratiques.

Un test génétique peut-il me dire si je développerai un cancer ?

Non, les tests génétiques constitutionnels indiquent un risque, pas une certitude. Un résultat positif signifie que votre risque de développer certains cancers est plus élevé que celui de la population générale. Cela ne signifie pas que vous développerez forcément un cancer, ni quand. De nombreuses personnes porteuses de mutations héréditaires vivent longtemps et en bonne santé grâce à un suivi médical approprié.

Un résultat négatif pour le test germinal signifie-t-il que je ne présente aucun risque héréditaire ?

Pas entièrement. Un test négatif signifie qu'aucune mutation n'a été détectée dans les gènes analysés, mais tous les risques de cancer héréditaire ne s'expliquent pas par les gènes actuellement connus. Si vous ou un membre de votre famille présentez des antécédents de cancer qui semblent héréditaires, un résultat négatif devrait être discuté avec un conseiller en génétique plutôt que considéré comme une garantie absolue.

Mes enfants pourraient-ils être testés ?

Le dépistage génétique des syndromes de prédisposition au cancer héréditaire à l'âge adulte chez l'enfant est généralement différé jusqu'à ce que celui-ci soit en âge de prendre une décision éclairée, généralement à l'âge adulte. Pour les syndromes responsables de cancers infantiles ou nécessitant une surveillance dès l'enfance, un dépistage plus précoce peut être envisagé. Un conseiller en génétique vous indiquera le moment opportun pour réaliser ce dépistage dans votre situation particulière.

Un résultat héréditaire a-t-il une incidence sur l'assurance ou l'emploi ?

Cette préoccupation est courante et compréhensible. Les règles varient considérablement d'un pays à l'autre et d'une juridiction à l'autre. Au Canada, la Loi sur la non-discrimination génétique (2017) interdit aux compagnies d'assurance et aux employeurs d'utiliser les résultats des tests génétiques. Aux États-Unis, la Loi sur la non-discrimination fondée sur l'information génétique (GINA) offre des protections similaires, mais plus limitées. Votre conseiller en génétique pourra vous renseigner sur les protections spécifiques applicables dans votre région.

Questions à poser à votre médecin ou à votre conseiller en génétique

  • Ma tumeur a-t-elle été testée pour des mutations somatiques, et certains de ces résultats suggèrent-ils une cause héréditaire ?
  • Devrais-je subir un test génétique constitutionnel en fonction de mon type de cancer ou de mes antécédents familiaux ?
  • Quels gènes seraient inclus dans un test germinal dans mon cas ?
  • Si une mutation héréditaire est détectée, lesquels de mes proches devraient se voir proposer un test ?
  • Que signifie un résultat de « variante de signification incertaine », et sera-t-il réévalué ultérieurement ?
  • Quelles options de surveillance du cancer ou de réduction des risques seraient recommandées si une mutation héréditaire est confirmée ?
  • Comment les tests génétiques affectent-ils mes droits en matière d'assurance ou d'emploi dans mon pays ou ma province ?

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