Qu'est-ce qu'un biomarqueur ?

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
27 mars

Si vous avez reçu un diagnostic de cancer, vous avez probablement déjà entendu parler de « biomarqueur » : dans votre compte rendu d’anatomopathologie, lors de vos échanges avec votre oncologue ou dans des articles sur votre type de cancer. C’est un terme fondamental dans la prise en charge moderne du cancer, et comprendre sa signification vous permettra de mieux appréhender le processus de diagnostic et de traitement. Un biomarqueur est simplement une caractéristique mesurable d’un cancer – quelque chose qui peut être détecté et mesuré en laboratoire – qui fournit aux médecins des informations précieuses sur le cancer : son type, son évolution probable et les traitements les plus susceptibles d’être efficaces. Les tests de biomarqueurs ont fondamentalement transformé la prise en charge du cancer, en faisant évoluer l’approche thérapeutique : on ne traite plus tous les cancers d’un même organe de la même manière, mais on adapte le traitement aux caractéristiques individuelles de la tumeur de chaque patient.

Quels types de biomarqueurs existe-t-il ?

Les biomarqueurs du cancer se présentent sous plusieurs formes. Certains sont des protéines présentes à la surface ou à l'intérieur des cellules cancéreuses. D'autres correspondent à des modifications spécifiques – appelées mutations – de l'ADN des cellules cancéreuses. Certains représentent le nombre de copies d'un gène. D'autres encore reflètent le degré d'activité d'un gène. Malgré cette diversité, tous les biomarqueurs ont une caractéristique commune : ils sont détectables par des analyses de laboratoire et leurs résultats ont une signification clinique.

Voici les principales catégories que vous êtes susceptible de rencontrer :

• Biomarqueurs protéiques. Certains cancers produisent des protéines spécifiques en quantité anormale ou présentent des protéines anormales à leur surface. La recherche de ces protéines, généralement effectuée par une méthode de laboratoire appelée… immunohistochimie L’immunohistochimie (IHC) aide les pathologistes à déterminer le type de cancer et à évaluer la probabilité d’efficacité de certains traitements. Le récepteur des œstrogènes dans le cancer du sein et HER2 dans les cancers du sein, de l’estomac et colorectal en sont des exemples bien connus.
• Biomarqueurs de mutation de l'ADN. Les cancers accumulent des modifications dans leur ADN appelées mutationsCertaines mutations sont directement à l'origine de la croissance tumorale : elles activent des voies de signalisation qui incitent les cellules à se diviser continuellement. D'autres permettent de prédire l'efficacité des thérapies ciblées. Les mutations KRAS dans les cancers colorectaux et pulmonaires, les mutations EGFR dans le cancer du poumon et les mutations BRAF dans le mélanome et le cancer colorectal en sont des exemples courants. Elles sont détectées par des méthodes d'analyse ADN telles que… PCR or séquençage de nouvelle génération.
• Biomarqueurs de réarrangement génétique. Parfois, deux gènes distincts se combinent anormalement, créant ainsi un la fusion Le gène est impliqué dans l'expression d'une protéine de fusion. Cette protéine est souvent activée de façon permanente et favorise la croissance tumorale. Les fusions ALK et ROS1 dans le cancer du poumon en sont des exemples. Elles sont détectées par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par séquençage de l'ARN.
• Biomarqueurs du nombre de copies de gènes. Normalement, chaque cellule possède deux copies de chaque gène. Dans certains cancers, un gène est amplifié (de nombreuses copies supplémentaires sont produites), ce qui entraîne une surproduction de la protéine qu'il code. L'amplification du gène HER2 en est l'exemple le plus connu.
• Biomarqueurs de réparation de l'ADN. Certains cancers se développent parce que le système de réparation des erreurs de l'ADN d'une cellule est défaillant. Déficit en MMR (dMMR) L’instabilité microsatellitaire de haut niveau (MSI-H) reflète ce type de défaillance de réparation. Les tumeurs présentant ces caractéristiques répondent généralement bien à l’immunothérapie. Les mutations du gène POLE entraînent une défaillance de réparation d’un autre ordre, conduisant à un très grand nombre de mutations mais, paradoxalement, à d’excellents résultats dans le cancer de l’endomètre.
• Mesures génomiques générales. Charge mutationnelle tumorale (TMB) Le TMB (Tumeur Montante Mutante) mesure le nombre total de mutations dans le génome de la tumeur. Un TMB élevé est associé à une meilleure réponse à l'immunothérapie dans de nombreux types de cancers.

Que révèlent réellement les biomarqueurs aux médecins ?

Les différents biomarqueurs ont des fonctions différentes dans les soins contre le cancer. Nombre d'entre eux ont plusieurs fonctions à la fois.

Confirmation du diagnostic

Certains biomarqueurs permettent de confirmer le type de cancer dont souffre un patient, notamment lorsque différents cancers peuvent présenter des similitudes au microscope. Les marqueurs protéiques détectés par immunohistochimie sont particulièrement utiles dans ce contexte : ils peuvent identifier l’origine d’un cancer ou distinguer deux cancers d’apparence similaire mais nécessitant des traitements très différents.

Prédire le comportement du cancer

Certains biomarqueurs permettent de prédire l'évolution probable d'un cancer : sa propension à se développer rapidement, à se propager ou à récidiver après traitement. Un biomarqueur porteur de ce type d'information est appelé biomarqueur pronostique . Le Ki-67 dans le cancer du sein (qui mesure la vitesse de division des cellules cancéreuses) et les mutations du gène POLE dans le cancer de l'endomètre (qui identifient un groupe de patientes présentant un excellent pronostic malgré un grade histologique élevé) en sont des exemples.

Prédire si un traitement spécifique sera efficace

C’est peut-être le rôle le plus important que jouent aujourd’hui les biomarqueurs. Un biomarqueur qui prédit l’efficacité probable – ou l’inefficacité – d’un traitement spécifique est appelé biomarqueur prédictif . Les mutations du gène KRAS dans le cancer colorectal prédisent l’inefficacité des médicaments anti-EGFR. La surexpression de HER2 prédit l’efficacité des thérapies ciblées anti-HER2. L’expression de PD-L1 et le déficit du système MMR prédisent une meilleure réponse à l’immunothérapie. Ces résultats déterminent directement quels médicaments sont proposés et lesquels sont évités.

Guider la thérapie ciblée

Une catégorie particulière de biomarqueurs prédictifs identifie la cible moléculaire spécifique dont dépend la croissance d'un cancer. Ces « mutations motrices » sont à l'origine de l'existence et de la persistance du cancer, et constituent également sa vulnérabilité. Les mutations de l'EGFR dans le cancer du poumon , les mutations BRAF V600E dans le mélanome et les fusions BCR::ABL1 dans la leucémie myéloïde chronique sont autant d'exemples de mutations motrices pour lesquelles des médicaments ont été spécifiquement conçus pour les bloquer. Le dépistage de ces mutations est désormais essentiel avant tout traitement, car ces médicaments ne sont efficaces qu'en présence de la cible.

Comment se déroule un test de biomarqueurs ?

La plupart des analyses de biomarqueurs en cancérologie sont réalisées sur du tissu tumoral — l'échantillon prélevé lors d'une biopsie ou d'une intervention chirurgicale pour retirer une tumeur. Dans la plupart des cas, le même échantillon de tissu utilisé pour le diagnostic suffit également pour l'analyse des biomarqueurs. Aucune procédure supplémentaire n'est généralement nécessaire.

Plusieurs types de tests de laboratoire sont utilisés :

• Immunohistochimie (IHC) utilise des protéines spécialement conçues appelées anticorps L'immunohistochimie (IHC) consiste à colorer des coupes de tissus pour y détecter des protéines spécifiques. Un pathologiste examine ensuite le tissu coloré au microscope et interprète le résultat. L'IHC est une technique rapide, largement disponible et utilisée pour de nombreux tests de biomarqueurs courants.
• Hybridation in situ en fluorescence (FISH) Elle examine directement les gènes au sein des cellules tumorales afin de détecter les amplifications, les délétions ou les réarrangements. Elle est souvent utilisée pour confirmer des résultats d'immunohistochimie limites ou pour détecter des fusions de gènes.
• PCR (réaction en chaîne de la polymérase) Cette technique amplifie des régions spécifiques de l'ADN tumoral afin de détecter des mutations à des emplacements connus. Rapide et sensible, elle est couramment utilisée pour les mutations bien caractérisées telles que celles des gènes EGFR ou KRAS.
• Séquençage de nouvelle génération (NGS) Cette technique permet de lire simultanément de larges portions de l'ADN (ou parfois de l'ARN) de la tumeur, ce qui rend possible l'analyse de nombreux gènes et de nombreux types d'altérations en un seul test. Les panels NGS complets sont devenus la méthode de référence pour de nombreux types de cancers, fournissant une image moléculaire détaillée de la tumeur en une seule analyse.

Les résultats de ces tests sont consignés dans la section « Tests moléculaires », « Tests de biomarqueurs » ou « Études complémentaires » de votre rapport d’anatomopathologie.

Biomarqueurs tumoraux versus tests génétiques héréditaires

Une source fréquente de confusion réside dans la distinction entre les tests de biomarqueurs effectués sur la tumeur elle-même et les tests génétiques réalisés sur un échantillon de sang ou de salive pour détecter des mutations héréditaires. Il s'agit de tests fondamentalement différents, effectués pour des raisons différentes, et leurs résultats ont des implications très différentes pour le patient et sa famille.

Lorsqu'un biomarqueur est détecté dans un tissu tumoral, il reflète une modification survenue au sein des cellules cancéreuses, et non nécessairement dans le reste de l'organisme, ni d'origine héréditaire. La plupart des biomarqueurs tumoraux correspondent à ce que les scientifiques appellent des modifications somatiques : elles apparaissent au cours de la vie d'une personne, exclusivement au sein des cellules cancéreuses. Elles ne peuvent être transmises à la descendance.

Les tests génétiques héréditaires, quant à eux, recherchent les mutations présentes dans toutes les cellules de l'organisme, y compris celles qui pourraient être transmises aux générations futures. Ces mutations héréditaires peuvent augmenter le risque de développer certains cancers au cours de la vie et avoir des conséquences pour les membres de la famille.

L' article « Comprendre les tests génétiques dans le cancer » de cette section explique plus en détail la différence entre les tests somatiques et germinaux et décrit ce à quoi on peut s'attendre lors de tests génétiques héréditaires.

Que se passe-t-il lorsque plusieurs résultats de biomarqueurs sont obtenus simultanément ?

Avec la généralisation des panels NGS complets, les patients reçoivent de plus en plus souvent des rapports listant simultanément de nombreux résultats de biomarqueurs : certains pertinents pour les décisions thérapeutiques immédiates, d’autres informatifs pour la planification future, et d’autres encore de signification incertaine. Cela peut s’avérer déroutant.

Quelques principes permettent de donner un sens à des résultats multiples :

• Tous les résultats ne modifient pas votre traitement immédiatement. Certains résultats sont utiles pour le suivi ou pour les décisions futures en cas de progression du cancer. Demandez à votre oncologue quels résultats sont pertinents dans votre situation actuelle.
• Les résultats interagissent entre eux. Dans certains cancers, la stratégie thérapeutique globale est déterminée par la combinaison de plusieurs résultats de biomarqueurs — par exemple, le statut RAS et la latéralité de la tumeur dans le cancer colorectal, ou le statut MMR et le statut POLE dans le cancer de l'endomètre. Aucun résultat ne doit être interprété isolément.
• Les variantes de signification incertaine sont fréquentes. Une variante de signification incertaine (VSI) est une modification de l'ADN dont la signification clinique est encore inconnue. Elle est différente d'une mutation délétère confirmée et ne doit pas être traitée comme telle. Votre oncologue ou votre conseiller en génétique vous expliquera si les résultats VSI figurant dans votre compte rendu sont pertinents pour votre prise en charge.

Pourquoi les tests de biomarqueurs sont importants pour vous

Il y a vingt ans, le traitement du cancer était largement déterminé par son origine (l'organe d'origine) et son stade d'extension. Les tests de biomarqueurs ont fondamentalement changé la donne. Deux personnes atteintes de cancers d'apparence identique au microscope et au même stade peuvent désormais recevoir des traitements totalement différents selon le profil moléculaire de leur tumeur, et obtenir des résultats radicalement différents.

Pour les patients, comprendre que leur cancer présente des caractéristiques moléculaires spécifiques – et que ces caractéristiques orientent leur traitement – ​​peut transformer leur implication dans leurs propres soins. Interpréter les résultats de leurs biomarqueurs permet de poser des questions plus pertinentes, de comprendre pourquoi certains médicaments sont recommandés ou évités, et de prendre des décisions plus éclairées concernant leurs options thérapeutiques, y compris les essais cliniques susceptibles d'être pertinents pour leur profil moléculaire.

Les articles de cette section traitent des biomarqueurs les plus fréquemment analysés pour tous les principaux types de cancer. Utilisez la page de navigation pour trouver l'article le plus pertinent pour votre type de cancer et le résultat spécifique figurant dans votre rapport.

Questions à poser à votre médecin

• Quels tests de biomarqueurs ont été effectués sur ma tumeur, et tous les résultats sont-ils disponibles ?
• Quels résultats sont directement pertinents pour mes décisions de traitement actuellement ?
• Existe-t-il des résultats de biomarqueurs qui suggèrent que je devrais consulter un conseiller en génétique ?
• Existe-t-il des résultats étiquetés comme variantes de signification incertaine ? Si oui, qu’est-ce que cela signifie pour moi ?
• Existe-t-il des essais cliniques auxquels je pourrais être admissible en fonction de mes résultats de biomarqueurs ?
• Devrais-je refaire mes tests de biomarqueurs si mon cancer récidive ou progresse ?

Articles connexes sur MyPathologyReport.com

• Comprendre les tests génétiques dans le contexte du cancer
• Tests moléculaires — Dictionnaire de pathologie
• Mutation — Dictionnaire de pathologie
• Immunohistochimie — Dictionnaire de pathologie
• Séquençage de nouvelle génération — Dictionnaire de pathologie
• Charge mutationnelle tumorale (TMB)
• Système de réparation des mésappariements (MMR) et instabilité des microsatellites (MSI) dans différents types de cancer