Qu'est-ce qu'un syndrome de cancer héréditaire ?


Un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer est une affection dans laquelle une mutation d'un seul gène , héritée d'un parent et présente dès la naissance, augmente le risque de développer certains cancers au cours de la vie. Parmi les exemples les plus connus figurent le syndrome de Lynch et le syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l'ovaire, causés par des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2.

L'information la plus utile à retenir d'emblée est que le fait d'être porteur de l'une de ces mutations génétiques ne constitue ni un diagnostic de cancer, ni une prédiction de son apparition. Il s'agit d'une information sur le risque, une information sur laquelle on peut agir. Les personnes qui savent qu'elles sont porteuses de l'une de ces mutations bénéficient d'un dépistage plus précoce, plus fréquent et plus efficace que les autres, et dans certains cas, le cancer peut être totalement évité.

Cet article s'adresse à toute personne abordant ce sujet pour la première fois : celles qui envisagent un test génétique, celles qui viennent de recevoir leurs résultats et celles dont un proche a reçu un diagnostic de syndrome héréditaire. Il explique les concepts communs à toutes ces situations. Des articles sur chaque syndrome sont disponibles en fin d'article.

Quelle est la part du cancer qui est héréditaire ?

Moins que ce que la plupart des gens imaginent. Environ 5 à 10 % des cancers sont causés par une mutation génétique héréditaire. Les 90 % restants, voire plus, ne le sont pas.

Il est important d'y réfléchir, car un diagnostic de cancer dans une famille suscite souvent une peur immédiate : celle que tous les membres soient à risque. Or, généralement, ce n'est pas le cas. Le cancer est fréquent : près de deux personnes sur cinq développeront un cancer au cours de leur vie. Dans une famille nombreuse, le fait que plusieurs membres soient atteints d'un cancer peut simplement refléter la fréquence de la maladie, surtout si le diagnostic a été posé à un âge avancé et s'il s'agit de différents types de cancers.

Parallèlement, 5 à 10 % représentent un pourcentage non négligeable, et les personnes concernées tirent un immense bénéfice de leur identification. L'objectif des tests génétiques est précisément de les repérer.

Cancer sporadique, familial et héréditaire

Le cancer est généralement classé en trois groupes, et savoir à quel groupe appartient le cancer influence la suite des événements.

  • Cancer sporadique — La grande majorité, soit environ 70 à 80 %, sont des cancers résultant de lésions génétiques qui s'accumulent dans une seule cellule au cours de la vie, dues au vieillissement, à l'exposition à des facteurs environnementaux ou à de simples erreurs de réplication. Il n'y a pas de prédisposition héréditaire et les membres de la famille ne présentent pas de risque accru.
  • Cancer familial — Environ 15 à 20 %. On observe plus de cancers dans la famille que prévu, sans qu'une seule modification génétique ne l'explique. La cause est généralement une combinaison de plusieurs variants génétiques communs qui, chacun, augmentent légèrement le risque, associés à des facteurs environnementaux et des habitudes partagés. Les membres de la famille peuvent présenter un risque légèrement accru, et un dépistage plus poussé est souvent proposé même en l'absence de mutation génétique identifiée.
  • Cancer héréditaire — Environ 5 à 10 %. Une seule mutation génétique héréditaire augmente considérablement le risque et peut être détectée par un test. C’est ce qu’on appelle un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer.

La frontière entre le deuxième et le troisième groupe n'est pas fixe. Des familles autrefois qualifiées de familiales sont parfois reclassées comme héréditaires lorsqu'un nouveau gène est découvert ou qu'un test est répété avec une technologie plus performante.

Qu’est-ce qui rend un syndrome cancéreux héréditaire ?

Deux idées expliquent la majeure partie de ce qui suit.

Le premier type de mutation concerne le site de la modification génétique. Une mutation somatique survient au sein d'une tumeur au cours de la vie d'une personne. Elle est présente uniquement dans les cellules cancéreuses ; elle ne peut être transmise aux enfants et n'a aucune incidence sur les antécédents familiaux. Une mutation germinale, quant à elle, est présente dans l'ADN avec lequel une personne naît, se retrouve dans toutes les cellules de l'organisme, y compris les ovules et les spermatozoïdes, et peut être transmise. Les syndromes de cancer héréditaire sont des mutations germinales.

Cette distinction est source de confusion constante, car les analyses modernes en cancérologie prennent en compte les deux. Lorsqu'une tumeur est envoyée pour analyse moléculaire , le rapport peut mentionner des gènes qui sont également des gènes de prédisposition héréditaire au cancer. Cela ne signifie pas pour autant que la mutation est transmissible. Pour le confirmer, un test sanguin ou salivaire supplémentaire est nécessaire. Si un rapport d'analyse de tumeur mentionne un tel gène et que personne ne vous a proposé de réaliser un test génétique constitutionnel, il est légitime de poser la question.

La seconde hypothèse est que nous possédons tous deux copies de chaque gène. La plupart des gènes responsables de cancers héréditaires sont des gènes suppresseurs de tumeurs , dont le rôle normal est de réparer les dommages ou de freiner la croissance cellulaire. Une personne atteinte d'un syndrome héréditaire naît avec une copie fonctionnelle et une copie non fonctionnelle. Une seule copie fonctionnelle suffit pour une vie normale, ce qui explique pourquoi les porteurs sains sont en bonne santé. Cependant, chaque cellule de leur organisme est plus vulnérable que celles des autres. Si la copie restante est endommagée dans une seule cellule au cours de la vie, cette cellule perd toute protection.

Ceci explique le schéma caractéristique de ces syndromes. Les cancers apparaissent plus tôt que d'habitude, car le processus est amorcé. Ils se manifestent dans plusieurs organes , car chaque cellule du corps porte la mutation. Enfin, ils apparaissent à plusieurs endroits dans un même organe, ou dans les deux organes d'une paire, plus fréquemment que prévu.

Signes indiquant qu'un cancer dans une famille pourrait être héréditaire

Certains schémas évoquent la possibilité d'un syndrome héréditaire et constituent la raison pour laquelle un médecin peut suggérer des tests génétiques :

  • Un cancer diagnostiqué à un âge exceptionnellement jeune — Souvent avant 50 ans, et même plus jeunes pour certains cancers.
  • Des cancers identiques ou apparentés chez plusieurs membres de la même famille — Le côté importe, car une modification génétique est héritée d'un seul parent.
  • Plusieurs cancers distincts chez une même personne — Deux cancers différents, ou le même cancer dans les deux seins, les deux reins ou les deux yeux.
  • Un cancer rare — Certains cancers sont si rares que leur simple apparition justifie des examens, comme le cancer du sein chez l'homme, le carcinome médullaire de la thyroïde ou le cancer de la glande surrénale chez l'enfant.
  • Un type de tumeur spécifique — Certains sous-types correspondent à des syndromes spécifiques. C'est là que le rapport d'anatomopathologie prend toute son importance, car il consigne le type de cancer avec la précision requise par ces critères.
  • Caractéristiques non cancéreuses — Certains syndromes produisent des marques cutanées caractéristiques, des excroissances bénignes ou d'autres signes faciles à négliger.
  • Origines — Certaines populations présentent plus fréquemment des modifications génétiques spécifiques, de sorte que l'ascendance peut être pertinente même lorsque les antécédents familiaux semblent banals.

Constituer un historique familial précis est une préparation véritablement utile. Ce qui importe, c'est de savoir qui a eu un cancer, le lien de parenté, la branche de la famille concernée, le type exact de cancer et l'âge au moment du diagnostic. Obtenir le rapport d'anatomopathologie d'un proche est souvent l'action la plus précieuse qu'une famille puisse entreprendre, car le sous-type précis qui y est mentionné détermine fréquemment si les critères de dépistage sont remplis.

Comment le risque à vie est décrit et pourquoi il est présenté sous forme d'intervalle

On communique généralement aux gens leur risque sous forme de pourcentage. Comprendre ce que ce chiffre représente, et ce qu'il ne représente pas, est plus important que tout autre aspect de ce sujet.

Le risque s'exprime toujours dans une fourchette, et non par une valeur unique. Les estimations publiées pour un même syndrome varient souvent considérablement, et ce pour une raison précise. Les premières études sur ces affections portaient sur des familles identifiées précisément parce que de nombreux membres étaient atteints de cancer. Ces familles ayant été sélectionnées en raison de la fréquence élevée des cancers, les risques calculés à partir de ces données étaient supérieurs à ceux encourus par un porteur lambda. Avec la baisse des coûts et la généralisation des tests, des porteurs ont commencé à être identifiés dans des familles sans antécédents particuliers, et les estimations ont diminué, parfois de moitié, voire plus.

Vos antécédents familiaux influencent ce risque. Pour la plupart des syndromes, un porteur ayant plusieurs proches atteints à un jeune âge court un risque considérablement plus élevé qu'un porteur découvert fortuitement dans une famille peu touchée par le cancer. Une même mutation génétique peut avoir des conséquences très différentes dans deux familles distinctes.

Le risque n'est pas identique pour chaque gène, même au sein d'un même syndrome. Le syndrome de Lynch est causé par des mutations de l'un des cinq gènes étudiés, et les risques varient tellement d'un gène à l'autre qu'ils sont désormais considérés comme des affections apparentées mais distinctes.

Un risque élevé de développer ce cancer au cours de sa vie n'est pas une certitude. C'est un point souvent négligé. Un risque de 70 % signifie qu'environ trois porteurs sur dix ne développeront jamais ce cancer. L'inverse est également vrai, et il est important de préciser que le risque est suffisamment élevé pour justifier des mesures préventives importantes, et suffisamment faible pour que de nombreux porteurs ne développent jamais la maladie. Ces chiffres concernent des groupes de personnes, et non des individus. Un service de génétique peut fournir une estimation personnalisée, tenant compte de vos gènes, de votre sexe et de vos antécédents familiaux.

Enfin, un indice de risque décrit ce qui se produit en l'absence de dépistage ou de traitement préventif. Il s'agit d'une description de l'évolution naturelle de la maladie, et non d'une prédiction de votre avenir ; l'intérêt de cette connaissance réside justement dans la possibilité d'agir.

Comment se déroule un test génétique ?

Le dépistage d'un syndrome héréditaire s'effectue à partir d'un échantillon de sang ou, plus rarement, d'un échantillon de salive. Il analyse l'ADN présent à la naissance et non celui d'une tumeur ; il peut donc être réalisé qu'une personne ait déjà eu un cancer ou non.

Le laboratoire utilise le séquençage de nouvelle génération pour lire les gènes lettre par lettre, ainsi qu'une méthode distincte permettant de détecter les délétions et duplications importantes, c'est-à-dire les régions entières d'un gène absentes ou répétées. Ces deux méthodes sont nécessaires, car une part significative des modifications de certains gènes correspond à des réarrangements importants que le séquençage seul ne permet pas de détecter. Une personne ayant passé un test il y a plusieurs années peut légitimement se demander si cette étape était incluse et s'il est pertinent de le refaire.

Les tests génétiques sont presque toujours réalisés sous forme de panel, couvrant plusieurs gènes simultanément plutôt qu'un seul gène à la fois. Cette approche permet de détecter davantage de gènes, mais elle peut aussi révéler un gène inattendu, y compris des gènes dont le rôle est encore mal compris. C'est pourquoi ces tests sont proposés en complément d'une consultation de conseil génétique, et non prescrits comme un simple test de laboratoire.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

Les laboratoires classent chaque modification qu'ils constatent en fonction de leur degré de certitude quant à son impact sur le gène :

  • Variante pathogène ou probablement pathogène — Une modification connue, ou fortement attendue, pour bloquer l'activité du gène. Il s'agit d'un résultat positif, qui constitue le fondement de tout ce qui est décrit ci-dessous.
  • Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais les preuves sont encore insuffisantes pour déterminer s'il est significatif. pas Un résultat positif est pris en charge comme s'il était négatif, avec un dépistage guidé par les antécédents familiaux, et ne constitue jamais un motif de chirurgie préventive. La plupart de ces variants sont finalement reclassés comme inoffensifs à mesure que les preuves s'accumulent. Il est judicieux de demander au service de génétique comment vous serez informé(e) en cas de changement de classification.
  • Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence sans conséquence. Tout le monde en possède plusieurs, et elles ne sont généralement pas signalées.
  • Aucune variante identifiée — Aucun changement n'a été constaté dans les gènes testés.

Que signifie ce résultat ?

Un résultat positif confirme le syndrome. Il implique un risque accru de développer certains cancers au cours de la vie, la mise en place d'un programme de dépistage et, éventuellement, de mesures de réduction du risque, ainsi que des conséquences pour les apparentés.

Un résultat négatif peut avoir deux significations bien différentes selon la situation, et les confondre a des conséquences :

  • Vrai négatif — Une mutation génétique spécifique est déjà connue dans votre famille, et vous avez été testé négatif pour cette mutation précise. Vous ne l'avez pas héritée, votre risque est donc comparable à celui de la population générale, et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous.
  • Négatif non informatif — Aucun changement génétique n'a été identifié chez les membres de votre famille. Cela exclut les gènes testés, mais pas une cause héréditaire, car tous les syndromes héréditaires ne sont pas associés à un gène connu. Le dépistage se poursuit en fonction des antécédents familiaux.

Ce deuxième point est si souvent mal compris qu'il est important de le préciser clairement : un résultat négatif dans une famille ayant des antécédents de cancer importants n'explique pas ces antécédents familiaux et ne signifie pas que le dépistage renforcé peut être arrêté.

Que peut-on faire avec les informations

La connaissance d'un syndrome héréditaire est utile car elle ouvre des perspectives qui ne sont pas accessibles aux personnes présentant un risque moyen. Le choix du traitement dépend entièrement du syndrome.

  • Dépistage plus précoce et plus fréquent — Commencer des années, voire des décennies, avant le début du dépistage systématique et le répéter plus fréquemment. Pour certains cancers, cela permet un diagnostic précoce ; pour d’autres, comme le cancer colorectal, le dépistage élimine les lésions précancéreuses et prévient complètement le cancer.
  • Différents tests de dépistage — Certains syndromes nécessitent des examens qui ne sont pas utilisés dans la population générale, comme l'IRM mammaire ou l'IRM corps entier.
  • Médicaments pour réduire les risques — Disponible pour certains syndromes, comme l'aspirine dans le syndrome de Lynch.
  • Chirurgie de réduction des risques — L’ablation d’un organe à risque avant l’apparition d’un cancer est l’option la plus efficace, mais aussi la plus lourde de conséquences, puisqu’elle implique une intervention chirurgicale chez une personne en bonne santé, avec des effets permanents. Elle est envisagée comme une option parmi d’autres, et lorsque les recommandations préconisent le dépistage, ce choix est légitime et ne constitue pas un refus de soins.
  • Différents traitements contre le cancer — Certains syndromes modifient la prise en charge d'un éventuel cancer, notamment l'éligibilité à certains médicaments et les décisions concernant la quantité de tissu à retirer lors de l'intervention chirurgicale.
  • Informations pour les proches — Il s'agit souvent du résultat le plus précieux, car il permet aux membres de la famille de savoir si la même chose s'applique à eux.

Il s'agit d'options discutées par l'équipe soignante plutôt que d'instructions. Les décisions concernant le calendrier, et notamment l'intervention chirurgicale, sont personnelles et sont généralement réévaluées à plusieurs reprises au fil des ans.

Ce que ce résultat signifie pour votre famille

La plupart des syndromes de cancer héréditaire se transmettent selon un mode autosomique dominant , ce qui signifie qu'une seule copie altérée du gène suffit à provoquer la maladie. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'une personne porteuse a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation. Quelques syndromes sont récessifs, nécessitant la présence d'une copie non fonctionnelle du gène chez les deux parents ; l'explication est alors différente.

Il convient de souligner trois points car ils sont souvent mal compris :

  • Ces maladies se transmettent par les pères exactement comme par les mères. Un syndrome à l'origine des cancers du sein et des ovaires se transmet aussi bien par le père que par la mère. Croire le contraire conduit des branches entières d'une même famille à conclure, à tort, qu'elles ne sont pas à risque.
  • Sauter une génération ne signifie pas sauter le gène. Un porteur peut vivre longtemps sans développer de cancer et transmettre malgré tout la mutation à ses enfants.
  • Tester un proche est plus facile que de réaliser le premier test au sein de la famille. Une fois un changement spécifique identifié, les membres de la famille sont testés pour ce même changement, un processus appelé dépistage en cascade. Il est plus simple, moins coûteux et donne une réponse claire par oui ou par non.

Le dépistage est généralement proposé aux membres adultes de la famille. L'âge approprié pour les enfants dépend entièrement du syndrome : dans la plupart des cas, le dépistage est reporté à l'âge adulte car la prise en charge reste inchangée d'ici là, mais dans certains cas, le dépistage commence dès l'enfance et le dépistage est proposé précocement. Les services de génétique apportent leur soutien dans ce processus et pour les démarches pratiques parfois délicates liées à l'annonce du diagnostic aux proches, notamment en fournissant une lettre à transmettre.

Assurance, emploi et confidentialité

L'inquiétude quant à l'utilisation qui pourrait être faite d'un résultat génétique est fréquente et constitue l'une des principales raisons pour lesquelles les gens hésitent à se faire tester. Elle mérite une réponse directe plutôt que de simples assurances.

Des protections juridiques existent et varient selon les pays. Au Canada, la loi fédérale interdit d'exiger d'une personne qu'elle subisse un test génétique ou qu'elle en divulgue les résultats comme condition d'obtention de biens, de services ou d'un contrat, y compris une assurance. Aux États-Unis, la loi fédérale interdit aux assureurs maladie et aux employeurs d'utiliser les renseignements génétiques, mais ces protections ne s'appliquent pas aux assurances vie, invalidité ou soins de longue durée. D'autres pays présentent des situations très diverses, certains ayant recours à la législation et d'autres à des ententes volontaires avec les assureurs.

Les règles étant variables et évolutives, il est préférable de poser la question directement à un service de génétique avant le test, plutôt qu'après. Ce service connaîtra la réglementation en vigueur dans votre région et pourra vous expliquer ce qui est protégé et ce qui ne l'est pas. Il est également important de savoir que les résultats des tests génétiques cliniques font partie de votre dossier médical et sont soumis aux mêmes règles de confidentialité que le reste de celui-ci, et que les entreprises proposant des tests génétiques directement aux consommateurs sont soumises à des réglementations différentes de celles des laboratoires d'analyses médicales.

Questions à poser à votre médecin

  • Compte tenu de mes antécédents personnels et familiaux, pensez-vous qu'un test génétique soit approprié dans mon cas ?
  • Quels gènes seront testés, et le test permettra-t-il de détecter les grandes délétions ainsi que les modifications de séquence ?
  • Devrais-je consulter un conseiller en génétique avant de passer le test ?
  • Ne serait-il pas plus utile de tester d'abord un parent atteint ?
  • Quelles informations sur mes proches me seraient les plus utiles à recueillir ?
  • Si une modification génétique est détectée, quels seraient mes risques estimés, compte tenu de mes antécédents familiaux ?
  • Quelles options de dépistage ou de prévention seraient disponibles pour moi ?
  • Si le résultat est une variante de signification incertaine, comment cela sera-t-il géré, et comment serai-je informé en cas de reclassement ?
  • Si aucune modification génétique n'est détectée, mes antécédents familiaux justifient-ils tout de même un dépistage supplémentaire ?
  • Lesquels de mes proches devraient bénéficier d'un test, et comment cela doit-il être organisé ?
  • À quel âge mes enfants devraient-ils être testés ?
  • Comment mon résultat est-il protégé, et pourrait-il avoir une incidence sur mon assurance là où je vis ?
  • Existe-t-il un soutien pour m'aider à prendre ces décisions ?

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