Carcinome dédifférencié de l'endomètre : Comprendre votre rapport d'anatomopathologie

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
4 mars

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Carcinome dédifférencié Le cancer de l'endomètre est un type de cancer agressif qui se développe dans l'endomètre, la muqueuse interne de l'utérus. Il est dit « dédifférencié » car la tumeur comprend deux composantes : une composante carcinomateuse indifférenciée et une seconde composante différenciée. Cette dernière est le plus souvent une forme de bas grade de… carcinome endométrioïde de l'endomètre (Classe FIGO 1 ou 2).

La composante indifférenciée est importante car elle est associée à une évolution clinique plus agressive. Même si elle ne représente qu'une petite partie de la tumeur, elle peut influencer le pronostic et les décisions thérapeutiques. C'est pourquoi il est essentiel de distinguer le carcinome indifférencié des autres cancers de l'endomètre de haut grade.

Quels sont les symptômes du carcinome dédifférencié de l'endomètre ?

Le symptôme le plus fréquent du carcinome dédifférencié de l'endomètre est un saignement vaginal anormal, notamment après la ménopause. Certaines femmes constatent également des pertes vaginales inhabituelles.

Une minorité de patientes signalent des douleurs abdominales ou pelviennes, surtout si la tumeur est volumineuse. Les saignements après la ménopause n'étant pas normaux, ils doivent toujours faire l'objet d'un examen.

Quelles sont les causes du carcinome dédifférencié de l'endomètre ?

La cause exacte reste encore mal comprise. Dans le carcinome dédifférencié de l'endomètre, la composante indifférenciée est clonalement apparentée à la composante différenciée concomitante. Autrement dit, les deux composantes proviennent de la même tumeur primitive, et la composante indifférenciée se développe par un processus appelé dédifférenciation, au cours duquel un cancer de l'endomètre plus typique se modifie progressivement et perd ses caractéristiques distinctives.

Dédifférenciation Ce phénomène semble plus fréquent dans les tumeurs présentant un déficit du système de réparation des mésappariements (également appelées tumeurs microsatellites instables). En effet, environ la moitié à deux tiers des carcinomes dédifférenciés présentent un déficit de réparation des mésappariements. Une association avec le syndrome de Lynch a été suggérée chez certains patients, notamment en présence d'un déficit de réparation des mésappariements.

D'autres altérations génétiques peuvent également contribuer à ce phénomène. De nombreuses tumeurs présentent des modifications de la voie PI3K (par exemple, PTEN, PIK3CA et PIK3R1), et certaines présentent des anomalies des protéines du complexe SWI/SNF. La perte des protéines SWI/SNF est fortement associée à la dédifférenciation et est abordée plus en détail dans la section consacrée aux biomarqueurs.

Comment ce diagnostic est-il établi ?

Le diagnostic de carcinome dédifférencié de l'endomètre commence généralement par un examen de l'endomètre. biopsie, dans laquelle un petit échantillon de tissu est prélevé de la paroi de l'utérus et examiné au microscope par un pathologiste.

Si un cancer est diagnostiqué, une intervention chirurgicale est souvent pratiquée pour retirer l'utérus et, fréquemment, les ovaires, les trompes de Fallope et les ganglions lymphatiques. Les tissus prélevés sont examinés avec soin afin de déterminer l'étendue de la tumeur, la profondeur de l'invasion, l'atteinte ganglionnaire et d'autres caractéristiques importantes.

Caractéristiques microscopiques

On diagnostique un carcinome dédifférencié lorsque deux composantes sont identifiées.

L'élément différencié est le plus souvent de grade 1 ou 2 selon la classification FIGO. carcinome endométrioïdeCe composant forme des glandes et ressemble à un carcinome endométrioïde de bas grade typique.

La composante indifférenciée est constituée de nappes de cellules tumorales ne formant pas de glandes. Ces cellules apparaissent souvent disjointes, c'est-à-dire qu'elles adhèrent mal entre elles et peuvent se présenter sous forme de cellules isolées ou d'amas lâches. Elles sont généralement de petite à moyenne taille et peuvent être relativement uniformes, bien qu'elles soient clairement malignes.

Figures mitotiques Les cellules en division sont généralement très fréquentes, ce qui témoigne d'une tumeur à croissance rapide. Zones de nécrose La mort des cellules tumorales est fréquente. Les lymphocytes infiltrant la tumeur, cellules immunitaires présentes à l'intérieur de celle-ci, sont souvent nombreux. Certaines tumeurs présentent des caractéristiques rhabdoïdes, d'autres un fond myxoïde.

La limite entre les composantes différenciées et indifférenciées peut être abrupte, créant un aspect biphasique frappant. Dans d'autres cas, les deux composantes peuvent être mélangées, et plusieurs coupes de tissu peuvent être nécessaires pour les identifier.

Immunohistochimie

Immunohistochimie Il s'agit d'un test de laboratoire utilisant des anticorps pour détecter des protéines spécifiques à l'intérieur des cellules tumorales. Ces tests sont importants dans le cas des carcinomes dédifférenciés, car la composante indifférenciée peut ressembler à d'autres cancers, tels que le carcinome endométrioïde de haut grade, le carcinome séreux, le carcinome neuroendocrine, le lymphome ou le sarcome.

La composante indifférenciée ne présente généralement que des signes limités de épithélium Différenciation (carcinomateuse). Les cellules tumorales présentent souvent un marquage très focal mais intense pour les marqueurs épithéliaux tels que l'antigène membranaire épithélial (EMA) et les cytokératines. Ce marquage peut être ponctué et concentré autour du noyau. Un marquage intense et diffus à la pancytokératine est atypique, et cette dernière peut être totalement négative. C'est pourquoi les pathologistes utilisent souvent plusieurs marqueurs épithéliaux, et des marqueurs tels que CK8/18 et EMA sont fréquemment les plus utiles.

Les cellules tumorales de la composante indifférenciée expriment généralement la vimentine et sont habituellement négatives pour les récepteurs aux œstrogènes (ER) et à la progestérone (PR). L'E-cadhérine est généralement absente. PAX8 est habituellement négatif, mais peut présenter un marquage focal dans des cellules dispersées ou de petits amas.

Les marqueurs neuroendocrines tels que la synaptophysine ou la chromogranine peuvent être positifs dans une petite minorité de cellules tumorales, généralement moins de 10 %. Cette coloration limitée permet de distinguer le carcinome dédifférencié du véritable carcinome neuroendocrine, qui présente typiquement une coloration plus diffuse.

La perte des protéines du complexe SWI/SNF peut également être évaluée par immunohistochimie. La perte de SMARCA4 (BRG1), de SMARCB1 (INI1) ou la perte combinée d'ARID1A et d'ARID1B dans le composant indifférencié confirme le diagnostic et est abordée plus en détail dans la section consacrée aux biomarqueurs.

Note FIGO

La classification FIGO du carcinome endométrioïde de l'endomètre repose principalement sur l'importance de la composante solide. Le carcinome dédifférencié comprend une composante indifférenciée ; de ce fait, il est considéré comme de haut grade par définition et sa prise en charge diffère de celle du carcinome endométrioïde de bas grade.

Votre rapport d'anatomopathologie peut inclure un grade FIGO pour la composante endométrioïde différenciée (par exemple, grade FIGO 1 ou 2). Cependant, la présence de la composante indifférenciée constitue le facteur pronostique et de planification thérapeutique le plus important, quel que soit le pourcentage de carcinome indifférencié présent.

Biomarqueurs

Les biomarqueurs sont des tests effectués sur les tissus tumoraux afin de mieux comprendre le comportement d'un cancer et d'identifier les traitements les plus efficaces. Ces tests peuvent inclure l'immunohistochimie (pour détecter des protéines spécifiques dans les cellules tumorales) et les tests moléculaires (pour détecter des modifications de l'ADN). Tous les biomarqueurs ne sont pas systématiquement recherchés.

Protéines de réparation des mésappariements (MMR)

Les protéines de réparation des mésappariements aident les cellules normales à corriger les petites erreurs qui surviennent lors de la réplication de l'ADN. Les quatre protéines les plus fréquemment testées sont MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6, qui agissent par paires.

Les pathologistes analysent généralement les protéines MMR par immunohistochimie. Les résultats sont rapportés comme une expression conservée (normale) ou une perte d'expression (anormale).

La perte des protéines de réparation des mésappariements est fréquente dans les carcinomes dédifférenciés. Si une ou plusieurs de ces protéines sont perdues, la tumeur est dite déficiente en réparation des mésappariements. Ceci est important car les tumeurs présentant un déficit en réparation des mésappariements peuvent bien répondre à l'immunothérapie dans les formes avancées ou récidivantes. Un déficit en réparation des mésappariements peut également évoquer un syndrome de Lynch, et des examens complémentaires peuvent être recommandés dans le contexte clinique approprié.

POLE

Les mutations du gène POLE surviennent dans un petit sous-ensemble de cancers de l'endomètre. Les tumeurs porteuses de mutations du gène POLE présentent généralement de nombreuses mutations de l'ADN, mais peuvent se comporter de manière moins agressive.

Les mutations du gène POLE sont rares dans les carcinomes dédifférenciés, mais lorsqu'elles sont présentes, elles sont associées à un pronostic favorable. Les résultats sont rapportés comme porteurs de la mutation ou de l'allèle sauvage (normal).

p53

La protéine p53 est une protéine suppressive des tumeurs qui contribue à contrôler la croissance cellulaire et à réparer l'ADN endommagé.

Un résultat anormal au test p53 indique une altération du gène TP53. Cette altération est généralement décrite comme une expression aberrante, mutante ou anormale de p53. Certains carcinomes dédifférenciés présentent une expression anormale de p53, tandis que d'autres non. L'interprétation des résultats du test p53 repose sur les caractéristiques microscopiques et les résultats d'autres biomarqueurs.

Protéines du complexe SWI/SNF (SMARCA4, SMARCB1, ARID1A, ARID1B)

Le complexe SWI/SNF est un groupe de protéines qui contribue à réguler le compactage de l'ADN à l'intérieur des cellules et l'activation/désactivation des gènes. Les mutations inactivatrices affectant les protéines SWI/SNF sont fortement associées à la dédifférenciation de nombreuses tumeurs.

Les pathologistes peuvent évaluer ces protéines par immunohistochimie. Les résultats sont rapportés comme une expression conservée (normale) ou une perte d'expression (anormale). La perte de SMARCA4 (BRG1), la perte de SMARCB1 (INI1) ou la perte combinée d'ARID1A et d'ARID1B dans la composante indifférenciée confirme le diagnostic de carcinome dédifférencié et peut être associée à un comportement plus agressif.

PTEN, PIK3CA et PIK3R1

Ces gènes sont impliqués dans la voie PI3K, qui régule la croissance et la survie cellulaires. Des altérations de cette voie sont fréquentes dans les carcinomes dédifférenciés et souvent présentes à la fois dans les composantes différenciées et indifférenciées, ce qui confirme l'hypothèse d'une relation entre ces deux composantes.

Les résultats sont généralement rapportés comme mutés ou de type sauvage (normaux). Ces résultats sont particulièrement pertinents lorsque le profilage moléculaire est réalisé dans le cadre d'une maladie avancée ou récidivante.

sous-types moléculaires TCGA

De nombreux cancers de l'endomètre peuvent être regroupés en quatre sous-types moléculaires, d'après de vastes études génomiques telles que celles du Cancer Genome Atlas (TCGA). Les biomarqueurs décrits précédemment permettent de classer une tumeur dans l'une de ces catégories, ce qui peut fournir d'importantes informations pronostiques.

Les carcinomes dédifférenciés sont plus fréquents chez les patients présentant un déficit du système de réparation des mésappariements. Cependant, ils peuvent également survenir dans d'autres contextes moléculaires. Certaines tumeurs ne présentent pas de profil moléculaire spécifique (NSMP), d'autres sont anormales pour le gène p53, et un petit sous-groupe est ultramuté pour le gène POLE.

Ces informations sont importantes car le sous-type moléculaire peut influencer le pronostic et les décisions thérapeutiques. Par exemple, les tumeurs POLE-ultramutées ont généralement un pronostic favorable, tandis que les tumeurs présentant des anomalies du gène p53 ont tendance à être plus agressives. Les tumeurs déficientes en réparation des mésappariements peuvent être éligibles à l'immunothérapie dans les formes avancées de la maladie.

Autres éléments à rechercher dans votre rapport d'anatomopathologie

Invasion du myomètre

L'invasion du myomètre décrit la profondeur à laquelle la tumeur s'est développée dans la paroi musculaire de l'utérus.

L'utérus est composé d'une muqueuse interne (l'endomètre) et d'une couche musculaire externe épaisse appelée myomètre. Lorsque la tumeur s'étend de la muqueuse vers le myomètre, on parle d'invasion du myomètre.

Les pathologistes mesurent la profondeur d'invasion en millimètres et l'expriment souvent en pourcentage de l'épaisseur totale du myomètre. Une invasion inférieure à 50 % de l'épaisseur du myomètre est associée à un risque plus faible. Une invasion de 50 % ou plus est associée à un risque plus élevé de métastase ganglionnaire.

Cette mesure est cruciale car elle influe directement sur le stade de la tumeur.

Invasion du stroma cervical

L'invasion du stroma cervical signifie que la tumeur s'est développée à partir du corps de l'utérus dans le tissu de soutien du col de l'utérus.

Le col de l'utérus est la partie inférieure de l'utérus qui se connecte au vagin. Si la tumeur n'affecte que la muqueuse superficielle du col, le stade reste inchangé. En revanche, si elle envahit le stroma cervical profond, le stade progresse.

Ce résultat pourrait influencer la nécessité de traitements complémentaires tels que la radiothérapie.

Invasion des organes ou des tissus environnants

L'utérus est étroitement lié à plusieurs autres organes et tissus, tels que les ovaires, les trompes de Fallope, le vagin, la vessie et le rectum. Le terme « annexes » désigne les trompes de Fallope, les ovaires et les ligaments directement rattachés à l'utérus.

Lorsqu'une tumeur se développe, elle peut se propager à n'importe lequel de ces organes ou tissus. Dans ce cas, il peut être nécessaire de retirer certaines parties de ces organes ou tissus, ainsi que l'utérus. Un pathologiste examinera minutieusement ces organes ou tissus à la recherche de cellules tumorales, et les résultats seront détaillés dans votre rapport d'anatomopathologie.

La présence de cellules tumorales dans d'autres organes ou tissus augmente le stade pathologique de la tumeur et est associée à un pronostic plus défavorable.

Invasion lymphatique et vasculaire

L'invasion lymphatique et vasculaire signifie que des cellules tumorales sont observées à l'intérieur de petits canaux lymphatiques ou de vaisseaux sanguins.

Les vaisseaux lymphatiques font partie du système immunitaire et permettent le drainage des fluides contenus dans les tissus. Les vaisseaux sanguins transportent le sang dans tout le corps. Lorsque des cellules tumorales pénètrent dans ces canaux, elles peuvent se propager aux ganglions lymphatiques ou à des organes distants.

Les pathologistes recherchent des cellules tumorales à l'intérieur de ces canaux au microscope. Cette observation ne signifie pas que la tumeur s'est déjà propagée, mais elle augmente le risque de propagation. C'est pourquoi l'invasion lymphatique et vasculaire est considérée comme un facteur de risque élevé et peut amener votre médecin à recommander un traitement complémentaire après l'intervention chirurgicale.

Les marges

Une marge désigne le bord du tissu retiré lors d'une intervention chirurgicale, comme une hystérectomie. Après l'opération, les pathologistes examinent les marges tissulaires au microscope afin de vérifier la présence éventuelle de cellules cancéreuses résiduelles. Dans le cas d'un carcinome dédifférencié de l'endomètre, plusieurs marges spécifiques sont évaluées avec soin :

1. Marge cervicale : il s’agit de la zone de jonction entre l’utérus et le col de l’utérus. Les pathologistes examinent cette marge pour déterminer si le cancer s’est propagé à l’intérieur ou au-delà du col de l’utérus.

2. Exérèse de la marge vaginale : Si la partie supérieure du vagin est retirée en même temps que l’utérus, le pathologiste vérifiera la marge vaginale pour s’assurer qu’aucune cellule cancéreuse n’est présente au niveau du bord chirurgical.

3. Marge paramétriale : Cette marge comprend les tissus entourant l’utérus, notamment les ligaments et le tissu conjonctif. Son examen permet de déterminer si le cancer s’est propagé à ces zones.

4. Marge péritonéale : Si le péritoine (la membrane qui tapisse la cavité abdominale) est retiré, il sera examiné afin de vérifier la présence de cellules cancéreuses dans cette zone.

Si l'une de ces marges contient des cellules cancéreuses, on parle de marge positive, ce qui peut signifier que des cellules tumorales ont subsisté après l'intervention. Une marge négative signifie qu'aucune cellule cancéreuse n'a été trouvée sur les bords, ce qui suggère que la tumeur a été complètement retirée. Des marges saines sont importantes pour réduire le risque de récidive du cancer, et des marges positives peuvent conduire à recommander des traitements complémentaires, tels que la radiothérapie.

Ganglions

Les ganglions lymphatiques sont de petites structures en forme de haricot situées dans le système lymphatique. Ils contribuent à lutter contre les infections et à éliminer les déchets de l'organisme. Les ganglions lymphatiques contiennent des cellules immunitaires qui filtrent la lymphe lors de sa circulation dans les vaisseaux lymphatiques et aident à piéger les substances nocives telles que les bactéries ou les cellules cancéreuses.

Dans le cas d'un carcinome dédifférencié de l'endomètre, les ganglions lymphatiques sont examinés car ce type de cancer est généralement agressif et peut se propager au-delà de l'utérus. Lors de l'intervention chirurgicale, des ganglions lymphatiques du pelvis, et parfois de l'abdomen, peuvent être prélevés et envoyés à un anatomopathologiste. Chaque ganglion est examiné au microscope afin de rechercher des métastases, c'est-à-dire des cellules cancéreuses provenant de l'utérus.

L'examen des ganglions lymphatiques est important pour déterminer le stade du cancer, orienter les décisions thérapeutiques et établir le pronostic. Si des cellules cancéreuses sont détectées dans les ganglions, votre médecin pourra vous recommander des traitements complémentaires tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et, dans certains cas, l'immunothérapie, en fonction des résultats des analyses de biomarqueurs.

Cellules tumorales isolées (CTI)

Les pathologistes utilisent le terme « cellules tumorales isolées » pour décrire un groupe de cellules tumorales mesurant 0.2 mm ou moins et présentes dans un ganglion lymphatique. Si seules des cellules tumorales isolées sont trouvées dans tous les ganglions lymphatiques examinés, le stade ganglionnaire pathologique est pN1mi.

Micrométastase

Une micrométastase est un groupe de cellules tumorales mesurant de 0.2 à 2 mm, présent dans un ganglion lymphatique. Si seules des micrométastases sont détectées dans tous les ganglions lymphatiques examinés, le stade ganglionnaire pathologique est pN1mi.

Macrométastase

Une macrométastase désigne un groupe de cellules tumorales de plus de 2 mm dans un ganglion lymphatique. Les macrométastases sont associées à un pronostic plus défavorable et conduisent souvent à la recommandation de traitements complémentaires.

Stade pathologique (pTNM)

Le stade pathologique du carcinome dédifférencié de l'endomètre est déterminé selon la classification TNM, un système internationalement reconnu créé par l'American Joint Committee on Cancer. Ce système utilise les informations relatives à la tumeur primitive (T), aux ganglions lymphatiques (N) et aux métastases à distance (M) pour déterminer le stade pathologique complet (pTNM). Votre pathologiste examinera le tissu prélevé et attribuera un numéro à chaque partie.

En général, un chiffre plus élevé signifie une maladie plus avancée et un pronostic plus sombre.

Stade tumoral (pT) du carcinome dédifférencié de l'endomètre

Le carcinome dédifférencié de l'endomètre se voit attribuer un stade tumoral compris entre T1 et T4 en fonction de la profondeur de l'invasion du myomètre et de la croissance de la tumeur en dehors de l'utérus.

• T1 – La tumeur touche uniquement l'utérus.

• T2 – La tumeur s’est développée au point d’envahir le stroma cervical.

• T3 – La tumeur a traversé la paroi de l’utérus et se trouve maintenant à la surface externe de l’utérus, OU elle a atteint les trompes de Fallope ou les ovaires.

• T4 – La tumeur s’est développée directement dans la vessie ou le côlon.

Stade ganglionnaire (pN) du carcinome dédifférencié de l'endomètre

Sur la base de l'examen des ganglions lymphatiques du pelvis et de l'abdomen, le carcinome dédifférencié de l'endomètre est classé de N0 à N2.

• N0 – Aucune cellule tumorale n’a été trouvée dans les ganglions lymphatiques examinés.

• N1mi – Des cellules tumorales ont été trouvées dans au moins un ganglion lymphatique du bassin, mais la zone contenant des cellules cancéreuses ne dépassait pas 2 millimètres (uniquement des cellules cancéreuses isolées ou des micrométastases).

• N1a – Des cellules tumorales ont été trouvées dans au moins un ganglion lymphatique du bassin, et la zone contenant des cellules cancéreuses était supérieure à 2 millimètres (macrométastase).

• N2mi – Des cellules tumorales ont été trouvées dans au moins un ganglion lymphatique en dehors du bassin, mais la zone contenant des cellules cancéreuses ne dépassait pas 2 millimètres (uniquement des cellules cancéreuses isolées ou des micrométastases).

• N2a – Des cellules tumorales ont été trouvées dans au moins un ganglion lymphatique situé en dehors du bassin, et la zone contenant des cellules cancéreuses était supérieure à 2 millimètres (macrométastase).

• NX – Aucun ganglion lymphatique n’a été envoyé pour examen.

Scène FIGO

Le système de classification FIGO, mis au point par la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique, est une méthode standardisée de classification des cancers de l'endomètre en fonction de leur degré d'extension. Ce système est important car il aide les médecins à déterminer l'étendue du cancer, à planifier un traitement approprié et à estimer le pronostic.

Stade I : Le cancer est limité à l'utérus.

IA : Le cancer est limité à l’endomètre ou a envahi moins de la moitié du myomètre.
Pronostic : Le carcinome dédifférencié de stade IA présente un meilleur pronostic que les stades plus avancés, mais la présence d’une composante de carcinome indifférencié est associée à un comportement agressif, et un traitement supplémentaire est souvent recommandé même lorsque la tumeur semble confinée à l’utérus.

IB : Le cancer a envahi plus de la moitié du myomètre.
Pronostic : La maladie de stade IB présente un risque plus élevé de propagation et de récidive que le stade IA et nécessite généralement un traitement supplémentaire.

Stade II : Le cancer s'est propagé de l'utérus au col de l'utérus, mais ne s'est pas étendu au-delà de l'utérus.

Pronostic : Les cancers de stade II sont plus susceptibles de nécessiter des traitements supplémentaires tels que la radiothérapie et la chimiothérapie.

Stade III : Le cancer s'est propagé au-delà de l'utérus mais reste localisé dans le bassin.

IIIA : Le cancer s’est propagé à la surface externe de l’utérus ou aux tissus voisins.
IIIB : Le cancer s’est propagé au vagin ou à la paroi pelvienne.
IIIC : Le cancer s'est propagé aux ganglions lymphatiques.
Pronostic : Les cancers de stade III sont plus avancés et nécessitent souvent une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie. Le pronostic est plus réservé, mais le traitement peut néanmoins être efficace dans certains cas.

Stade IV : Le cancer s'est propagé à des organes distants, tels que la vessie, l'intestin ou les poumons.

IVA : Le cancer s’est propagé aux organes voisins tels que la vessie ou le rectum.
IVB : Le cancer s’est propagé à des organes distants, tels que les poumons ou le foie.
Pronostic : Les cancers de stade IV sont les plus avancés et présentent un pronostic plus sombre. Le traitement à ce stade vise généralement à gérer les symptômes et à ralentir la progression de la maladie.

Questions à poser à votre médecin

• Quel est mon stade ?

• La tumeur était-elle confinée à l'utérus ou s'était-elle propagée au-delà de celui-ci ?

• À quelle profondeur la tumeur a-t-elle envahi le myomètre ?

• Les ganglions lymphatiques étaient-ils impliqués ?

• Y avait-il une invasion lymphatique et vasculaire ?

• Des tests de biomarqueurs ont-ils été effectués, et leurs résultats ont-ils une incidence sur les options de traitement ?

• Que signifient mon stade et mon sous-type moléculaire TCGA pour mon pronostic ?