Carcinome indifférencié de l'ovaire : Comprendre votre rapport d'anatomopathologie

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
le 19 avril 2026

Le carcinome indifférencié de l'ovaire est une forme rare et agressive de cancer de l'ovaire. Il est dit « indifférencié » car les cellules tumorales ont perdu la quasi-totalité des caractéristiques permettant normalement d'identifier leur type cellulaire d'origine. Au microscope, elles présentent un aspect si anormal et sans particularités que le pathologiste ne peut les classer dans aucun sous-type de cancer reconnu, contrairement, par exemple, au carcinome séreux de haut grade ou au carcinome endométrioïde , qui possèdent des caractéristiques physiques distinctives. Le carcinome indifférencié représente moins de 1 % des cancers de l'ovaire. Dans certains cas, la tumeur comporte deux composantes : une zone indifférenciée et une autre zone ressemblant encore à un type de cancer identifiable, le plus souvent un carcinome endométrioïde . Lorsque les deux composantes sont présentes, la tumeur est appelée carcinome dédifférencié, un terme qui traduit l'idée qu'une partie de la tumeur a subi une dédifférenciation, c'est-à-dire que ses cellules ont perdu leur identité d'origine et sont devenues sans particularités. Cet article vous aidera à comprendre les résultats de votre rapport d'anatomopathologie : la signification de chaque terme et son importance pour vos soins.

Quels sont les symptômes?

De nombreuses patientes développent des symptômes liés à une masse pelvienne, tels qu'un gonflement ou des ballonnements abdominaux, des douleurs pelviennes, une sensation de pesanteur ou de satiété. Certaines présentent également de la fatigue ou une perte de poids inexpliquée. Le carcinome indifférencié se développant souvent rapidement, il est fréquemment diagnostiqué après que le cancer se soit déjà propagé dans l'abdomen. De ce fait, les symptômes peuvent être plus marqués au moment du diagnostic que pour les cancers de l'ovaire à évolution plus lente.

Quelles sont les causes du carcinome indifférencié de l'ovaire ?

La cause exacte n'est pas entièrement comprise. De nombreux cas semblent se développer à partir d'un cancer de l'ovaire préexistant — le plus souvent un carcinome endométrioïde — par un processus appelé dédifférenciation, au cours duquel les cellules tumorales perdent progressivement leurs caractéristiques distinctives et deviennent de plus en plus anormales et indifférenciées.

Un mécanisme important sous-jacent à ce processus implique un groupe de protéines appelé complexe SWI/SNF. Ce complexe agit normalement comme un système de contrôle qui détermine quels gènes sont activés ou désactivés au sein d'une cellule – un processus appelé remodelage de la chromatine, où « chromatine » désigne l'ADN compacté à l'intérieur du noyau cellulaire. Lorsque des protéines clés de ce complexe cessent de fonctionner – en particulier SMARCA4, ARID1A, ARID1B et SMARCB1 – la cellule perd un contrôle régulateur important et peut commencer à proliférer de manière désorganisée et indifférenciée. Des mutations affectant ces protéines SWI/SNF sont retrouvées dans une proportion importante de carcinomes ovariens indifférenciés et dédifférenciés et sont considérées comme des facteurs clés de la dédifférenciation.

Des anomalies dans le système de réparation des mésappariements de l'ADN — le système que les cellules utilisent pour corriger les petites erreurs de copie de l'ADN — sont également fréquentes, présentes dans environ un tiers des cas.

Comment le diagnostic est-il posé?

Le diagnostic est généralement posé après l'exérèse chirurgicale de la tumeur et son examen microscopique par un anatomopathologiste . Une biopsie d'une masse abdominale peut parfois permettre d'établir le diagnostic initial. Si une intervention chirurgicale est pratiquée, l'anatomopathologiste examine également tous les autres tissus prélevés simultanément – ​​notamment les trompes de Fallope, l'utérus, les ganglions lymphatiques, l'épiploon et le péritoine – afin de déterminer l'étendue de la tumeur.

Au microscope, le carcinome indifférencié se présente généralement sous forme de nappes cellulaires solides, plutôt que de structures reconnaissables comme des glandes ou des projections papillaires . Les cellules sont souvent décrites comme dissociées, c'est-à-dire qu'elles adhèrent mal entre elles et peuvent apparaître isolées ou en amas lâches plutôt qu'en groupes compacts. Elles possèdent généralement de gros noyaux irréguliers et un cytoplasme relativement peu abondant (la substance qui remplit le corps cellulaire). Certaines tumeurs contiennent des cellules à caractéristiques rhabdoïdes (grandes cellules à cytoplasme rose abondant et à noyau excentré) ou des cellules fusiformes. Des zones de nécrose (tissu tumoral mort) sont fréquentes, de même qu'un taux mitotique élevé (de nombreuses cellules se divisent activement), témoignant d'une croissance rapide. Des cellules immunitaires appelées lymphocytes infiltrant la tumeur sont souvent visibles au sein de celle-ci.

Dans le carcinome dédifférencié, une seconde composante tumorale identifiable est présente en plus de la zone indifférenciée ; il s’agit généralement d’un carcinome endométrioïde de grade 1 ou 2 selon la classification FIGO, formant des structures glandulaires. La limite entre les deux composantes est souvent nette et abrupte. L’identification de cette seconde composante est importante pour le diagnostic et peut avoir des implications sur la planification du traitement.

Pour confirmer le diagnostic et exclure d'autres tumeurs d'aspect similaire au microscope — telles que le carcinome séreux de haut grade , le carcinome neuroendocrine, le lymphome ou le mélanome —, le pathologiste recourt à l'immunohistochimie (IHC). Cette technique utilise des anticorps pour détecter des protéines spécifiques dans les cellules tumorales. Le carcinome indifférencié présente généralement un marquage limité et hétérogène des marqueurs épithéliaux comme l'EMA et les cytokératines (protéines présentes dans la plupart des carcinomes), et est habituellement négatif pour les récepteurs aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR) et pour PAX8 (marqueur d'origine müllérienne). La plupart des tumeurs présentent un profil de marquage p53 normal (type sauvage), ce qui permet de les distinguer du carcinome séreux de haut grade, où un marquage p53 anormal est quasi systématique. La perte des protéines SWI/SNF — en particulier SMARCA4, ARID1A ou ARID1B — détectée par IHC confirme le diagnostic et reflète les altérations génétiques sous-jacentes décrites précédemment.

Une fois le diagnostic confirmé, une imagerie — généralement une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l'abdomen et du pelvis — est réalisée afin de déterminer l'étendue complète de la maladie et d'orienter la stadification et la planification du traitement.

Grade histologique

Le carcinome indifférencié de l'ovaire est, par définition, considéré comme de haut grade. Les systèmes de classification utilisés pour d'autres carcinomes ovariens — tels que les grades FIGO 1, 2 ou 3 du carcinome endométrioïde — ne s'appliquent pas ici. L'absence de toute différenciation identifiable est en elle-même la caractéristique déterminante de ce type de tumeur et le place parmi les cancers de l'ovaire les plus agressifs. En présence d'un carcinome dédifférencié, le compte rendu d'anatomopathologie peut décrire le grade de la composante différenciée (identifiable), mais c'est la composante indifférenciée qui détermine principalement la prise en charge clinique et les décisions thérapeutiques.

Propagation de la tumeur

Le carcinome indifférencié est souvent diagnostiqué à un stade avancé car il a tendance à se développer rapidement. Les cellules tumorales peuvent se propager au péritoine (la fine membrane tapissant la cavité abdominale), à ​​l'épiploon, aux ganglions lymphatiques, aux trompes de Fallope, à l'utérus et à d'autres structures abdominales ou pelviennes. La présence de cellules tumorales en dehors de l'ovaire est le facteur pronostique et de stade le plus important.

État de la capsule ovarienne

L'enveloppe externe de l'ovaire est appelée capsule. Le pathologiste notera si la capsule est intacte ou rompue, et si une tumeur est présente à sa surface externe. Ces observations influencent le stade de la maladie.

• Capsule intacte, absence de tumeur superficielle — Cela suggère que le cancer est encore contenu dans l'ovaire, ce qui correspond à un stade précoce.
• Rupture de la capsule ou tumeur en surface — Même en l'absence d'autre propagation, la rupture de la capsule ou l'atteinte de la surface augmentent le stade.
• Rupture peropératoire — Si la capsule se rompt pendant l'intervention chirurgicale plutôt qu'avant, cela est noté séparément et a également une incidence sur la stadification.

Invasion lymphovasculaire

L'invasion lymphovasculaire signifie que des cellules tumorales ont été trouvées à l'intérieur de petits vaisseaux sanguins ou de canaux lymphatiques au sein du tissu. Cette observation indique que les cellules tumorales ont pu migrer vers les ganglions lymphatiques ou des sites distants, et peut influencer la stadification et la planification du traitement.

Ganglions

Les ganglions lymphatiques sont de petites structures en forme de haricot qui contribuent à filtrer la lymphe et à soutenir le système immunitaire. Lors d'une intervention chirurgicale pour un cancer de l'ovaire, les ganglions lymphatiques du pelvis et ceux situés le long des principaux vaisseaux sanguins abdominaux (ganglions para-aortiques) peuvent être prélevés et analysés. Si des cellules tumorales sont détectées dans les ganglions lymphatiques, on considère que le cancer s'est propagé au-delà de l'ovaire et son stade est plus avancé.

Le rapport d'anatomopathologie décrira :

• Le nombre total de ganglions lymphatiques examinés
• Le nombre de ganglions lymphatiques contenant des cellules tumorales
• La taille du plus grand dépôt tumoral
• Localisation des ganglions atteints (pelviens ou para-aortiques)

Les dépôts ganglionnaires sont classés selon leur taille. Les cellules tumorales isolées (mesurant 0.2 mm ou moins) sont notées pN0(i+) et ne sont pas considérées comme des métastases avérées dans tous les systèmes de classification. Les dépôts compris entre 0.2 mm et 10 mm sont classés pN1a (petites métastases), et ceux supérieurs à 10 mm sont classés pN1b (grandes métastases). Ces distinctions de taille influent sur le stade N.

Tests de biomarqueurs et de biologie moléculaire

Les tests de biomarqueurs examinent des protéines spécifiques et des altérations génétiques dans les cellules tumorales, ce qui peut orienter les décisions thérapeutiques et identifier le risque de cancer héréditaire. Les biomarqueurs les plus importants sur le plan clinique dans le carcinome indifférencié de l'ovaire sont les protéines de réparation des mésappariements et les protéines du complexe SWI/SNF.

Protéines de réparation des mésappariements (MMR)

Les protéines de réparation des mésappariements (MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6) agissent de concert pour corriger les petites erreurs de copie qui surviennent lors de la division cellulaire et de la duplication de l'ADN. Lorsqu'une ou plusieurs de ces protéines sont absentes ou dysfonctionnelles, les erreurs s'accumulent dans le génome et la tumeur est qualifiée de déficiente en réparation des mésappariements (dMMR) ou, de façon équivalente, d'instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H). Cette instabilité est présente dans environ un tiers des carcinomes ovariens indifférenciés, ce qui représente l'un des taux les plus élevés parmi les sous-types de cancer de l'ovaire.

La présence d'un déficit du système MMR a deux implications importantes. Premièrement, les tumeurs dMMR/MSI-H peuvent être éligibles à une immunothérapie par pembrolizumab (Keytruda), un médicament qui stimule le système immunitaire pour qu'il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses. Le pembrolizumab est approuvé pour le traitement de toute tumeur solide dMMR/MSI-H ayant progressé après un traitement antérieur, quelle que soit sa localisation initiale. Deuxièmement, un déficit du système MMR peut indiquer un syndrome de Lynch, une maladie héréditaire due à une mutation d'un gène MMR. Cette maladie, transmise dans les familles, augmente considérablement le risque de cancers de l'ovaire, de l'utérus, du côlon-rectum et de plusieurs autres cancers au cours de la vie. Ainsi, un résultat positif au test MMR peut avoir des conséquences non seulement pour le traitement du patient, mais aussi pour ses apparentés, qui peuvent présenter un risque accru de cancer sans le savoir.

L'analyse est réalisée par immunohistochimie sur le tissu tumoral. Les résultats sont interprétés comme une expression conservée (normale) ou une perte d'expression (anormale) pour chacune des quatre protéines. En cas de perte simultanée de MLH1 et de PMS2, des tests complémentaires sont généralement effectués pour rechercher une mutation BRAF V600E ou une méthylation du promoteur de MLH1 (une modification chimique qui inhibe l'expression du gène) afin de déterminer si cette perte est sporadique (c'est-à-dire apparue aléatoirement dans la tumeur) ou si elle est associée à un syndrome de Lynch. La perte de MSH2 ou de MSH6, ou une perte inexpliquée de MLH1/PMS2, doit inciter à consulter un conseiller en génétique pour un bilan diagnostique du syndrome de Lynch.

Protéines du complexe SWI/SNF (SMARCA4, ARID1A, ARID1B, SMARCB1)

Le complexe SWI/SNF est un ensemble de protéines qui joue un rôle central dans la régulation de l'expression des gènes au sein des cellules. Il détermine quels gènes sont activés ou désactivés. Ce processus repose sur le remodelage de la chromatine, un processus qui modifie la structure de l'ADN enroulé autour de la chromatine dans le noyau, rendant ainsi certains gènes accessibles ou inaccessibles à la machinerie de lecture cellulaire. Lorsque des protéines clés de ce complexe disparaissent suite à des mutations génétiques, la régulation de l'expression des gènes est perturbée, la cellule peut perdre son identité et se développer de manière anarchique et indifférenciée.

Les protéines SWI/SNF les plus fréquemment perdues dans le carcinome ovarien indifférencié sont SMARCA4 (également appelée BRG1), ARID1A et ARID1B. La perte de ces protéines est évaluée par immunohistochimie sur tissu tumoral, et les résultats sont rapportés comme une expression conservée (normale) ou une perte d'expression (anormale). Lorsqu'une perte est identifiée, elle confirme le diagnostic et fournit des informations importantes sur la biologie sous-jacente de la tumeur. La recherche de thérapies ciblant spécifiquement les tumeurs déficientes en SWI/SNF est en cours, et des essais cliniques pourraient être pertinents pour les patientes présentant ces anomalies.

Pour plus d'informations sur les tests de biomarqueurs, consultez la section Biomarqueurs et tests moléculaires.

Stade pathologique (pTNM)

La stadification décrit l'étendue de la propagation du cancer. Le carcinome indifférencié de l'ovaire est stadifié selon le système TNM de l'AJCC, qui correspond étroitement au système de stadification FIGO utilisé par les oncologues gynécologiques. Le stade comprend trois composantes : T (étendue de la tumeur localement), N (présence ou absence de métastases ganglionnaires) et M (présence ou absence de métastases à distance). Le stade M est déterminé par imagerie et n'est généralement pas mentionné dans le compte rendu d'anatomopathologie, sauf si des métastases à distance ont été observées lors de l'intervention chirurgicale.

Stade tumoral (pT)

• pT1 (stade I de la FIGO) — La tumeur est limitée à un ou aux deux ovaires ou trompes de Fallope.
  • pT1a — Tumeur présente dans un seul ovaire ou une seule trompe de Fallope ; capsule intacte ; absence de cellules tumorales dans le liquide abdominal.
  • pT1b — La tumeur touche les deux ovaires ou les deux trompes de Fallope ; les capsules sont intactes ; aucune cellule tumorale n'est présente dans le liquide abdominal.
  • pT1c — Tumeur limitée à l'ovaire/à la trompe de Fallope mais avec rupture de la capsule, tumeur sur la surface externe ou cellules cancéreuses dans le liquide abdominal ou les lavages.
• pT2 (stade II de la FIGO) — La tumeur s'est propagée au-delà des ovaires ou des trompes de Fallope, dans le bassin.
  • pT2a — Se propager à l'utérus, à l'autre trompe de Fallope ou à l'autre ovaire.
  • pT2b — Propagation à d'autres tissus pelviens tels que la vessie ou le rectum.
• pT3 (stade III de la FIGO) — La tumeur s'est propagée au-delà du bassin jusqu'au péritoine ou aux ganglions lymphatiques régionaux.
  • pT3a — Extension microscopique au péritoine en dehors du pelvis, avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques régionaux.
  • pT3b — Dépôts tumoraux visibles jusqu'à 2 cm sur le péritoine en dehors du pelvis, avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques.
  • pT3c — Dépôts tumoraux visibles de plus de 2 cm à l'extérieur du bassin, ou s'étendant à la surface externe (capsule) du foie ou de la rate, avec ou sans atteinte des ganglions lymphatiques.

Remarque : La propagation à l'intérieur du foie ou de la rate (plutôt que seulement à leur surface) est classée comme M1 (stade IVB).

Stade nodal (pN)

• pN0 — Aucune cellule cancéreuse n'a été détectée dans les ganglions lymphatiques régionaux.
• pN0(i+) — Seules des cellules tumorales isolées (0.2 mm ou moins) trouvées dans les ganglions lymphatiques ; ne sont pas considérées comme des métastases définitives dans tous les systèmes de stadification.
• pN1 — Présence de cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques régionaux.
  • pN1a — Dépôts tumoraux jusqu'à 10 mm.
  • pN1b — Dépôts tumoraux de plus de 10 mm.

Quel est le pronostic?

Le pronostic du carcinome indifférencié de l'ovaire est généralement sombre, en raison de son agressivité et du fait que la plupart des cas sont diagnostiqués à un stade avancé. La tumeur se développe rapidement et a tendance à se disséminer rapidement dans l'abdomen. La survie globale médiane, d'après les séries publiées, est souvent inférieure à un an pour les stades avancés, bien que les résultats soient variables et que certaines patientes, notamment celles atteintes d'un cancer de stade précoce ou de tumeurs dMMR/MSI-H éligibles à l'immunothérapie, puissent bénéficier d'une meilleure évolution.

Les facteurs associés aux résultats comprennent :

• Scène - Le stade au moment du diagnostic est le facteur pronostique le plus important. La minorité de patients diagnostiqués au stade I présentent des résultats nettement meilleurs que ceux atteints d'une maladie à un stade avancé.
• Statut ROR — Les tumeurs présentant une déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR/MSI-H) peuvent répondre à l'immunothérapie par pembrolizumab, ce qui représente une importante opportunité de traitement dans ce cancer autrement difficile à traiter.
• Maladie résiduelle après une intervention chirurgicale — L'ablation complète de toute tumeur visible est associée à de meilleurs résultats lorsque cela est possible.
• Dédifférencié vs. purement indifférencié — La distinction entre carcinome dédifférencié (avec une composante de bas grade reconnaissable) et carcinome purement indifférencié peut influencer l'approche thérapeutique, bien que les deux soient considérés comme agressifs.
• Perte de protéines SWI/SNF — La signification clinique des pertes spécifiques de protéines SWI/SNF est un domaine de recherche actif, avec des implications potentielles pour les thérapies ciblées émergentes.

Que se passe-t-il après le diagnostic ?

Le traitement est planifié par une équipe multidisciplinaire qui comprend généralement un oncologue gynécologique, un oncologue médical, un pathologiste et un radiologue.

La chirurgie est le pilier du traitement et vise à retirer la plus grande partie possible de la tumeur (chirurgie de cytoréduction). L'intervention standard consiste en l'ablation des deux ovaires, des deux trompes de Fallope, de l'utérus et de l'épiploon, ainsi qu'en la résection de tout dépôt péritonéal visible. L'objectif est d'obtenir une résection complète, mais la croissance rapide de cette tumeur fait qu'une cytoréduction totale n'est pas toujours possible.

La chimiothérapie est recommandée pour la plupart des patientes après l'intervention chirurgicale. Le carcinome indifférencié étant rare et mal caractérisé dans les essais cliniques, il n'existe pas de données probantes permettant de définir un protocole optimal unique. En pratique, la chimiothérapie à base de platine – le plus souvent carboplatine et paclitaxel – est utilisée en première ligne, comme pour les autres carcinomes ovariens de haut grade. Cependant, la réponse à la chimiothérapie standard est souvent limitée, notamment pour les tumeurs déficientes en SWI/SNF, qui peuvent être résistantes aux traitements conventionnels.

Chez les patients atteints de tumeurs dMMR/MSI-H, l'immunothérapie par pembrolizumab constitue une option importante en cas de maladie récidivante ou avancée. Un dépistage du syndrome de Lynch est recommandé en cas de déficit du système MMR, et une consultation avec un conseiller en génétique est conseillée. La participation à des essais cliniques est fortement encouragée compte tenu de la rareté de cette tumeur et du nombre limité de données probantes concernant les traitements standards.

Le suivi post-traitement comprend des évaluations cliniques et des examens d'imagerie réguliers, dont le calendrier est déterminé par le stade et le traitement reçu.

Questions à poser à votre médecin

• Ma tumeur est-elle un carcinome purement indifférencié, ou possède-t-elle également une composante différenciée qui en fait un carcinome dédifférencié ?
• À quel stade se trouve mon cancer de l'ovaire, et jusqu'où s'est-il propagé ?
• Des tests de réparation des mésappariements ont-ils été effectués, et des protéines MMR ont-elles été perdues ?
• Si un déficit en MRR a été constaté, dois-je passer un test de dépistage du syndrome de Lynch, et les membres de ma famille devraient-ils être orientés vers un dépistage ?
• Des tests protéiques SWI/SNF ont-ils été effectués (SMARCA4, ARID1A, ARID1B), et quels en ont été les résultats ?
• Suis-je éligible à une immunothérapie à base de pembrolizumab compte tenu de mes résultats ROR ?
• Quel protocole de chimiothérapie recommandez-vous, et quels taux de réponse sont attendus pour ce type de tumeur ?
• La tumeur a-t-elle été complètement retirée lors de l'intervention chirurgicale ? Si ce n'est pas le cas, quelles sont les prochaines étapes ?
• Existe-t-il un essai clinique qui pourrait convenir à ma situation ?
• Quel est le calendrier de suivi que vous me recommandez, et quels signes de récidive dois-je surveiller ?

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