Fusion : Définition

Dans un rapport de pathologie moléculaire, le terme « fusion » désigne une modification génétique spécifique au cours de laquelle deux gènes différents, normalement distincts, s'unissent. Cette union crée un nouveau gène hybride qui produit une protéine anormale. Ces fusions se produisent à l'intérieur des cellules cancéreuses et ne sont pas présentes à la naissance. Étant donné qu'elles sont uniquement observées dans les cellules cancéreuses, leur identification peut aider les médecins à diagnostiquer certains types de cancer, à orienter les décisions thérapeutiques et à prédire l'évolution de la maladie.

Pourquoi les fusions génétiques se produisent-elles ?

Les fusions génétiques se produisent généralement lorsque l'ADN d'une cellule est endommagé. L'ADN contient les instructions pour toutes les cellules du corps et, lorsqu'il est brisé, les morceaux peuvent être réorganisés de manière incorrecte. Si deux gènes distincts fusionnent au cours de ce processus, le résultat est un nouveau gène hybride. Les dommages à l'ADN qui conduisent à des fusions génétiques peuvent survenir par hasard ou être déclenchés par une exposition à des facteurs environnementaux, tels que des radiations ou des produits chimiques. Cependant, dans de nombreux cas, la cause exacte est inconnue.

Qu’arrive-t-il à une cellule après une fusion ?

Lorsqu'une fusion se produit, le nouveau gène hybride ordonne à la cellule de fabriquer une protéine anormale. Dans de nombreux cas, ces protéines interfèrent avec les processus normaux de la cellule. Elles peuvent ordonner à la cellule de se diviser de manière incontrôlable, d'ignorer les signaux lui demandant d'arrêter sa croissance ou d'éviter la mort cellulaire normale. En conséquence, la cellule fusionnée devient cancéreuse et ces cellules anormales peuvent se multiplier et former une tumeur.

Comment les fusions génétiques provoquent-elles le cancer ?

Les fusions de gènes jouent un rôle important dans le développement du cancer car elles peuvent produire des protéines qui perturbent les mécanismes de régulation cellulaire normaux. Certaines protéines de fusion agissent comme un accélérateur, incitant la cellule à croître et à se diviser continuellement. D'autres peuvent désactiver des protéines qui agissent normalement comme des freins, empêchant ainsi la cellule de s'arrêter ou de se réparer. Les fusions de gènes sont fréquemment observées dans les cancers du sang, comme la leucémie , et les tumeurs solides, telles que les sarcomes et certains cancers du poumon. Étant donné que ces fusions sont spécifiques aux cellules cancéreuses, elles peuvent également servir de cibles pour des thérapies anticancéreuses ciblées.

Comment les pathologistes testent-ils les fusions génétiques ?

Les pathologistes utilisent plusieurs tests spécialisés pour identifier les fusions génétiques. Ces tests examinent le matériel génétique des cellules cancéreuses pour détecter si deux gènes ont fusionné.

Voici les tests les plus couramment utilisés :

1. Hybridation in situ en fluorescence (FISH): Ce test utilise des marqueurs fluorescents pour détecter les fusions de gènes. Les marqueurs s'allumeront selon un motif spécifique sous le microscope si une fusion est présente.
2. Réaction en chaîne par polymérase (PCR) : Ce test recherche des gènes de fusion spécifiques en copiant des segments d’ADN ou d’ARN pour voir si une fusion connue est présente.
3. Séquençage de nouvelle génération (NGS): Ce test avancé examine plusieurs gènes à la fois pour détecter les fusions et autres mutations. Il fournit une vue détaillée des changements génétiques dans une cellule cancéreuse.
4. Analyse chromosomique (caryotypage) : Cette technique plus ancienne examine la structure des chromosomes pour identifier les réarrangements importants, y compris les fusions de gènes.

Les résultats de ces tests seront inclus dans le rapport de pathologie, confirmant soit la présence d'une fusion, soit indiquant qu'aucune fusion n'a été trouvée. Le rapport nommera les gènes impliqués si une fusion spécifique est détectée.

Voici un exemple de la manière dont un résultat de fusion pourrait apparaître dans un rapport de pathologie moléculaire

Tester: Hybridation In Situ Fluorescente (FISH)
Résultat: Positif pour BCR::ABL1 la fusion

Interprétation : Une fusion a été détectée entre le gène BCR du chromosome 22 et le gène ABL1 du chromosome 9. Cette fusion entraîne la formation d’une protéine anormale qui induit une prolifération cellulaire incontrôlée. La fusion BCR::ABL1 est caractéristique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et de certains types de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) . Ce résultat confirme le diagnostic et indique que le patient pourrait bénéficier d’un traitement ciblé par un inhibiteur de tyrosine kinase, tel que l’imatinib ou le dasatinib.

Dans cet exemple, le rapport identifie la fusion BCR::ABL1, fréquemment associée à la leucémie myéloïde chronique (LMC). Cette fusion produit une protéine qui provoque une prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses. La détection de cette fusion contribue à confirmer le diagnostic et oriente le traitement, car les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme l'imatinib ou le dasatinib sont très efficaces contre les cancers présentant cette altération génétique spécifique.

Quelles sont les fusions génétiques les plus courantes ?

Voici une liste de certaines des fusions génétiques les plus courantes et des cancers associés :

• BCR::ABL1 – Leucémie myéloïde chronique (LMC) et leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• ETV6 ::RUNX1 – Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• PML::RARA – Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP)
• EWSR1::FLI1 – Sarcome d’Ewing
• TMPRSS2::ERG - Cancer de la prostate
• ALK::EML4 – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• CBFB::MYH11 – Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• RUNX1::RUNX1T1 – Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• FUS::DDIT3 – Liposarcome myxoïde
• SS18::SSX1/SSX2 – Sarcome synovial
• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcome infantile et cancer du sein sécrétoire
• KMT2A (MLL) ::AF4 – Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• Fusion ROS1 – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• RET::PTC - Cancer de la thyroïde
• Fusions PDGFRB – Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)
• BCOR::CCNB3 – Sarcome à cellules claires du rein
• NUP98::NSD1 – Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• EWSR1::ATF1 – Sarcome à cellules claires
• TCF3::PBX1 – Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• BRAF::KIAA1549 – Astrocytome pilocytique
• Fusions NTRK1 – Cancer de la thyroïde et gliomes pédiatriques
• Fusions NTRK2 – Gliomes pédiatriques de haut grade
• Fusions NTRK3 – Cancer du sein sécrétoire et néphrome mésoblastique congénital
• FGFR1::TACC1 – Glioblastome et autres gliomes
• Fusions FGFR2 – Cholangiocarcinome et cancer de l’endomètre
• FGFR3::TACC3 – Cancer de la vessie et carcinome épidermoïde du poumon
• ETV6::ABL1 – Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• ABL1::NUP214 – Leucémie lymphoblastique aiguë (LAL)
• PAX3::FOXO1 – Rhabdomyosarcome alvéolaire
• PAX7::FOXO1 – Rhabdomyosarcome alvéolaire
• EWSR1::WT1 – Tumeur desmoplasique à petites cellules rondes
• Fusions TFE3 – Carcinome rénal à translocation Xp11
• FUS::ERG – Sarcome de type Ewing
• CD74::ROS1 – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• STRN::ALK – Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
• KMT2A (MLL)::ELL – Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• NUP98::KDM5A – Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
• CREB1::ATF1 – Histiocytome fibreux angiomatoïde
• PRCC::TFE3 – Carcinome à cellules rénales
• EWSR1::POU5F1 – Sarcome à petites cellules rondes

Chaque fusion génétique joue un rôle important dans les cancers où elle est détectée. Leur identification permet de confirmer le diagnostic et d’aider les médecins à choisir des thérapies spécifiquement conçues pour cibler ces changements génétiques.

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