Les gènes IDH1 et IDH2 codent pour les protéines isocitrate déshydrogénase 1 et 2. Ces protéines contribuent à la production d'énergie cellulaire en participant à la conversion d'une molécule (l'isocitrate) en une autre (l'α-cétoglutarate), un processus essentiel à de nombreuses fonctions cellulaires. Elles participent également à la régulation de l'équilibre d'autres molécules indispensables à la croissance et à la réparation cellulaires.
Les mutations (altérations) des gènes IDH1 et IDH2 peuvent perturber ce processus, entraînant la formation de molécules anormales qui provoquent une croissance et un comportement cellulaires anormaux. Ces mutations sont retrouvées dans plusieurs types de tumeurs et sont particulièrement importantes pour le diagnostic et la classification des tumeurs cérébrales, telles que les gliomes diffus.
Les versions normales des gènes IDH1 et IDH2 sont présentes dans presque toutes les cellules humaines et jouent un rôle dans la production d'énergie. Cependant, la mutation IDH1 R132H, la plus fréquente dans les tumeurs cérébrales, est absente des tissus normaux. C'est pourquoi sa détection dans un échantillon de tissu peut constituer un signal fort de la présence d'une tumeur.
Les pathologistes testent les mutations dans IDH1 et IDH2 en utilisant deux méthodes principales :
Immunohistochimie (IHC) : Ce test utilise un anticorps spécifique qui détecte la mutation IDH1 la plus fréquente (appelée IDH1 R132H). En présence de cette mutation, les cellules tumorales présentent une coloration visible dans leur cytoplasme au microscope. Un résultat positif indique la présence de la mutation. Un résultat négatif signifie soit que la mutation est absente, soit qu’il s’agit d’une mutation moins fréquente non détectée par ce test.
Tests moléculaires : Si l’IHC est négative ou si des informations plus détaillées sont nécessaires, les pathologistes peuvent recourir à des méthodes de tests génétiques, comme le séquençage de nouvelle génération (SNG) , afin de rechercher d’autres mutations des gènes IDH1 ou IDH2. Ces tests permettent de détecter un plus large éventail de mutations non visibles par IHC.
Des mutations IDH1 et IDH2 ont été trouvées dans les types de tumeurs suivants.
Dans environ 20 % des cas de leucémie aiguë myéloïde (LAM) , on retrouve des mutations des gènes IDH1 et IDH2. Ces mutations surviennent souvent en association avec d'autres anomalies génétiques et sont plus fréquentes chez les personnes âgées et celles présentant un caryotype à risque intermédiaire. Les mutations IDH1 sont associées à un pronostic légèrement moins favorable, tandis que certaines mutations IDH2 pourraient être liées à un meilleur pronostic.
Chondrosarcome – Environ 40 à 50 % de ces cancers osseux présentent des mutations IDH1 ou IDH2, et celles-ci sont associées à une survie globale plus faible.
Cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires intrahépatiques) – Cancer des voies biliaires du foie. Environ 25 % de ces tumeurs présentent une mutation IDH.
Carcinome indifférencié sinonasal – Un type rare et agressif de cancer de la cavité nasale où une forte proportion (49 à 80 %) présente des mutations IDH2 R172.
Hémangiome à cellules fusiformes et maladie d'Ollier/syndrome de Maffucci – Ces tumeurs bénignes sont associées à des mutations mosaïques des gènes IDH1 ou IDH2.
Ostéosarcome – Un type agressif de cancer des os où environ 25 % des cas présentent une mutation IDH2, généralement de type R172S.
IDH1 et IDH2 sont importants car la présence ou l’absence de ces mutations peut aider les médecins à mieux comprendre le type de tumeur, son comportement potentiel au fil du temps et les traitements qui peuvent être les plus efficaces.
Contribuer à un diagnostic et une classification plus précis des tumeurs. Dans le cerveau, les mutations IDH sont une caractéristique clé de certains types de gliomes, permettant de les distinguer des autres tumeurs cérébrales. Dans les os, le cartilage et les tissus mous, les mutations IDH peuvent étayer le diagnostic de tumeurs spécifiques, comme le chondrosarcome ou l'hémangiome à cellules fusiformes.
Fournir des informations pronostiques importantes. Par exemple, les gliomes porteurs d'une mutation IDH ont tendance à se développer plus lentement et à mieux répondre au traitement que les gliomes sans ces mutations. En revanche, les mutations IDH1 dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) sont souvent associées à des taux de rémission plus faibles et à une survie plus courte. L'importance de la mutation peut varier selon le type de cancer.
Guider l'utilisation des thérapies ciblées. De nouveaux traitements sont désormais disponibles, ciblant spécifiquement les mutations IDH1 ou IDH2 dans certains cancers, comme la LAM. Ces médicaments, appelés inhibiteurs de l'IDH, peuvent ralentir la croissance tumorale et aider les cellules cancéreuses à se transformer en cellules plus normales. Des médicaments similaires sont à l'étude pour d'autres types de cancer.
Aider au diagnostic de maladies héréditaires rares. Dans certains cas, l'identification d'une mutation du gène IDH peut également indiquer une maladie héréditaire sous-jacente, comme la maladie d'Ollier ou le syndrome de Maffucci. Ces maladies sont liées à des mutations du gène IDH et entraînent le développement de multiples tumeurs bénignes du cartilage ou des vaisseaux sanguins, souvent précocement.
Comprendre si une tumeur présente une mutation IDH est un élément important de nombreux rapports de pathologie et peut aider à guider à la fois le diagnostic et le traitement.
Ma tumeur présente-t-elle une mutation IDH1 ou IDH2 ?
Que signifie cette mutation pour mon diagnostic et mon pronostic ?
Existe-t-il des traitements ciblant spécifiquement cette mutation ?
Dois-je subir des tests moléculaires supplémentaires pour d’autres mutations génétiques ?
Comment ces informations pourraient-elles affecter mon plan de traitement ?