Déficit en MMR (dMMR) : Définition

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
23 mars

déficit en MMR, souvent écrit comme dMMRCela signifie qu'une ou plusieurs protéines responsables de la réparation des erreurs dans l'ADN d'une cellule sont absentes ou dysfonctionnelles. Lorsque ces protéines de réparation sont perdues, les erreurs dans l'ADN peuvent s'accumuler au fil du temps, contribuant au développement d'un cancer. La présence d'un déficit du système MMR (dMMR) dans une tumeur a des implications importantes pour le traitement et peut également avoir des conséquences pour vous et votre famille.

Que signifie ROR ?

ROR signifie réparation de discordance — un système présent dans les cellules normales et saines qui agit comme un correcteur orthographique pour l'ADN. À chaque division cellulaire et copie de son ADN, de petites erreurs peuvent se produire. protéines de réparation des mésappariements Il faut identifier et corriger ces erreurs avant qu'elles ne causent des dommages. Les quatre principales protéines MMR sont : MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6Ils fonctionnent par paires : MLH1 avec PMS2, et MSH2 avec MSH6.

Lorsqu'une ou plusieurs de ces protéines sont perdues, le système de réparation ne fonctionne plus correctement. On parle alors de déficit de réparation des mésappariements, ou dMMR. À l'inverse, lorsque les quatre protéines sont présentes et fonctionnelles, on parle de déficit de réparation des mésappariements. Compétent en matière de ROR (pMMR).

Comment le dMMR est-il détecté ?

Les pathologistes détectent le plus souvent le dMMR à l'aide d'un test de laboratoire appelé immunohistochimie (IHC)Ce test utilise des colorations spéciales qui rendent les quatre protéines MMR visibles au microscope. Si une ou plusieurs protéines ne sont pas visibles dans les cellules tumorales, on dit qu'elles sont « perdues » ou « absentes », et la tumeur est qualifiée de déficiente en MMR.

Comme les protéines fonctionnent par paires, il arrive souvent que deux protéines soient perdues simultanément. Par exemple, la perte de MLH1 s'accompagne généralement d'une perte de PMS2, et la perte de MSH2 s'accompagne généralement d'une perte de MSH6. Votre rapport d'anatomopathologie précisera généralement quelle(s) protéine(s) a/ont été perdue(s).

Le déficit en dMMR peut également être détecté à l'aide d'un test moléculaire appelé tests d'instabilité des microsatellites (MSI), qui examine directement l'ADN pour détecter les types d'erreurs qui s'accumulent lorsque le système MMR est défaillant. Les tumeurs présentant un déficit du système MMR (dMMR) à l'immunohistochimie sont généralement également décrites comme MSI-H (instabilité microsatellitaire élevée) par des tests moléculaires. Ces deux termes — dMMR et MSI-H — sont étroitement liés et sont souvent utilisés de manière interchangeable dans le traitement du cancer.

Quels types de cancers font généralement l'objet d'un test de dMMR ?

Le test dMMR est désormais pratiqué systématiquement pour de nombreux types de cancers. Il est le plus souvent prescrit pour :

• Cancer colorectal (cancer du côlon et du rectum) – Le déficit du système dMMR est présent dans environ 15 % des cancers colorectaux et constitue l'un des biomarqueurs les plus importants testés dans cette maladie.
• Cancer de l'endomètre (utérin) – Le déficit en MMR (dMMR) est présent dans une proportion significative de cancers de l'endomètre et a des implications majeures pour la planification du traitement.
• Cancer de l'estomac
• Cancer de l'intestin grêle
• Autres tumeurs solides – les tests sont de plus en plus souvent réalisés sur de nombreux autres types de cancer, car les implications thérapeutiques du dMMR peuvent s'appliquer quelle que soit l'origine du cancer.

Pourquoi le dMMR est-il important pour le traitement ?

La détection d'un déficit du système MMR dans une tumeur est l'un des résultats les plus importants sur le plan clinique qu'un rapport d'anatomopathologie puisse contenir. Elle a une incidence sur le traitement de deux manières principales.

• Réponse à l'immunothérapie. Les tumeurs présentant un déficit du système MMR (dMMR) ont tendance à contenir un grand nombre d'erreurs d'ADN, ce qui les rend plus facilement reconnaissables par le système immunitaire. De ce fait, elles sont souvent de bonnes candidates pour un type de traitement appelé immunothérapie, et plus précisément pour les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (comme le pembrolizumab ou le nivolumab). Ces médicaments aident le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Le statut dMMR/MSI-H est désormais un marqueur approuvé pour l'immunothérapie dans plusieurs types de cancers et, dans certains cas, il est utilisé pour orienter le traitement, indépendamment de l'origine du cancer.
• Réponse à la chimiothérapie. Dans certains cancers, notamment le cancer colorectal, les tumeurs présentant un déficit du système MMR (dMMR) peuvent réagir différemment à certains médicaments de chimiothérapie par rapport aux tumeurs possédant un système MMR fonctionnel. Votre oncologue tiendra compte de votre statut dMMR lors de l'élaboration de votre plan de traitement.

Le terme dMMR signifie-t-il que je suis atteint du syndrome de Lynch ?

Pas nécessairement, mais c'est une possibilité importante qui mérite d'être étudiée. Il existe deux raisons principales pour lesquelles une tumeur peut présenter un déficit du système MMR :

• Perte somatique (acquise) La protéine MMR a disparu uniquement dans les cellules tumorales suite à des modifications survenues lors du développement du cancer. Ce phénomène n'est pas héréditaire et n'affecte pas les autres cellules. La cause acquise la plus fréquente est une modification chimique appelée méthylation du promoteur MLH1Ce mécanisme entraîne le silence du gène MLH1 et la perte des gènes MLH1 et PMS2. Il s'agit de la cause la plus fréquente de déficit du système MMR, notamment dans les cancers colorectaux et de l'endomètre.
• Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch est une maladie héréditaire caractérisée par la présence d'une copie défectueuse d'un gène MMR dès la naissance. Les personnes atteintes présentent un risque considérablement accru de développer un cancer colorectal, un cancer de l'endomètre et plusieurs autres cancers au cours de leur vie.

Étant donné que le déficit du système MMR (dMMR) peut être causé par le syndrome de Lynch, la plupart des recommandations préconisent d'orienter les patients présentant des tumeurs dMMR vers un généticien pour un bilan complémentaire. Des tests supplémentaires, notamment des analyses génétiques sanguines ou salivaires, peuvent aider à déterminer si le résultat dMMR est dû au syndrome de Lynch ou à une mutation acquise de la tumeur.

Si le syndrome de Lynch est confirmé, cette information est également pertinente pour vos proches biologiques, qui pourraient souhaiter envisager un conseil et un dépistage génétiques.

Que dira mon rapport d'anatomopathologie si ma tumeur est dMMR ?

Votre rapport peut utiliser plusieurs termes différents pour décrire cette constatation.

Les formulations courantes incluent :

• « Déficient en MMR » ou « dMMR »
• « Perte d’expression de [nom de la protéine] » — par exemple, « perte d’expression de MLH1 et PMS2 »
• « Absence de coloration pour [nom de la protéine] »
• « Compatible avec un déficit de réparation des mésappariements. »

Si des tests moléculaires MSI ont également été effectués, le rapport peut en outre indiquer « MSI-élevé » ou « MSI-H ».

Questions à poser à votre médecin

• Mon rapport indique que ma tumeur est dMMR — quelles protéines ont été perdues ?
• Ce résultat a-t-il une incidence sur les traitements auxquels je peux prétendre, notamment l'immunothérapie ?
• Devrais-je passer un test de dépistage du syndrome de Lynch ?
• Les membres de ma famille doivent-ils être informés ou testés ?
• Mon statut dMMR sera-t-il réévalué si je reçois un traitement ou une intervention chirurgicale supplémentaire ?