PMS2 : Définition

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
24 mars

Le gène PMS2 code pour une protéine impliquée dans la réparation des erreurs de l'ADN cellulaire. Il fait partie des quatre protéines clés du système de réparation des mésappariements (MMR) — avec MLH1, MSH2 et MSH6 — qui agissent de concert pour détecter et corriger les petites erreurs survenant lors de la réplication de l'ADN pendant la division cellulaire. PMS2 et MLH1 fonctionnent en tandem : MLH1 est indispensable au fonctionnement de PMS2, de sorte que la perte de MLH1 entraîne presque toujours la perte de PMS2.

Si votre rapport d'anatomopathologie mentionne la protéine PMS2, c'est probablement parce que votre tumeur a été analysée afin de déterminer la présence ou l'absence de cette protéine. Ce résultat est essentiel pour comprendre votre diagnostic et, dans certains cas, pour évaluer un éventuel risque accru de développer certains cancers chez vous ou les membres de votre famille.

Que signifie la « disparition » du gène PMS2 dans ma tumeur ?

Lorsqu'un rapport d'anatomopathologie indique une perte ou une absence d'expression de PMS2 , cela signifie que les cellules tumorales ne produisent pas la protéine PMS2. Sans cette protéine, ni sans son partenaire MLH1, le système de réparation de l'ADN de la cellule ne peut fonctionner correctement. On parle alors de déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR) . Les erreurs d'ADN, qui seraient normalement détectées et corrigées, s'accumulent, ce qui peut influencer le comportement du cancer et sa réponse au traitement.

Étant donné que PMS2 dépend de MLH1 pour fonctionner, il est important d'examiner quelles protéines sont perdues simultanément. On observe deux schémas distincts :

• Perte simultanée de MLH1 et de PMS2 — le schéma le plus fréquent. Cela signifie généralement que le gène MLH1 a été perdu en premier, et que le gène PMS2 a perdu son partenaire. La cause peut être sporadique (non héréditaire) ou correspondre au syndrome de Lynch. Un test supplémentaire, Test de méthylation du promoteur MLH1, est généralement effectuée ensuite pour faire la distinction entre ces deux possibilités.
• Perte de PMS2 seule (avec MLH1 toujours présent) — un schéma moins fréquent mais très significatif. Lorsque PMS2 disparaît sans perte de MLH1, cela reflète plus probablement une mutation du gène PMS2 lui-même plutôt qu'une conséquence secondaire de la perte de MLH1. La perte isolée de PMS2 est un indicateur plus fiable de Syndrome de Lynchet un test génétique germinal est généralement recommandé.

Que signifie la présence de PMS2 dans ma tumeur ?

Lorsqu'un rapport d'anatomopathologie indique que l'expression de PMS2 est conservée ou intacte , cela signifie que les cellules tumorales produisent une quantité normale de protéine PMS2. Ce résultat est normal pour ce test. Cela signifie que la perte de PMS2 ne contribue pas au développement de la tumeur. Le statut de réparation des mésappariements de l'ADN de la tumeur est déterminé en analysant conjointement les résultats des quatre protéines MMR.

Pourquoi les pathologistes effectuent-ils des tests pour le PMS2 ?

Le test PMS2 est réalisé dans le cadre d'un panel MMR à quatre protéines pour deux raisons principales :

• Pour orienter le traitement. Les tumeurs présentant une perte du gène PMS2 (et donc un déficit du système de réparation des mésappariements) répondent souvent bien à l'immunothérapie, notamment aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Connaître le statut MMR d'une tumeur aide votre oncologue à déterminer si ce type de traitement est approprié.
• Évaluer le risque de syndrome de Lynch. La perte de PMS2, en particulier lorsque PMS2 est la seule protéine perdue, est associée à une maladie héréditaire appelée Syndrome de LynchIdentifier ce schéma permet de déterminer si vous et les membres de votre famille pourriez bénéficier de conseils et de tests génétiques.

Comment le PMS2 est-il testé ?

Les pathologistes recherchent la protéine PMS2 par une technique de laboratoire appelée immunohistochimie (IHC) . Un anticorps spécifique se liant à la protéine PMS2 est appliqué sur une fine coupe de tissu tumoral déposée sur une lame de verre. Si la protéine est présente, les cellules changent de couleur et deviennent visibles au microscope. En son absence, ces cellules restent non colorées.

Le pathologiste compare la coloration des cellules tumorales à celle des cellules normales environnantes (comme les vaisseaux sanguins et les lymphocytes), qui doivent être normalement colorées et servir de référence interne. Un résultat est considéré comme une perte tumorale réelle uniquement lorsque les cellules tumorales ne sont pas colorées et que les cellules normales environnantes conservent une coloration intacte.

Le test PMS2 est systématiquement réalisé en association avec les trois autres protéines MMR (MLH1, MSH2 et MSH6). La combinaison précise de protéines manquantes est essentielle pour déterminer les étapes suivantes.

Qu’est-ce qui provoque la perte de PMS2 dans une tumeur ?

Le gène PMS2 peut disparaître dans une tumeur pour deux raisons principales :

• La perte secondaire de MLH1 est la cause la plus fréquente. Comme PMS2 dépend de MLH1 pour fonctionner et rester stable dans la cellule, la perte de MLH1 entraîne presque toujours la disparition de PMS2. Dans ce cas, PMS2 n'est pas directement endommagé ; il est simplement dépourvu de partenaire. La cause sous-jacente est la perte de MLH1, qui peut résulter de mutations sporadiques. méthylation du promoteur MLH1 ou une mutation germinale du gène MLH1 associée au syndrome de Lynch.
• Mutation directe du gène PMS2. Plus rarement, le gène PMS2 lui-même porte un mutation Cela l'empêche de produire une protéine fonctionnelle. Cette mutation peut être acquise (somatique) — survenant uniquement dans les cellules tumorales et non héréditaire — ou héréditaire (germinale), auquel cas elle provoque le syndrome de Lynch. La perte isolée de PMS2 en immunohistochimie est le profil le plus susceptible de refléter une mutation directe de PMS2.

Que se passe-t-il après l'identification d'une perte de PMS2 ?

Les étapes suivantes, après l'identification d'une perte de PMS2, dépendent du schéma observé sur le panel MMR :

• Si les gènes MLH1 et PMS2 sont tous deux perdus, Test de méthylation du promoteur MLH1 L'étape suivante consiste généralement à réaliser une analyse génétique. Si une méthylation est détectée, la perte est très probablement sporadique et le syndrome de Lynch est moins probable. En l'absence de méthylation, un test génétique constitutionnel pour le syndrome de Lynch est recommandé.
• Si PMS2 est perdu de manière isolée, Il est généralement recommandé de réaliser directement un test génétique constitutionnel, sans analyse de méthylation. La perte isolée du gène PMS2 est un indicateur fort d'une mutation de ce gène, et un syndrome de Lynch doit être envisagé.

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang ou de salive et recherche une mutation héréditaire du gène PMS2 (ou d'un autre gène MMR). Ce test est généralement prescrit par un conseiller en génétique ou un service de génétique médicale.

Que dira mon rapport d'anatomopathologie ?

PMS2 est toujours inclus dans un panel MMR à quatre protéines, aux côtés de MLH1, MSH2 et MSH6. Le résultat pour chaque protéine sera décrit à l'aide de l'un des termes suivants :

• Conservé (ou intact) — La protéine est présente dans les cellules tumorales. Il s'agit d'un résultat normal pour ce test.
• Perdu (ou absent, ou perte d'expression) — La protéine est absente des cellules tumorales. Il s'agit d'un résultat anormal.

Le résultat global du MMR sera alors résumé comme suit :

• Compétent en matière de ROR (pMMR) — Les quatre protéines sont conservées. Le système de réparation de l'ADN est intact.
• Déficient en MMR (dMMR) — une ou plusieurs protéines sont absentes. Le rapport précisera quelles protéines sont manquantes — par exemple, « absence de MLH1 et PMS2 » ou « absence de PMS2 uniquement ».

Le profil précis de perte de protéines est important car il détermine les étapes suivantes. Les deux profils les plus courants impliquant PMS2 sont :

• Perte simultanée de MLH1 et de PMS2 — le schéma le plus fréquent dans les cancers colorectaux et de l'endomètre présentant une déficience du système MMR. Comme PMS2 dépend de MLH1 pour fonctionner, la perte de MLH1 entraîne presque toujours la diminution de PMS2. Test de méthylation du promoteur MLH1 On procède généralement ensuite à un examen pour déterminer si la cause est sporadique ou héréditaire.
• Perte de PMS2 seule est un schéma moins fréquent mais significatif. Lorsque la protéine PMS2 est la seule à être perdue, cela reflète plus probablement une mutation directe du gène PMS2. Ce schéma est un indicateur plus fiable de Lynch syndromeet un test génétique germinal est généralement recommandé.

Questions à poser à votre médecin

• Mon rapport indique une perte de PMS2 — quelles autres protéines ont été perdues ou conservées ?
• Compte tenu de ce schéma, quelles sont les prochaines étapes : un test de méthylation ou un test génétique ?
• Ce résultat a-t-il une incidence sur mon admissibilité à l'immunothérapie ?
• Devrais-je être orienté(e) vers une consultation ou un test génétique pour le syndrome de Lynch ?
• Mes proches devraient-ils être informés ou se voir proposer un test génétique ?