कोलोरेक्टल कैंसर में बीआरएफ़ उत्परिवर्तन

जेसन वासरमैन एमडी पीएचडी एफआरसीपीसी द्वारा
मार्च २०,२०२१

A बीआरएफ लगभग 8 से 12% कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF उत्परिवर्तन पाया जाता है और यह रोग के एक विशिष्ट जैविक उपप्रकार की पहचान करता है, जिसके उपचार संबंधी अपने अलग निहितार्थ हैं। कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाने वाले अधिकांश BRAF उत्परिवर्तन V600E नामक एक विशिष्ट परिवर्तन हैं। इस उत्परिवर्तन के दो महत्वपूर्ण नैदानिक ​​परिणाम हैं: यह भविष्यवाणी करता है कि मानक एंटी-EGFR लक्षित थेरेपी कारगर नहीं होगी, और यह BRAF वाइल्ड-टाइप कोलोरेक्टल कैंसर की तुलना में अधिक आक्रामक रोग के रूप में सामने आता है। साथ ही, BRAF V600E उत्परिवर्तन की पहचान ने विशिष्ट लक्षित उपचारों के द्वार खोल दिए हैं जो कुछ वर्ष पहले तक उपलब्ध नहीं थे, और BRAF उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार का परिदृश्य तेजी से आगे बढ़ रहा है। BRAF परीक्षण भी रोग की स्थिति को समझने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। क्यों ट्यूमर की डीएनए मरम्मत प्रणाली विफल हो गई है - यह निर्धारित करने में एक महत्वपूर्ण कदम है कि क्या लिंच सिंड्रोम मौजूद हो सकता है।

BRAF क्या है और यह क्या करता है

BRAF एक जीन है जो एक प्रोटीन (B-Raf प्रोटीन) के निर्माण के लिए निर्देश प्रदान करता है, जो कोशिकाओं के भीतर एक रिले स्विच की तरह कार्य करता है। यह RAS-RAF-MEK-ERK नामक सिग्नलिंग मार्ग के केंद्र में स्थित होता है, जो कोशिका की सतह से कोशिका के केंद्रक तक संदेश पहुंचाता है और कोशिका को बताता है कि कब बढ़ना है और कब विभाजित होना है। एक स्वस्थ कोशिका में, BRAF आने वाले वृद्धि संकेतों के जवाब में थोड़े समय के लिए सक्रिय होता है और फिर निष्क्रिय हो जाता है। इससे कोशिका विभाजन पर कड़ा नियंत्रण बना रहता है।

जब BRAF में उत्परिवर्तन होता है, तो प्रोटीन स्थायी रूप से सक्रिय हो सकता है — बिना किसी बाहरी संकेत के भी “ऑन” स्थिति में स्थिर रह सकता है। इसका परिणाम यह होता है कि कैंसर कोशिकाओं में निरंतर और अनियंत्रित रूप से वृद्धि होती रहती है। कोलोरेक्टल कैंसर में इस प्रोटीन का सबसे आम उत्परिवर्तित रूप V600E वेरिएंट है, जिसमें एक अमीनो एसिड प्रतिस्थापन से स्थायी सक्रियता प्राप्त होती है।

कोलोरेक्टल कैंसर के लगभग 40-45% और 4-5% मामलों में पाए जाने वाले KRAS और NRAS उत्परिवर्तनों के विपरीत, BRAF उत्परिवर्तन कम आम हैं, जो लगभग 8-12% मामलों में मौजूद होते हैं। BRAF और KRAS उत्परिवर्तन एक ही ट्यूमर में बहुत कम ही एक साथ होते हैं; वे परस्पर अनन्य होते हैं क्योंकि वे एक ही मार्ग को प्रभावित करते हैं।

यह परीक्षण क्यों किया जाता है?

एंटी-ईजीएफआर थेरेपी की पात्रता निर्धारित करने के लिए

क्योंकि BRAF, KRAS और NRAS के समान वृद्धि संकेतन मार्ग में स्थित है — बस एक चरण नीचे — BRAF V600E उत्परिवर्तन KRAS उत्परिवर्तन की तरह ही EGFR रिसेप्टर को बायपास कर देता है। सेटुक्सिमाब (एर्बिटक्स) और पैनिटुमाब (वेक्टिबिक्स) जैसी एंटी-EGFR दवाएं कोशिका सतह पर EGFR रिसेप्टर को अवरुद्ध करती हैं। फिर भी, यदि BRAF पहले से ही मार्ग में आगे जाकर स्थायी रूप से सक्रिय हो चुका है, तो यह अवरोध अप्रासंगिक है। इसलिए, BRAF V600E उत्परिवर्तन वाले कोलोरेक्टल कैंसर में एंटी-EGFR थेरेपी के प्रभावी होने की उम्मीद नहीं है, और वर्तमान दिशानिर्देश इस समूह में एकल एजेंट के रूप में इसके उपयोग की सलाह नहीं देते हैं।

इसीलिए एंटी-ईजीएफआर थेरेपी पर विचार करने से पहले इस प्रक्रिया के तीनों सदस्यों - केआरएएस, एनआरएएस और बीआरएएफ - की पूरी जांच आवश्यक है। यदि किसी मरीज के ट्यूमर में KRAS और NRAS दोनों वाइल्ड-टाइप हैं और उसमें BRAF V600E म्यूटेशन मौजूद है, तो वह एंटी-ईजीएफआर थेरेपी के लिए अयोग्य रहता है।

उपचार के चयन में मार्गदर्शन हेतु: BRAF-लक्षित चिकित्सा।

कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF V600E उत्परिवर्तन अब एक महत्वपूर्ण उपचार विकल्प बन गया है। उत्परिवर्तित BRAF प्रोटीन को लक्षित करने वाली विशिष्ट दवाएं - जिन्हें BRAF अवरोधक कहा जाता है - अन्य लक्षित दवाओं के साथ संयोजन में उपयोग के लिए अनुमोदित की गई हैं, और इसके परिणामस्वरूप BRAF उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर में उपचार की दर में उल्लेखनीय सुधार हुआ है। इसलिए, BRAF V600E उत्परिवर्तन की पहचान करना आवश्यक है ताकि योग्य रोगियों को ये नए उपचार विकल्प उपलब्ध कराए जा सकें।

रोग का पूर्वानुमान बताने वाली जानकारी प्रदान करने के लिए

BRAF V600E उत्परिवर्तन से प्रभावित कोलोरेक्टल कैंसर का पूर्वानुमान, समान चरण के BRAF वाइल्ड-टाइप रोग की तुलना में खराब होता है। ये ट्यूमर अक्सर कोलन के दाहिने हिस्से (एसेंडिंग कोलन और सीकम) में, अधिक उम्र की महिलाओं में और अक्सर कम विभेदित या म्यूसिनस ऊतक संरचना के साथ पाए जाते हैं। इनमें पेरिटोनियल फैलाव (पेट की आंतरिक परत तक फैलना) की संभावना अधिक होती है और मेटास्टेसिस की स्थिति में इनका रूप अधिक आक्रामक होता है। इसलिए, BRAF उत्परिवर्तन की स्थिति का शीघ्र और सटीक पता लगाना, पूर्वानुमान निर्धारित करने और उपचार की योजना शीघ्रता से बनाने के लिए महत्वपूर्ण है।

एमएमआर/एमएसआई परिणामों की व्याख्या करने और लिंच सिंड्रोम का मूल्यांकन करने में सहायता के लिए

BRAF V600E परीक्षण व्याख्या में एक विशिष्ट और महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मिलान नहीं की गई मरम्मत (एमएमआर) परीक्षण के परिणाम। जब कोलोरेक्टल ट्यूमर में एमएमआर परीक्षण पर एमएलएच1 प्रोटीन की कमी पाई जाती है - जो एमएमआर की कमी का एक सामान्य पैटर्न है - तो यह निर्धारित करने में मदद के लिए बीआरएएफ वी600ई परीक्षण का उपयोग किया जाता है कि यह कमी लिंच सिंड्रोम (एक वंशानुगत स्थिति) के कारण है या किसी छिटपुट, गैर-वंशानुगत कारण से। एमएलएच1 की कमी के साथ पाया जाने वाला बीआरएएफ वी600ई उत्परिवर्तन लिंच सिंड्रोम के बजाय एक छिटपुट ट्यूमर का दृढ़ता से संकेत देता है, क्योंकि लिंच सिंड्रोम से संबंधित कैंसर में बीआरएएफ वी600ई उत्परिवर्तन शायद ही कभी पाया जाता है। इस व्याख्या को कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एमएमआर/एमएसआई लेख में अधिक विस्तार से समझाया गया है।

कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF V600E उत्परिवर्तन कितना आम है?

सभी कोलोरेक्टल कैंसरों में से लगभग 8 से 12% में BRAF V600E उत्परिवर्तन पाए जाते हैं। ट्यूमर के उस उपसमूह के भीतर जो भी एमएमआर-कमी (dMMR/MSI-H) में, BRAF V600E उत्परिवर्तन की आवृत्ति काफी अधिक होती है - लगभग 40 से 50% - क्योंकि dMMR का छिटपुट रूप (लिंच सिंड्रोम के बजाय MLH1 मिथाइलेशन के कारण) BRAF V600E से दृढ़ता से जुड़ा हुआ है।

BRAF V600E उत्परिवर्तन वाले कोलोरेक्टल कैंसर की एक विशिष्ट विशेषता होती है: ये दाहिने बृहदान्त्र में अधिक आम होते हैं, वृद्ध रोगियों (विशेषकर वृद्ध महिलाओं) में अधिक पाए जाते हैं, और इनके कम विभेदित या म्यूसिनयुक्त होने की संभावना अधिक होती है। मलाशय के कैंसर में ये कम आम होते हैं। इन नैदानिक ​​लक्षणों के आधार पर परीक्षण के परिणाम आने से पहले ही BRAF उत्परिवर्तन का संदेह हो सकता है, लेकिन पुष्टि के लिए परीक्षण आवश्यक है।

नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन भी मौजूद हैं, लेकिन ये दुर्लभ हैं और कोलोरेक्टल कैंसर के लगभग 2 से 3% मामलों में पाए जाते हैं। इन पर नीचे एक अलग अनुभाग में संक्षेप में चर्चा की गई है।

यह परीक्षण कैसे किया जाता है

BRAF परीक्षण ट्यूमर ऊतक पर किया जाता है। बीओप्सी या शल्य चिकित्सा द्वारा निकाला गया नमूना। उपयोग किया जाने वाला ऊतक आमतौर पर वही नमूना होता है जो पहले से निदान के लिए एकत्र किया गया होता है - आमतौर पर किसी अतिरिक्त प्रक्रिया की आवश्यकता नहीं होती है। सबसे सामान्य परीक्षण विधियाँ हैं:

  • पीसीआर-आधारित परीक्षण. लक्षित पीसीआर परीक्षण विशिष्ट BRAF V600E उत्परिवर्तन और कुछ अन्य सामान्य BRAF उत्परिवर्तनों का शीघ्रता से पता लगा सकते हैं। ये परीक्षण त्वरित और व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं। कुछ पीसीआर किट FDA द्वारा अनुमोदित सहायक निदान उपकरण हैं जो विशेष रूप से BRAF-लक्षित उपचार संबंधी निर्णय लेने में मार्गदर्शन के लिए डिज़ाइन किए गए हैं।
  • अगली पीढ़ी अनुक्रमण (एनजीएस)। एनजीएस पैनल KRAS, NRAS, MMR स्थिति और कई अन्य कैंसर जीनों के साथ-साथ BRAF उत्परिवर्तनों का भी परीक्षण करते हैं। एनजीएस V600E से परे BRAF उत्परिवर्तनों के व्यापक स्पेक्ट्रम का पता लगा सकता है और कोलोरेक्टल कैंसर में व्यापक बायोमार्कर परीक्षण के लिए यह तेजी से पसंदीदा विधि बन रही है।

अधिकांश केंद्रों में, कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एक मानक आणविक पैनल के हिस्से के रूप में केआरएएस, एनआरएएस और एमएमआर परीक्षण के साथ-साथ बीआरएएफ परीक्षण का आदेश दिया जाता है - जिसका अर्थ है कि रोगियों को आमतौर पर इन परिणामों के लिए अलग से इंतजार नहीं करना पड़ता है।

परिणामों की रिपोर्टिंग कैसे की जाती है

आपकी पैथोलॉजी रिपोर्ट में मॉलिक्यूलर टेस्टिंग या बायोमार्कर सेक्शन में BRAF परिणाम का विवरण दिया जाएगा। परिणाम रिपोर्ट करने के सामान्य तरीके इस प्रकार हैं:

  • BRAF वाइल्ड-टाइप / कोई BRAF उत्परिवर्तन नहीं पाया गया। BRAF जीन में कोई उत्परिवर्तन नहीं पाया गया। यह लगभग 88 से 92% कोलोरेक्टल कैंसर में देखा जाता है। वाइल्ड-टाइप BRAF परिणाम, वाइल्ड-टाइप KRAS और NRAS के साथ मिलकर, यह दर्शाता है कि BRAF एंटी-EGFR थेरेपी पर विचार करने में बाधा नहीं है (हालांकि ट्यूमर का स्थान और अन्य कारक अभी भी मायने रखते हैं)।
  • BRAF V600E उत्परिवर्तन का पता चला। विशिष्ट V600E उत्परिवर्तन पाया गया। यह कोलोरेक्टल कैंसर में चिकित्सकीय रूप से सबसे महत्वपूर्ण BRAF परिणाम है। रिपोर्ट में इसे “BRAF p.V600E”, “BRAF c.1799T>A”, या केवल “BRAF V600E पॉजिटिव” के रूप में वर्णित किया जा सकता है। यह परिणाम ट्यूमर को BRAF-लक्षित चिकित्सा के लिए उपयुक्त उम्मीदवार के रूप में पहचानता है और एंटी-EGFR मोनोथेरेपी को खारिज करता है।
  • नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन का पता चला। V600E के अलावा एक अन्य BRAF उत्परिवर्तन पाया गया है। इस विशिष्ट उत्परिवर्तन का नामकरण किया जाएगा। इसके उपचार संबंधी निहितार्थ V600E से भिन्न हैं (नीचे देखें)।

परिणाम का क्या अर्थ है

BRAF वाइल्ड-टाइप

BRAF वाइल्ड-टाइप परिणाम का अर्थ है कि जांच किए गए क्षेत्रों में BRAF जीन में कोई उत्परिवर्तन नहीं पाया गया। यह सबसे सामान्य परिणाम है। एंटी-EGFR थेरेपी की योजना बनाते समय, वाइल्ड-टाइप BRAF परिणाम पात्रता के लिए आवश्यक शर्तों में से एक है — वाइल्ड-टाइप KRAS और NRAS के साथ — और यह पुष्टि करता है कि BRAF-लक्षित थेरेपी प्रासंगिक नहीं है। आपकी उपचार योजना समग्र आणविक प्रोफाइल, चरण और ट्यूमर के स्थान के आधार पर आगे बढ़ेगी।

BRAF V600E उत्परिवर्तन

BRAF V600E उत्परिवर्तन के परिणाम के कई महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं:

  • एंटी-ईजीएफआर थेरेपी (सेटक्सिमाब या पैनिटुमुमाब) अकेले लेने की सलाह नहीं दी जाती है। यह उत्परिवर्तन उसी वृद्धि मार्ग को सक्रिय करता है जिसे एंटी-ईजीएफआर दवाएं बाधित करने का लक्ष्य रखती हैं, जिससे मानक एंटी-ईजीएफआर मोनोथेरेपी अप्रभावी हो जाती है। एंटी-ईजीएफआर एंटीबॉडी का उपयोग बीआरएएफ-लक्षित संयोजन उपचारों (नीचे देखें) के भाग के रूप में किया जा सकता है, लेकिन पारंपरिक एंटी-ईजीएफआर थेरेपी के रूप में नहीं।
  • BRAF-लक्षित संयोजन चिकित्सा अब उपलब्ध है। अब तक दो अलग-अलग उपचार रणनीतियों को मंजूरी मिल चुकी है या वे नैदानिक ​​परीक्षणों में तेजी से आगे बढ़ रही हैं (नीचे उपचार अनुभाग देखें)।
  • BRAF वाइल्ड-टाइप रोग की तुलना में इस रोग का पूर्वानुमान आमतौर पर अधिक सतर्कतापूर्ण होता है। BRAF V600E उत्परिवर्तित मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर का मानक कीमोथेरेपी से उपचार पारंपरिक रूप से अच्छा नहीं रहा है। BRAF-लक्षित संयोजनों के विकास ने इस स्थिति को काफी हद तक बदल दिया है, लेकिन BRAF V600E अभी भी उच्च जोखिम वाली बीमारी का सूचक है, और उपचार विकल्पों पर शीघ्र चर्चा करना महत्वपूर्ण है।
  • एमएमआर/एमएसआई परीक्षण के परिणामों की समीक्षा एक साथ की जानी चाहिए। BRAF V600E उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर के लगभग 20-30% मामले dMMR/MSI-H भी होते हैं, और इन ट्यूमरों के लिए BRAF-लक्षित चिकित्सा के अतिरिक्त इम्यूनोथेरेपी भी उपयुक्त हो सकती है। इनमें से अधिकांश (लगभग 70 से 80%) MMR-कुशल (pMMR/MSS) होते हैं, और इस समूह के लिए मानक इम्यूनोथेरेपी आमतौर पर प्रभावी नहीं होती है - BRAF-लक्षित चिकित्सा ही प्राथमिक लक्षित विकल्प है।

नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन

नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन (जिन्हें कभी-कभी क्लास 2 या क्लास 3 BRAF म्यूटेशन भी कहा जाता है) कोलोरेक्टल कैंसर में दुर्लभ हैं, लेकिन इनमें कुछ विशिष्ट विशेषताएं होती हैं जिन्हें समझना महत्वपूर्ण है। V600E म्यूटेशन, जो अकेले ही BRAF प्रोटीन को सक्रिय करते हैं, के विपरीत, नॉन-V600E म्यूटेशन अक्सर इसे विभिन्न तंत्रों के माध्यम से या कम स्तर पर सक्रिय करते हैं। महत्वपूर्ण बात यह है कि कुछ नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन — विशेष रूप से क्लास 3 म्यूटेशन जैसे D594N/G — एक ही ट्यूमर में KRAS या NRAS म्यूटेशन के साथ सह-मौजूद हो सकते हैं, जो कि V600E के साथ लगभग कभी नहीं देखा जाता है।

उपचार के दृष्टिकोण से, गैर-V600E BRAF उत्परिवर्तन भी एंटी-EGFR थेरेपी के प्रति प्रतिरोध का संकेत देते हैं, इसलिए यह निष्कर्ष अभी भी सेटुक्सिमाब या पैनिटुमाब को मानक विकल्प के रूप में खारिज करता है। हालांकि, V600E के लिए विकसित BRAF अवरोधक संयोजन (जैसे एनकोराफेनिब) गैर-V600E उत्परिवर्तनों के लिए प्रभावी होने की उम्मीद नहीं है, क्योंकि ये दवाएं विशेष रूप से प्रोटीन के V600E रूप को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन की गई हैं। यदि आपमें गैर-V600E BRAF उत्परिवर्तन है, तो आपके ऑन्कोलॉजिस्ट आपके विशिष्ट उपचार योजना के लिए इसके महत्व पर चर्चा करेंगे, और नैदानिक ​​परीक्षण में भागीदारी विशेष रूप से प्रासंगिक हो सकती है।

कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF V600E के उपचार संबंधी निहितार्थ

पिछले कुछ वर्षों में, BRAF V600E उत्परिवर्तित मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार में उत्परिवर्तित BRAF प्रोटीन को सीधे लक्षित करने वाली संयोजन उपचार पद्धतियों के विकास से महत्वपूर्ण परिवर्तन आया है। अब प्रथम-पंक्ति (नए निदान किए गए मेटास्टेटिक) और पहले से उपचारित रोग दोनों के लिए अनुमोदित विकल्प उपलब्ध हैं।

कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF अवरोधकों को एंटी-EGFR थेरेपी के साथ क्यों संयोजित किया जाना चाहिए?

BRAF V600E कोलोरेक्टल कैंसर की एक महत्वपूर्ण विशेषता - जो इसे BRAF उत्परिवर्तित मेलेनोमा से अलग करती है - यह है कि केवल BRAF को अवरुद्ध करना पर्याप्त नहीं है। BRAF को अवरुद्ध करने पर, कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाएं EGFR रिसेप्टर के माध्यम से एक फीडबैक लूप को सक्रिय करके तेजी से इसकी भरपाई करती हैं, जिससे प्रभावी रूप से एक अलग मार्ग से वही प्रक्रिया पुनः सक्रिय हो जाती है। यही कारण है कि कोलोरेक्टल कैंसर में एकल एजेंट के रूप में उपयोग किए जाने वाले BRAF अवरोधक बहुत सीमित प्रतिक्रिया देते हैं, भले ही वे मेलेनोमा में अच्छा काम करते हों। इसका समाधान BRAF और EGFR दोनों को एक साथ अवरुद्ध करना है: BRAF अवरोधक सीधे उत्परिवर्तित प्रोटीन को लक्षित करता है, जबकि एक एंटी-EGFR एंटीबॉडी फीडबैक एस्केप मार्ग को अवरुद्ध करती है। यह संयुक्त दृष्टिकोण कोलोरेक्टल कैंसर में सभी अनुमोदित BRAF-लक्षित उपचारों का आधार है।

पहले से उपचारित मेटास्टैटिक रोग: एनकोराफेनिब प्लस सेटुक्सिमाब (बीकॉन)

एनकोराफेनिब (ब्राफ्टोवी) एक BRAF अवरोधक है - एक ऐसी दवा जो उत्परिवर्तित BRAF V600E प्रोटीन को सीधे अवरुद्ध करती है। एनकोराफेनिब और एंटी-EGFR एंटीबॉडी सेटुक्सिमाब (एरबिटक्स) के संयोजन को FDA द्वारा BRAF V600E उत्परिवर्तित मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर के उन रोगियों के लिए अनुमोदित किया गया है, जिन्हें पहले एक या दो बार कीमोथेरेपी दी जा चुकी है। यह अनुमोदन तीसरे चरण के BEACON CRC परीक्षण पर आधारित था, जिसमें एनकोराफेनिब और सेटुक्सिमाब के संयोजन से लगभग 20% की समग्र प्रतिक्रिया दर और 8.4 महीने की औसत समग्र उत्तरजीविता प्राप्त हुई - जो समान परिस्थितियों में मानक कीमोथेरेपी से प्राप्त 5.4 महीने की उत्तरजीविता से लगभग दोगुनी है। यद्यपि प्रतिक्रिया दरें मामूली बनी हुई हैं, फिर भी सीमित विकल्पों वाले रोगियों के लिए पिछली मानक उपचार पद्धति की तुलना में उत्तरजीविता में सुधार चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण है।

मेटास्टेटिक रोग के लिए प्रथम पंक्ति का उपचार: एनकोराफेनिब प्लस सेटुक्सिमाब प्लस कीमोथेरेपी (ब्रेकवाटर)

दिसंबर 2024 में, एफडीए ने पहले से अनुपचारित BRAF V600E उत्परिवर्तित मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों के लिए एनकोराफेनिब को सेटुक्सिमाब और कीमोथेरेपी रेजिमेन mFOLFOX6 (ऑक्सालिप्लेटिन, ल्यूकोवोरिन और फ्लूरोयूरासिल) के संयोजन में त्वरित मंजूरी प्रदान की। यह मंजूरी तीसरे चरण के ब्रेकवाटर परीक्षण पर आधारित थी, जिसमें इस त्रिगुण संयोजन ने मानक कीमोथेरेपी के 40% की तुलना में लगभग 61% की समग्र प्रतिक्रिया दर प्राप्त की - जो एक महत्वपूर्ण सुधार है। इसलिए, प्राथमिक कीमोथेरेपी में BRAF-लक्षित थेरेपी को शामिल करना, नव निदान किए गए मेटास्टेटिक BRAF V600E कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एक महत्वपूर्ण कदम है।

ब्रेकवाटर को मिली मंजूरी का मतलब है कि जिन मरीजों में हाल ही में BRAF V600E उत्परिवर्तन से प्रभावित मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर का पता चला है, उनके पास अब मानक कीमोथेरेपी के बाद तक इंतजार करने के बजाय, शुरुआत से ही BRAF-लक्षित उपचार पद्धति शुरू करने का विकल्प है। यह तरीका किसी मरीज के लिए उपयुक्त है या नहीं, यह कई व्यक्तिगत कारकों पर निर्भर करता है, जिनमें उसकी शारीरिक स्थिति, अन्य बीमारियां और उपचार के विशिष्ट लक्ष्य शामिल हैं, और आपका ऑन्कोलॉजिस्ट इस निर्णय में आपका मार्गदर्शन करेगा।

dMMR/MSI-H से युक्त BRAF V600E: एक दोहरा कार्रवाई योग्य निष्कर्ष

लगभग 20 से 30% BRAF V600E उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर dMMR/MSI-H भी होते हैं। इन रोगियों में, इम्यूनोथेरेपी और BRAF-लक्षित थेरेपी दोनों ही संभावित रूप से प्रासंगिक हैं। पेम्ब्रोलिज़ुमैब (कीट्रूडा) - मेटास्टैटिक dMMR/MSI-H कोलोरेक्टल कैंसर के लिए प्रथम-पंक्ति उपचार के रूप में अनुमोदित - को BRAF-लक्षित संयोजनों के साथ या उनके स्थान पर विचार किया जा सकता है, और नैदानिक ​​परीक्षण इन संयोजनों का आगे अध्ययन कर रहे हैं। यदि आपका ट्यूमर BRAF V600E उत्परिवर्तित और dMMR/MSI-H दोनों है, तो आपका ऑन्कोलॉजिस्ट आपकी स्थिति के लिए इन दृष्टिकोणों के सबसे उपयुक्त क्रम या संयोजन पर चर्चा करेगा। MMR/MSI लेख dMMR स्थिति के इम्यूनोथेरेपी निहितार्थों का विस्तृत विवरण देता है।

BRAF V600E कोलोरेक्टल कैंसर के लिए कीमोथेरेपी के आधारभूत सिद्धांत

मानक कीमोथेरेपी पद्धतियाँ — जिनमें FOLFOX (ऑक्सालिप्लेटिन, ल्यूकोवोरिन और फ्लूरोयूरासिल), CAPOX (कैपेसिटाबाइन और ऑक्सालिप्लेटिन), FOLFIRI (इरिनोटेकन, ल्यूकोवोरिन और फ्लूरोयूरासिल) और FOLFOXIRI (तीनों कीमोथेरेपी दवाओं का संयोजन) शामिल हैं — BRAF V600E उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार का हिस्सा बनी हुई हैं, या तो BRAF-लक्षित संयोजनों के घटकों के रूप में (जैसा कि BREAKWATER में है) या उन रोगियों के लिए जो लक्षित थेरेपी के लिए उपयुक्त नहीं हैं। बेवाकिज़ुमैब जैसे VEGF अवरोधक भी इसमें शामिल किए जा सकते हैं। आपके ऑन्कोलॉजिस्ट आपके समग्र स्वास्थ्य, पूर्व उपचारों और वर्तमान उपचार लक्ष्यों के आधार पर यह निर्धारित करेंगे कि कौन सी पद्धति सबसे उपयुक्त है।

क्या BRAF उत्परिवर्तन के आनुवंशिक निहितार्थ होते हैं?

कोलोरेक्टल कैंसर में, BRAF V600E उत्परिवर्तन दैहिक होते हैं - ये व्यक्ति के जीवनकाल के दौरान ट्यूमर कोशिकाओं के भीतर उत्पन्न होते हैं और वंशानुगत नहीं होते हैं। आपके ट्यूमर में BRAF उत्परिवर्तन का मतलब यह नहीं है कि आपके बच्चों या भाई-बहनों को इस उत्परिवर्तन से कैंसर का खतरा अधिक है, और इसके लिए अकेले आनुवंशिक परामर्श या पारिवारिक परीक्षण की आवश्यकता नहीं है।

हालांकि, BRAF V600E परीक्षण का उपयोग छिटपुट dMMR कोलोरेक्टल कैंसर को लिंच सिंड्रोम से अलग करने में मदद के लिए किया जाता है, इसलिए आपके MMR/MSI मूल्यांकन के हिस्से के रूप में व्यापक आनुवंशिक परिदृश्य पर भी विचार किया जाना चाहिए। यदि आपके MMR परीक्षण में MLH1 और PMS2 की कमी पाई गई और BRAF V600E उत्परिवर्तन भी मौजूद है, तो यह पैटर्न लिंच सिंड्रोम के बजाय एक छिटपुट (गैर-वंशानुगत) ट्यूमर की ओर दृढ़ता से इंगित करता है। इसके विपरीत, यदि MLH1 की कमी वाले dMMR ट्यूमर में BRAF V600E अनुपस्थित है, तो आमतौर पर लिंच सिंड्रोम परीक्षण किया जाता है। आपकी देखभाल टीम इस प्रक्रिया में आपका मार्गदर्शन करेगी।

आगे क्या होगा

यदि आपका BRAF परिणाम हाल ही में आया है, तो आगे के कदम आपकी समग्र स्थिति पर निर्भर करते हैं:

  • यदि आपका परिणाम BRAF वाइल्ड-टाइप है, BRAF उपचार का लक्ष्य नहीं है और यह आपके विकल्पों को सीमित नहीं करता है। आपके कैंसर विशेषज्ञ आपके KRAS और NRAS परिणामों, ट्यूमर के स्थान और चरण के आधार पर एंटी-EGFR पात्रता मूल्यांकन करेंगे।
  • यदि मेटास्टेटिक स्थिति में आपका परिणाम BRAF V600E है, आपके कैंसर विशेषज्ञ, BRAF-लक्षित थेरेपी — विशेष रूप से एनकोराफेनिब-आधारित संयोजन — पर चर्चा करेंगे, यह इस बात पर निर्भर करेगा कि आपको हाल ही में इस बीमारी का पता चला है या आप पहले भी इसका इलाज करा चुके हैं। आपके ट्यूमर की dMMR/MSI-H स्थिति की भी समीक्षा की जाएगी, क्योंकि यह इस बात को प्रभावित करती है कि क्या इम्यूनोथेरेपी पर भी विचार किया जाना चाहिए।
  • यदि प्रारंभिक चरण (गैर-मेटास्टैटिक) रोग में आपका परिणाम BRAF V600E है, इस स्थिति में BRAF-लक्षित थेरेपी को वर्तमान में मंजूरी नहीं मिली है, और मानक सर्जरी के बाद सहायक कीमोथेरेपी ही प्राथमिक उपचार पद्धति बनी हुई है। आपके कैंसर विशेषज्ञ प्रासंगिक नैदानिक ​​परीक्षणों पर चर्चा कर सकते हैं। प्रारंभिक चरण की बीमारी में BRAF उत्परिवर्तन की स्थिति रोग के पूर्वानुमान और MMR की व्याख्या के लिए महत्वपूर्ण है।
  • यदि आपके परिणाम में नॉन-V600E BRAF म्यूटेशन दिखता है, आपके कैंसर विशेषज्ञ आपको समझाएंगे कि यह विशिष्ट उत्परिवर्तन आपके उपचार योजना के लिए क्या मायने रखता है। एंटी-ईजीएफआर थेरेपी आमतौर पर उपयुक्त नहीं होती है, और नैदानिक ​​परीक्षणों में भाग लेना विशेष रूप से फायदेमंद हो सकता है।

यह जानना महत्वपूर्ण है कि हाल ही में उपचार में हुई प्रगति के बावजूद, BRAF V600E उत्परिवर्तित मेटास्टैटिक कोलोरेक्टल कैंसर एक चुनौतीपूर्ण निदान बना हुआ है, जिसमें आणविक रूप से लक्षित उपचारों में विशेषज्ञता रखने वाले विशेषज्ञ की प्रारंभिक सहायता से लाभ होता है। यदि आप पहले से ही इस क्षेत्र में विशेषज्ञता रखने वाले किसी केंद्र में उपचार नहीं करा रहे हैं, तो रेफरल या दूसरी राय के लिए पूछना पूरी तरह से उचित है।

अपने डॉक्टर से पूछने के लिए प्रश्न

  • क्या मेरे कोलोरेक्टल कैंसर की BRAF म्यूटेशन के लिए जांच की गई थी, और इसका परिणाम क्या था?
  • यदि मुझमें BRAF V600E उत्परिवर्तन है, तो क्या इससे सेटुक्सिमाब या पैनिटुमुमाब के साथ एंटी-ईजीएफआर थेरेपी की संभावना समाप्त हो जाती है?
  • क्या मैं एनकोराफेनिब-आधारित लक्षित चिकित्सा के लिए उपयुक्त उम्मीदवार हूँ? यदि हाँ, तो कौन सी उपचार विधि — और मेरे उपचार के किस चरण में इसका प्रयोग किया जाएगा?
  • क्या मेरा ट्यूमर भी dMMR/MSI-H है? यदि हां, तो क्या इससे उपचार के तरीके में कोई बदलाव आएगा?
  • मेरे BRAF परिणाम, KRAS और NRAS परिणामों के साथ मिलकर समग्र उपचार विकल्पों को कैसे प्रभावित करते हैं?
  • क्या मेरे एमएमआर परिणाम की व्याख्या करने और लिंच सिंड्रोम का मूल्यांकन करने में मदद के लिए बीआरएएफ परीक्षण का उपयोग किया गया था?
  • क्या BRAF V600E उत्परिवर्तित कोलोरेक्टल कैंसर के लिए कोई नैदानिक ​​परीक्षण उपलब्ध हैं जिनके बारे में मुझे जानकारी होनी चाहिए?
  • क्या मेरे BRAF म्यूटेशन का मेरे परिवार के सदस्यों पर कोई प्रभाव पड़ता है?

MyPathologyReport.com पर संबंधित लेख

A+ A A-
क्या यह लेख सहायक था?