A patológiai jelentése a kút differenciálódásáróla hasnyálmirigy neuroendokrin daganata

Írta: Stephanie Reid MD FRCPC
Január 30, 2025

A jól differenciált neuroendokrin daganat a hasnyálmirigyrák egyik fajtája, amelyből indul ki neuroendokrin sejtek a hasnyálmirigy hormontermelő (endokrin) részében. Ezek a daganatok gyakrabban fordulnak elő az 1-es típusú többszörös endokrin neoplasia (MEN1) nevű genetikai szindrómában szenvedőknél, de a legtöbb ilyen daganatban szenvedő embernek nincs ismert genetikai állapota.

Hol kezdődnek a hasnyálmirigyben ezek a daganatok?

A jól differenciált neuroendokrin daganatok a hasnyálmirigy endokrin részében kezdődnek. A hasnyálmirigynek ez a része kis, kerek struktúrákból, úgynevezett Langerhans-szigetekből áll. Ezekben a szigetekben lévő sejtek idegsejtekként (neuronok) és hormontermelő (endokrin) sejtekként működnek. Jeleket kapnak az idegrendszertől és a véráramtól, és hormonok termelésével reagálnak. Ezek a hormonok segítik a test számos funkciójának szabályozását, beleértve a vércukorszintet is. A hasnyálmirigy számos hormont termel, többek között:

• Inzulin - Csökkenti a vércukorszintet.
• A glukagon - Emeli a vércukorszintet.
• gasztrin - Segíti az emésztést.
• A szomatosztatin – Szabályozza a többi hormon működését.
• Vasoaktív intestinalis peptid (VIP) - Szabályozza a víz és a só egyensúlyát.

Mik a tünetei a jól differenciált neuroendokrin hasnyálmirigy daganatnak?

A hasnyálmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatának tünetei attól függenek, hogy a daganat az működése or nem működőképes.

Működő daganatok

Egyes jól differenciált neuroendokrin daganatok olyan hormonokat termelnek, amelyek specifikus tüneteket okoznak. Ezeket a daganatokat funkcionálónak nevezik, és az általuk termelt hormon típusa alapján nevezik el. A tünetek akkor jelentkeznek, amikor a daganat túlzott mennyiségű hormont bocsát ki a véráramba, ami hormonális szindrómához vezet.

A jól működő, jól differenciált neuroendokrin daganatok gyakori típusai a következők:

• insulinoma - Inzulint termel, ami alacsony vércukorszinthez (hipoglikémia), szédüléshez, izzadáshoz és zavartsághoz vezet.
• Glucagonoma – Glukagont termel, ami magas vércukorszinthez (hiperglikémia), fogyáshoz, egy bizonyos típusú bőrkiütéshez (nekrolitikus migrációs erythema) és vérszegénységhez vezet.
• Gasztrinóma - Gasztrint termel, ami túlzott gyomorsavhoz, fekélyekhez, hasi fájdalomhoz és hasmenéshez vezet. Ez az állapot az úgynevezett Zollinger-Ellison szindróma.
• VIPoma – Vasoaktív bélpeptidet (VIP) termel, ami súlyos vizes hasmenéshez, kiszáradáshoz és elektrolit-egyensúlyzavarokhoz vezet.
• Szomatosztatinoma – Szomatosztatint termel, ami cukorbetegséghez, epekövességhez és emésztési problémákhoz vezet a csökkent hasnyálmirigy enzimelválasztás miatt.
• ACTH-t kiválasztó daganat - Adrenokortikotrop hormont (ACTH) termel, amely serkenti a mellékveséket és Cushing-szindróma, ami súlygyarapodást, magas vérnyomást és izomgyengeséget okoz.

A kevésbé gyakori, jól differenciált neuroendokrin daganatok olyan hormonokat is termelhetnek, mint a szerotonin, növekedési hormon-felszabadító hormon (GHRH), mellékpajzsmirigyhormonhoz kapcsolódó peptid (PTHrP) vagy kolecisztokinin (CCK), ami más anyagcsere-egyensúlyzavarokhoz vezethet.

Nem működő daganatok

A nem működő, jól differenciált neuroendokrin daganatok nem termelnek észrevehető tüneteket okozó hormonokat. Azonban sok ilyen daganat még mindig olyan anyagokat termel, mint a hasnyálmirigy-polipeptid (PP), a szomatosztatin és a kromograninok, amelyek kimutathatók vérvizsgálattal vagy immunhisztokémia de nem okoznak specifikus klinikai szindrómát.

Mivel a nem működő daganatok nem produkálnak hormontöbblethez kapcsolódó tüneteket, gyakran később fedezik fel őket, amikor már nagyra nőttek. A tüneteket általában az okozza, hogy a daganat megnyomja a hasnyálmirigy közeli struktúráit. Ezek a tünetek a következők:

• Hasi fájdalom.
• Hányinger.
• Megmagyarázhatatlan fogyás.
• Sárgaság (a bőr és a szemek besárgulása), ha a daganat a hasnyálmirigy fejében van, és elzárja az epevezetéket.

A nem működő, jól differenciált neuroendokrin daganatok legalább 15%-át véletlenül találják a független okokból végzett képalkotó vizsgálatok során. Néha egy nem működő daganatot csak akkor diagnosztizálnak, amíg meg nem történt áttéteket (terjed) más testrészekre, például a májra. A tünetek még ezekben az esetekben is enyhék vagy észrevétlenek lehetnek.

Genetikai változások jól differenciált neuroendokrin daganatokban találhatók

A hasnyálmirigy legtöbb jól differenciált neuroendokrin daganata szórványosan fordul elő, vagyis ismert örökletes ok nélkül alakul ki. Azonban az esetek 10-20%-ában ezek a daganatok olyan genetikai szindrómában szenvedőknél jelentkeznek, amely több szervben is növeli a daganatok kialakulásának kockázatát.

A jól differenciált neuroendokrin daganatokhoz leggyakrabban kapcsolódó genetikai szindrómák a következők:

• 1-es típusú többszörös endokrin neoplázia (MEN1) – A leggyakoribb örökletes ok. A MEN1-es embereknek a mutáció a MEN1 gén, ami növeli a daganatok kockázatát a hasnyálmirigyben, a mellékpajzsmirigyben és az agyalapi mirigyben.
• Von Hippel-Lindau (VHL) szindróma – Olyan állapot, amelyet a VHL gén, ami daganatokhoz vezet a hasnyálmirigyben, a vesében, a mellékvesében és az agyban.
• Tuberosus sclerosis komplex (TSC) – A rendellenesség, amelyet a TSC1 or TSC2 gének, amelyek daganatokhoz vezetnek az agyban, a vesében, a bőrben és a hasnyálmirigyben.
• 1-es típusú neurofibromatózis (NF1) – Olyan állapot, amelyet a NF1 gén, ami idegdaganatokhoz és a hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatok fokozott kockázatához vezet.
• Mahvash-kór (glükagonsejt-hiperplázia és neoplazma szindróma) – Ritka genetikai rendellenesség, amely a glukagon-termelő sejtek túlzott növekedését okozza a hasnyálmirigyben.
• Családi inzulinomatózis - Ritka örökletes állapot, amely többszörös inzulintermelő daganatokhoz (inzulinómákhoz) vezet a hasnyálmirigyben.
• Lynch szindróma – A DNS-javító gének mutációi által okozott állapot, ami növeli a vastagbél-, méh- és hasnyálmirigyrák kockázatát.
• Családi atípusos multiplex mole melanoma (FAMMM) szindróma – A melanoma és a hasnyálmirigyrák fokozott kockázatával összefüggő genetikai rendellenesség.

Még az ilyen szindrómák nélküli emberekben is bizonyos öröklött DNS-javító génmutációkat találtak jól differenciált neuroendokrin daganatok egyes esetekben. Ezek közé tartoznak a MUTYH, CHEK2 és BRCA2 mutációi, amelyek más típusú rákokhoz is kapcsolódnak.

Ha genetikai szindróma gyanúja merül fel, orvosa genetikai vizsgálatot javasolhat annak megállapítására, hogy van-e olyan örökletes mutációja, amely növeli más daganatok kialakulásának kockázatát.

Hogyan történik a hasnyálmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatának diagnózisa?

A hasnyálmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatát általában kis szövetminta vételével diagnosztizálják. Ezt megtehetjük a Finom tű aspirációs biopszia (FNAB) vagy egy tűmag biopszia. Ha a daganat a hasnyálmirigy egy tűvel nehezen elérhető részében található, egy speciális képalkotó teszt, az úgynevezett oktreotid szkennelés segíthet a diagnózis felállításában.

A daganat diagnosztizálása után gyakran műtétet végeznek annak eltávolítására. A műtét típusa a daganat helyétől függ:

• Distális pancreatectomia – Eltávolítja a daganatot a hasnyálmirigy végéről.
• Whipple eljárás – Eltávolítja a daganatot és a hasnyálmirigy egy részét, a vékonybelet és a gyomrot.

Ennek a daganatnak a mikroszkópos jellemzői

Mikroszkóp alatt nézve a hasnyálmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatai jellegzetes növekedési mintázatot mutatnak. Ezek a daganatok szervezett sejtcsoportokat alkotnak, amelyek hasonlítanak a normál endokrin sejtekhez.

A két leggyakoribb növekedési minta:

• Szilárd minta – A daganatsejtek tömör, fészekszerű struktúrákat alkotnak.
• Trabekuláris minta – A daganatsejtek vékony, szalagszerű szálakba rendeződnek.

Egyes daganatok mindkét mintát kombinálják. A daganatsejtek közötti terek (úgy nevezett stroma) változatosak, a kis vérerekkel rendelkező finom kötőszövettől a sűrű, rostos területekig. Egyes esetekben a stróma kalcium lerakódásokat tartalmazhat, az úgynevezett psammoma testek.

A daganatsejtek általában kerekek vagy oválisak, finoman szemcsések citoplazma. az magok jellegzetes „sót-borsot” tartalmaznak kromatin mintázat, ami azt jelenti, hogy a DNS kis, szabálytalan csomókba rendeződik. A szilárd mintázatú daganatok esetében a sejtmagok a sejten belül, míg a trabekuláris daganatoknál a szélek felé helyezkednek el.

A legtöbb daganat nagyon keveset mutat nukleáris atípia, ami azt jelenti, hogy a sejtek a normál hasnyálmirigy endokrin sejtekhez hasonlítanak. Egyes daganatok azonban tartalmazhatnak megnagyobbodott sejtmagokat vagy sejteket, amelyeken átlátszó ill rabdoid (excentrikus, szabálytalan) megjelenés.

A jól differenciált neuroendokrin daganatok kulcsfontosságú jellemzője az alacsony sejtosztódási arány. Patológusok számolja meg a számát mitotikus figurák (osztódáson áteső sejtek), hogy felmérje, mennyire agresszív a daganat. A legtöbb daganatban kevesebb, mint 20 osztódó sejt van 2 mm² szövetenként, ami az alacsony és közepes fokú tartományba helyezi őket.

Egyes daganatok kis, nem rákos csatornákat, acinit vagy normál hasnyálmirigy endokrin szigetecskéket is tartalmazhatnak a daganatszövetben keveredve.

Fokozat

A fokozat azt írja le, hogy a rákos sejtek mennyire különböznek a normál sejtektől, és milyen gyorsan növekszik a daganat. A hasnyálmirigy jól differenciált neuroendokrin daganatainak osztályozása az aktívan osztódó daganatsejtek számán alapul. Ezeket az osztódó sejteket ún mitotikus figurák, és a folyamat az ún mitózis.

A te patológus ún. speciális tesztet is használhat immunhisztokémia megmérni Ki-67, az osztódó sejtekben található fehérje. A Ki-67-re pozitív sejtek százalékos arányát nevezzük Ki-67 címkézési index. Ha a mitotikus számot és a Ki-67 jelölési indexet is mérjük, a magasabb érték határozza meg a tumor fokozatát.

A fokozat azért fontos, mert a magasabb fokú daganatok gyorsabban nőnek és terjednek.

Osztályozási rendszer:

• Grade 1: Kevesebb, mint 2 mitózis 2 mm²-enként vagy Ki-67 index 3% alatt
• Grade 2: 2-20 mitózis 2 mm²-enként vagy Ki-67 index 3% és 20% között
• Grade 3: Több mint 20 mitózis 2 mm²-enként vagy Ki-67 index 20% felett

A daganat mérete

A daganat eltávolítása után milliméterben vagy centiméterben mérik. A daganat mérete segít meghatározni a patológiás tumor stádiumát (pT). A nagyobb daganatok valószínűbbek Áttéteket (terjed) más testrészekre. A tumor méretét általában nem jelentik a biopsziában, de szerepel a patológiai jelentésben a műtét után.

Perineurális invázió

Perineurális invázió akkor fordul elő, amikor rákos sejteket találnak az idegekben vagy azok körül. Az idegek jeleket, például fájdalmat vagy hőmérsékletet továbbítanak a test és az agy között. A rákos sejtek idegek segítségével átterjedhetnek a környező szövetekre, növelve a daganat műtét utáni kiújulásának kockázatát.

Lymphovascularis invázió

Lymphovascularis invázió azt jelenti, hogy a rákos sejtek a vérerekben vagy a nyirokerekben találhatók. A vérerek az egész testben szállítják a vért, míg a nyirokerek a nyirok nevű folyadékot a kis immunszervekhez, ún. nyirokcsomók. A rákos sejtek felhasználhatják ezeket az ereket, hogy más testrészekre, például nyirokcsomókra vagy távoli szervekre terjedjenek.

Margók

Margók utal a műtét során eltávolított szövet széleire. A negatív árrés azt jelenti, hogy nem találhatók rákos sejtek a szélén, míg a pozitív árrés azt jelenti, hogy a rákos sejtek a vágás szélén vannak. A pozitív sávok arra utalnak, hogy néhány rák elmaradt, és további kezelésre, például műtétre vagy sugárkezelésre lehet szükség.

A hasnyálmirigy kulcsfontosságú margói a következők:

• Közös epeút széle: A májat a hasnyálmirigykel összekötő csatorna.
• Hasnyálmirigy margó: A hasnyálmirigy azon része, amelyet a daganat eltávolítása céljából átvágtak.
• Egyéb margók: Ezek magukban foglalhatják az uncinate folyamatot (a hasnyálmirigy egy része), a nyombélt (vékonybél) és a gyomort.

Prognózis

A hasnyálmirigy minden jól differenciált neuroendokrin daganatát figyelembe veszik gonosz, vagyis potenciálisan megtehetik Áttéteket (terjedés). A terjedés kockázata azonban a daganat méretétől, fokozatától és egyéb mikroszkopikus jellemzőktől függően változik.

Terjedés és megismétlődés veszélye

• A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatainak 55-75%-át azután diagnosztizálják, hogy a hasnyálmirigyen túlra terjedtek, leggyakrabban a májra, a csontokra vagy távolabbra. nyirokcsomók.
• Még a teljes műtéti eltávolítás után is a betegek 26%-a tapasztal kiújulást, vagyis a daganat idővel visszatér.
• A kiújulás kockázata attól függ Ki-67 címkézési index:
  • 14%-os kiújulási arány, ha a Ki-67 0-5%.
  • 41%-os kiújulási arány, ha a Ki-67 6-20%.

Emiatt a magasabb fokú daganatok (azok, amelyeknél magasabb a Ki-67 százalék) a kezelés után szorosabb nyomon követést igényelnek.

Túlélési arányok

• Az 5 éves túlélési arány 62% a 2. fokozatú daganatok és 29% a 3. fokozatú daganatok esetében.
• A Ki-91 67-0%-ban szenvedő betegek 5%-a legalább 10 évvel a diagnózis után túléli.
• A Ki-26-ben szenvedő betegek 67–6%-a csak 20%-a éli túl a diagnózist követően 10 évvel.

A prognózist befolyásoló tényezők

Számos daganatjellemző segít előre jelezni a terjedés kockázatát és a hosszú távú kimeneteleket:

• A daganat mérete - A kicsi (2 cm-nél kisebb) daganatok ritkán viselkednek agresszíven, míg a 3 cm-nél nagyobb daganatok nagyobb valószínűséggel Áttéteket.
• Proliferációs ráta – A Ki-67 index és a mitotikus szám a legfontosabb tényezők a daganatok viselkedésének előrejelzésében.
• Invazív növekedés – Behatoló daganatok véredény or nyirokerek nagyobb a terjedés veszélye.
• Nekrózis (elhalt daganatszövet) – A jelenléte elhalás agresszívabb daganathoz kapcsolódik.

Mivel a kicsi, alacsony fokú daganatok általában nagyon lassan nőnek, egyes szakértők azt javasolják, hogy a 2 cm-nél kisebb, tünetmentes daganatokat inkább képalkotó módszerrel lehet nyomon követni, mint műtéti úton eltávolítani. A kezelési döntéseket azonban mindig az egyes betegek helyzete alapján kell személyre szabni.