MLH1

Az MLH1 egy olyan gén, amely a DNS-javításban részt vevő fehérjét termel, különösen az úgynevezett mismatch repair folyamatban. Ez a fehérje szorosan együttműködik másokkal az eltérést javító fehérjék, beleértve a PMS2-t, MSH2-t és MSH6-ot, a DNS osztódó sejtekben történő másolásakor fellépő apró hibák észlelésére és kijavítására. Ezek a fehérjék együttesen fontos szerepet játszanak a DNS stabilitásának megőrzésében és a rákhoz vezethető mutációk megelőzésében.

Milyen típusú sejtek és szövetek expresszálják általában az MLH1-et?

Az MLH1 fehérje a legtöbb sejtben megtalálható a szervezetben, és nélkülözhetetlen a normál DNS-javításhoz és a sejtműködéshez. Különösen fontos a gyakran osztódó sejteknél, mivel ezeknél a sejteknél nagyobb a DNS-replikációs hibák kockázata. Egy egészséges sejtben az MLH1 a sejt természetes része eltérés javítása rendszer, amely kijavítja a DNS-hibákat, segít megelőzni a rákhoz vezethető mutációkat.

Mi okozza a sejtben az MLH1 expresszió elvesztését?

Az MLH1 expressziójának elvesztése egy sejtben gyakran az MLH1 gént befolyásoló genetikai vagy epigenetikai változások miatt következik be. A genetikai változások, mint pl mutációk az MLH1 génben megakadályozhatja, hogy a gén funkcionális fehérjét termeljen. Ezek a mutációk öröklődnek (csíravonal) vagy egy személy élete során szerezhetők (szomatikus). Az öröklött mutációk, amelyek gyakran a Lynch-szindrómához kapcsolódnak, növelik bizonyos ráktípusok kialakulásának kockázatát, és átadhatók a családtagoknak. Ezzel szemben a szerzett mutációk csak a daganatsejtekben találhatók meg, és nem befolyásolják a személy általános genetikai felépítését vagy családi kockázatát.

Az MLH1 elvesztésének másik gyakori oka, különösen sporadikus (nem örökletes) rákos megbetegedések esetén, az MLH1 promoter hipermetilációján keresztül történő epigenetikai módosulás. Ebben a folyamatban az MLH1 gén promoter régiójában kémiai változás (metiláció) megy végbe, amely génexpressziót szabályozó kapcsolóként működik. A hipermetiláció elnémítja az MLH1 gént, ami azt jelenti, hogy többé nem termeli az MLH1 fehérjét, ami veszélyezteti a sejt DNS-javító képességét. Az ilyen típusú géncsendesítés szomatikus elváltozásnak minősül, amely csak a daganatban fordul elő, a családtagok nem öröklik.

Az MLH1 elvesztésének okának megértése elengedhetetlen annak meghatározásához, hogy az állapot öröklött rákszindrómához vagy szórványos rákhoz kapcsolódik-e, ami segít a kezelés irányában és a családi kockázatértékelésben.

Mi történik, ha az MLH1 kifejezés elveszik?

Ha az MLH1 gén vagy fehérje funkciója elveszik, a sejtekben nagyobb valószínűséggel halmozódnak fel DNS-hibák, ami daganatok kialakulásához vezethet, különösen a gyakran osztódó szövetekben, például az emésztőrendszerben. A patológusok gyakran értékelik az MLH1 státuszt különböző daganatokban, hogy megértsék viselkedésüket és útmutatást nyújtsanak a kezelési lehetőségekhez.

Van-e valamilyen jóindulatú (nem rákos) állapot az MLH1 elvesztését?

Az MLH1 expresszió elvesztése általában összefüggésbe hozható gonosz (rákos) állapotok, különösen a DNS-sel rendelkezők eltérés javítása Hiányosságokat. Jóindulatú (nem rákos) állapotok jellemzően nem mutatnak MLH1 veszteséget. Az MLH1-tesztet főként olyan rosszindulatú daganatok értékelésére használják, ahol a DNS-javító funkció elvesztésének gyanúja áll fenn, ami hozzájárul a kontrollálatlan sejtnövekedéshez és a rák kialakulásához. Emiatt ennek a fehérjének az elvesztését inkább a rosszindulatú daganatok, mint a jóindulatú állapotok markerének tekintik.

Milyen típusú rákok társulnak az MLH1 expresszió elvesztésével?

Az MLH1 expresszió elvesztése gyakran társul bizonyos típusú rákokhoz, különösen a Lynch-szindrómához.

Íme néhány olyan ráktípus, amelyek az MLH1 expressziójának elvesztését mutathatják:

• Colorectalis rák
• Endometrium (méh) rák
• Gyomorrák (gyomorrák).
• Petefészekrák
• Vékonybélrák
• Máj-eperák
• Húgyúti daganatok
• Agydaganatok

Az MLH1 elvesztése ezekben a daganattípusokban a daganat DNS-javító képességének hibájára utalhat, ami befolyásolhatja a kezelést és prognózis.

Mit jelent az MLH1 promoter hipermetilációja?

Az MLH1 promóter hipermetilációja olyan változásra utal, amelyben a metilcsoportoknak nevezett kémiai csoportok az MLH1 gén promoter régiójához (a „be/ki” kapcsolóhoz) kapcsolódnak, kikapcsolva azt. Ez a hipermetiláció megakadályozza, hogy a gén létrehozza javítófehérjét, ami az MLH1 expressziójának elvesztéséhez vezet a daganatban. Az MLH1 hipermetilációja gyakori sporadikus (nem öröklődő) vastagbél- és endometriumrákokban. Az MLH1 promoter hipermetilációjának azonosítása segíthet megkülönböztetni a szórványos rákot és a Lynch-szindrómához kapcsolódó rákot, amely mind a kezelést, mind a további genetikai vizsgálatokat irányítja.

Mi a különbség a csíravonal és a szomatikus mutáció között az MLH1-ben?

Mutációk az MLH1-ben csíravonal vagy szomatikus mutációként fordulhat elő. A csíravonali mutációk öröklődnek, és születésüktől kezdve minden testsejtben jelen vannak. A csíravonal MLH1 mutációja növeli bizonyos rákos megbetegedések kockázatát, és gyakran társul Lynch-szindrómához, egy öröklött rákszindrómához. A Lynch-szindrómás betegeknél nagyobb a vastagbél-, a méh- és más szervek rákos megbetegedésének kockázata.

Másrészt a szomatikus mutációk az ember élete során keletkeznek, és csak a daganatsejtekben vannak jelen, nem a test minden sejtjében. Ez a fajta mutáció nem öröklődik, és nem növeli a rák kockázatát más családtagoknál. Annak megértése, hogy egy MLH1 mutáció csíravonal vagy szomatikus, fontos az öröklött rákkockázat felméréséhez és annak meghatározásához, hogy más családtagok is veszélyben lehetnek-e.

Miért tesztelik a patológusok az MLH1-et?

Az MLH1 tesztelése segít patológusok megérteni, hogy a daganat elvesztette-e DNS-javító funkcióját, ami befolyásolhatja a daganat viselkedését és a kezelésre adott válaszát. Az MLH1 elvesztése arra utal, hogy a daganat DNS-hibás eltérés javítása, a DNS-hibák kijavításában kulcsfontosságú folyamat. Az MLH1 elvesztésének észlelése információt szolgáltathat a daganat valószínű viselkedéséről, prognózis, és a lehetséges kezelési lehetőségek, mivel a DNS-javítási hiányos daganatok eltérően reagálhatnak a specifikus terápiákra.

Hogyan tesztelik a patológusok az MLH1-et?

Patológusok jellemzően kezdik el az MLH1 tesztelését tumormintákban immunhisztokémia (IHC). Ebben a tesztben speciális antitestek mutatják ki az MLH1 fehérje jelenlétét a sejtekben. Ha az MLH1 fehérje jelen van, a sejt színe megváltozik az antitest hatására, így a patológusok mikroszkóp alatt megerősíthetik jelenlétét. Az MLH1 fehérje expressziójának elvesztését mutató daganatok világosabbnak vagy festetlennek tűnhetnek.

Ha az MLH1 elvesztését IHC-n keresztül azonosítják, a patológusok további molekuláris vizsgálatokat végezhetnek, hogy megértsék a fehérjevesztés okát. Az egyik általános teszt az MLH1 promoter hipermetilációját ellenőrzi, egy olyan folyamatot, amelyben a kémiai változások elnémítják az MLH1 gént. Ha hipermetilációt észlelnek, az arra utal, hogy az MLH1 elvesztése valószínűleg a daganaton belüli szomatikus (szerzett) változás, amely nem kapcsolódik öröklött állapothoz. Alternatív megoldásként, ha nem találnak hipermetilációt, ez további genetikai vizsgálatot tehet szükségessé egy lehetséges csíravonal (öröklött) mutációra, ami genetikai szindrómára, például Lynch-szindrómára utalhat.

Íme egy példa arra, hogy a molekuláris patológiai jelentés hogyan mutathat rendellenes MLH1 eredményt:

Teszt: MLH1 Promoter Hypermethylation Assay
Eredmény: Pozitív az MLH1 promoter hipermetilációjára

Értelmezés: Az MLH1 gén promoter hipermetilációt mutat, ami azt jelzi, hogy az MLH1 expresszió valószínűleg elnémul a daganatban szerzett (szomatikus) változások miatt. Ez az eredmény egy MLH1-hiányos rákot támaszt alá, amely valószínűleg nincs összefüggésben az öröklött szindrómával.