Újrarendezés

Egy molekuláris patológiai jelentésben a szó újrarendezés A sejten belüli DNS-szerkezet megváltozására utal. A DNS általában hosszú szálakká, úgynevezett kromoszómákká szerveződik, amelyek mindegyike sok gént tartalmaz. Átrendeződés akkor következik be, amikor egy kromoszóma egy darabja leszakad, és valahol máshol tapad, akár ugyanabban a kromoszómában, akár egy másik kromoszómában. Ez a változás befolyásolhatja a gének működését, és néha hozzájárulhat a rák kialakulásához.

Miért történnek átrendeződések?

Az átrendeződések számos okból előfordulhatnak. Némelyik véletlenül történik, amikor egy sejt hibát követ el a DNS másolása közben. A környezeti tényezők, mint például a sugárzásnak vagy káros vegyi anyagoknak való kitettség, másokat okoznak. Néha az emberek örökölhetnek olyan genetikai hajlamokat, amelyek hajlamosabbá teszik sejtjeiket az átrendeződésekre. A rákban előforduló legtöbb átrendeződés azonban nem öröklődik, hanem idővel kialakul bizonyos sejtekben, az úgynevezett szomatikus átrendeződések.

Mi történik egy sejttel az átrendeződés után?

Ha átrendeződés történik, az megváltoztathatja bizonyos gének működését. Néha ez azt eredményezi, hogy egy gén aktívabbá válik a kelleténél, míg máskor elnémíthatja a sejt szabályozásához szükséges gént. Ha az átrendeződés olyan gént érint, amely szabályozza a sejtnövekedést, az érintett sejt ellenőrizhetetlenül osztódhat, ami végül daganathoz vezethet. Azonban nem minden átrendeződés okoz kárt; egyesek nem befolyásolják a sejtet.

Hogyan okoznak rákot az átrendeződések?

Az átrendeződések két különböző gént hozhatnak össze, létrehozva a fúziós gén. A fúziós gén abnormális fehérjét képes termelni, amely elősegíti a kontrollálatlan sejtnövekedést. Más esetekben az átrendeződések megzavarhatják a daganatelnyomó géneket, amelyek általában kordában tartják a sejtosztódást. Ezen kontrollok nélkül a sejt ellenőrizetlenül szaporodhat, és daganatot képezhet.

Az átrendeződések mindig rákot okoznak?

Nem minden átrendeződés vezet rákhoz. Sok anélkül, hogy befolyásolná a sejtek működését. Ezeket néha úgy emlegetik utasátrendezések mert jelen vannak, de nem befolyásolják a daganat növekedését. Az átrendeződés csak akkor járulhat hozzá a rák kialakulásához specifikus géneket foglal magában, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és osztódását. Az átrendeződésnek még ekkor is olyan módon kell hatnia a sejtre, hogy segítse az ellenőrzés nélküli növekedést.

Hogyan tesztelik a patológusok az átrendeződéseket?

A patológusok számos technikát alkalmaznak a tumorsejtek átrendeződésének kimutatására:

• Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH): Ez a teszt fluoreszcens próbákat használ a specifikus DNS-változások kimutatására. Azt segít azonosítani a nagyobb átrendeződéseket ill magfúzió ismert géneket érintő események.
• Polimeráz láncreakció (PCR): A PCR a DNS kis szegmenseit amplifikálja, hogy kimutathassa a specifikus ismert átrendeződéseket, például a fúziós géneket érintő átrendeződéseket.
• Következő generációs szekvenálás (NGS): Az NGS lehetővé teszi a patológusok számára, hogy nagy DNS-régiókat szekvenáljanak, hogy sokféle átrendeződést találjanak, beleértve azokat is, amelyeket más módszerekkel nehéz kimutatni.
• Kariotipizálás: Ez a teszt a kromoszómák szerkezetét vizsgálja mikroszkóp alatt, hogy azonosítsa a nagy léptékű átrendeződéseket. Gyakran használják vérrákok vizsgálatára, mint pl leukémia.

A tesztek eredményei jelzik, hogy történt-e átrendeződés, és hogy ezek valószínűleg befolyásolják-e a kezelést.

Íme egy példa arra, hogyan jelenhet meg egy átrendeződés eredménye egy molekuláris patológiai jelentésben:

Teszt: Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH)
Eredmény: Pozitív ALK-EML4 magfúzió

Értelmezés: A ALK-EML4 fúziót mutattak ki a tumorsejtekben. Ez az átrendeződés gyakran megfigyelhető nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) és azt sugallja, hogy a daganat jól reagálhat az ALK-gátlókra, mint például a crizotinib vagy az alektinib.

Ebben a példában a jelentés megerősíti, hogy a páciens rákos sejtjei tartalmazzák a ALK-EML4 fúzió, vagyis része a ALK gén a 2. kromoszómán fuzionált a EML4 gén. Ez a fúzió egy abnormális fehérjét hoz létre, amely elősegíti a rák növekedését. A pozitív eredmény arra utal, hogy a célzott terápiák – olyan gyógyszerek, amelyeket kifejezetten az abnormális ALK fehérje blokkolására terveztek – valószínűleg hatékonyak a daganat kezelésében.

Melyek a leggyakoribb génátrendeződések és az azokhoz kapcsolódó rákos megbetegedések?

Az alábbiakban felsoroljuk a gyakori génátrendeződéseket és azokat a rákos megbetegedéseket, amelyekben gyakran előfordulnak:

• BCR-ABL1: Krónikus mieloid leukémia és akut limfoblaszt leukémia
• ETV6-RUNX1: Akut limfoblasztos leukémia
• PML-RARA: Akut promielocitás leukémia
• ALK-EML4: Nem kissejtes tüdőrák
• TMPRSS2-ERG: Prosztata rák
• EWSR1-FLI1: Ewing szarkóma
• CCND1-IGH: Köpenysejt limfóma
• BCL2-IGH: Follikuláris limfóma
• BCL6-IGH: Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
• NPM1-ALK: Anaplasztikus nagysejtes limfóma
• MYC-IGH: Burkitt limfóma
• SS18-SSX1: Szinoviális szarkóma
• RET-PTC: Pajzsmirigy rák
• ROS1-CD74: Nem kissejtes tüdőrák
• CBFB-MYH11: Akut mieloid leukémia
• RUNX1-RUNX1T1: Akut mieloid leukémia
• MLL-AF9: Akut mieloid leukémia
• EWSR1-ATF1: Tiszta sejtes szarkóma
• TFE3-ASPSCR1: Alveoláris lágyrész szarkóma
• FGFR3-TACC3: Húgyhólyagrák
• NTRK1-TPM3: Pajzsmirigy rák
• NTRK3-ETV6: Szekretoros emlőkarcinóma
• KMT2A-ELL: Akut mieloid leukémia
• FGFR1-ZMYM2: Mieloid/limfoid neoplazmák
• PDGFRA-FIP1L1: Gastrointestinalis stroma tumor (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Nyálmirigy karcinóma
• PRKAR1A-RET: Pajzsmirigy rák
• BRAF-KIAA1549: Pilocytás asztrocitóma
• EWSR1-WT1: Dezmoplasztikus kis kerek sejtes daganat
• FOXO1-PAX3: Alveoláris rhabdomyosarcoma
• FGFR2-BICC1: kolangiokarcinóma
• CDK4-MDM2: liposarcoma
• NUP98-HOXA9: Akut mieloid leukémia
• ETV1-ELK4: Prosztata rák
• TCF3-HLF: Akut limfoblasztos leukémia
• ZRSR2-MLL: Akut mieloid leukémia
• PAX8-PPARγ: Pajzsmirigy rák
• BCOR-CCNB3: Sarcoma
• CIC-DUX4: Ewing-szerű szarkóma
• ERBB2-MLL: Mellrák

Minden egyes átrendeződés jelentős szerepet játszik azokban a rákokban, ahol megtalálhatók. Azonosításuk megerősíti a diagnózist, és segít az orvosoknak olyan terápiákat választani, amelyeket kifejezetten ezeknek a genetikai változásoknak a céljára terveztek.