Mi a transzlokáció?


A transzlokáció egyfajta genetikai változás, amelynek során az egyik kromoszóma egy darabja leszakad és egy másik kromoszómához kapcsolódik. A kromoszómák a sejteken belüli struktúrák, amelyek a DNS-t, a test növekedéséhez, javításához és megfelelő működéséhez szükséges utasításokat hordozzák.

Amikor a kromoszómák darabjai helyet cserélnek, új genetikai anyag-kombinációkat hozhatnak létre. Ezen változások némelyike ​​nincs hatással az egészségre, míg mások megzavarhatják a normális sejtműködést. A patológusok gyakran keresnek transzlokációkat rák vagy bizonyos vér- és csontvelő-rendellenességek diagnosztizálásakor.

Miért fordulnak elő transzlokációk?

Transzlokáció akkor következik be, amikor a DNS egy sejten belül eltörik, majd rendellenesen helyreáll. Ennek több oka is lehet:

  • Véletlenszerű események: A legtöbb transzlokáció véletlenül történik, ahogy a sejtek osztódnak és öregednek.

  • Vegyi anyagoknak való kitettség: Bizonyos vegyi anyagok károsíthatják a DNS-t és növelhetik a helytelen javítás esélyét.

  • Sugárzás: A magas sugárzásszint károsíthatja a kromoszómákat.

  • Sejtosztódási hibák: A sejtek néha hibákat követnek el a DNS másolása vagy szétválasztása során.

A legtöbb transzlokáció nem öröklődik, és nem családon belül fordul elő.

Mi történik egy sejttel transzlokáció után?

Egy transzlokáció megváltoztathatja bizonyos gének viselkedését. Attól függően, hogy mely géneket érinti, több dolog is történhet:

  • A sejt túl gyorsan növekedhet: Ha a transzlokáció aktivál egy növekedést elősegítő gént, a sejt gyorsabban osztódhat, mint kellene.

  • A sejt elveszítheti növekedési „fékjeit”: Ha egy tumorszupresszor gén (egy olyan gén, amely normális esetben megakadályozza a kontrollálatlan növekedést) károsodik, a sejt elveszítheti az osztódás szabályozásának képességét.

  • A sejt továbbra is normálisan működhet: Néhány transzlokáció nem érint fontos géneket, és nincs hatással az egészségre.

Az, hogy egy transzlokáció káros-e, attól függ, hogy mely gének érintettek.

Hogyan okoznak rákot a transzlokációk?

Néhány transzlokáció olyan géneket érint, amelyek a sejtek növekedését, javítását vagy túlélését szabályozzák. Amikor ezek a gének megváltoznak, helytelen jeleket küldhetnek, ami a sejtek kontrollálatlan növekedését és osztódását okozza. Ez rákhoz vezethet.

A transzlokációk két fő módon okozhatnak rákot:

  • Onkogén aktiválása: Az onkogének olyan gének, amelyek elősegítik a sejtek növekedését. Egy transzlokáció „bekapcsolhat” egy onkogént, utasítva a sejtet a túl gyors növekedésre.

  • Tumorszupresszor gén kikapcsolása: A tumorszupresszor gének a sejt biztonsági rendszereként működnek. Egy transzlokáció letilthatja ezt a rendszert, ami kontrollálatlan növekedést tesz lehetővé.

A transzlokációk gyakran előfordulnak olyan rákos megbetegedésekben, mint a leukémia, limfóma, szarkóma és egyes karcinómák.

Minden transzlokáció rákot okoz?

Nem. Nem minden transzlokáció vezet rákhoz. Néhány jóindulatú (ártalmatlan), és nem változtatja meg a sejt viselkedését. Mások kissé megváltoztathatják a sejtműködést, de nem okoznak betegséget. A patológusok a rák kialakulását elősegítő specifikus, jól ismert transzlokációkra összpontosítanak, mivel azonosításuk segít a diagnózis, a prognózis és a kezelés meghatározásában.

Hogyan tesztelik a patológusok a transzlokációkat?

A patológusok speciális laboratóriumi vizsgálatokat használnak a transzlokációk kimutatására. Minden teszt másképp működik:

  • Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH): Izzó (fluoreszkáló) próbákat használ, amelyek specifikus kromoszómákhoz kapcsolódnak, lehetővé téve az átrendeződések speciális mikroszkóp alatt történő vizsgálatát.

  • Polimeráz láncreakció (PCR): A célzott DNS-szegmensekből számos másolatot készít, hogy gyorsan és pontosan kimutathassa az ismert transzlokációkat.

  • Kariotipizálás: Mikroszkóp alatt vizsgálja a teljes kromoszómakészletet, hogy a szerkezetben vagy a számban bekövetkező jelentős változásokat keressen.

  • Következő generációs szekvenálás (NGS): Nagy mennyiségű DNS-t olvas le egyszerre, és képes kimutatni mind a gyakori, mind a ritka transzlokációkat, még azokat is, amelyek túl kicsik ahhoz, hogy más módszerekkel láthatók legyenek.

Ezek a tesztek segítenek a patológusoknak megerősíteni a diagnózist és azonosítani azokat a kezeléseket, amelyek kifejezetten a genetikai változást célozzák.

Példa egy transzlokációra egy molekuláris jelentésben

Teszt: Fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH)
Eredmény: Pozitív a PML::RARA fúzióra

Értelmezés:

A PML gén (15-ös kromoszóma) és a RARA gén (17-es kromoszóma) között fúziót észleltek. Ez egy rendellenes fehérjét termel, amely megakadályozza a vérsejtek normális érését, ami akut promielocitás leukémia (APL) kialakulásához vezet.

A fúzió azonosítása megerősíti a diagnózist, és arra utal, hogy a beteg valószínűleg jól reagál a célzott terápiákra, például az all-transz retinsavra (ATRA) és az arzén-trioxidra (ATO).

Ez a példa bemutatja, hogyan segíti a transzlokáció megtalálása a pontos diagnózist és a rendkívül hatékony kezelést.

Melyek a leggyakoribb géntranszlokációk?

Az alábbiakban felsoroljuk a jól ismert transzlokációkat és a hozzájuk kapcsolódó rákos megbetegedéseket.

Vér- és csontvelőrák

  • BCR::ABL1 – Krónikus mieloid leukémia (CML), akut limfoblasztos leukémia (ALL): Olyan fehérjét hoz létre, amely kontrollálatlan fehérvérsejt-növekedést okoz.

  • CBFB::MYH11 – Akut myeloid leukémia (AML) 16-os inverzióval: Befolyásolja a vérsejtek fejlődéséhez fontos géneket.

  • PML::RARA – Akut promielocitás leukémia (APL): Megakadályozza a vérsejtek érését; jól reagál a célzott terápiára.

  • RUNX1::RUNX1T1 – AML t(8;21)-gyel: Megváltoztatja a korai vérsejtek növekedését és osztódását.

  • TCF3::PBX1 – MINDEN, ahol t(1;19) van: Megváltoztatja a limfociták fejlődését szabályozó géneket.

  • ETV6::RUNX1 – Gyermekkori ÖSSZESEN: Gyakori gyermekkori leukémia transzlokáció jó prognózissal.

  • MLL::AF4 – Csecsemő ALL: Agresszív leukémiához vezet csecsemőknél.

  • MLL::AF9 – AML t(9;11)-gyel: Olyan géneket foglal magában, amelyek szabályozzák a vérsejtek növekedését.

  • MLL::ELL – AML t(11;19)-cel: Megzavarja a DNS-átírást szabályozó fehérjéket.

limfómák

  • CCND1::IGH – Köpenysejtes limfóma: Bekapcsolja a CCND1 nevű növekedést serkentő gént.

  • MYC::IGH – Burkitt limfóma: Erősen aktiválja a MYC-t, a sejtnövekedés egyik fő hajtóerejét.

  • BCL2::IGH – Follikuláris limfóma: Segíti a rákos sejteket a normális sejthalál elkerülésében.

  • BCL6::IGH – Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL): Megváltoztat egy, a B-sejtek fejlődéséhez fontos gént.

  • ALK::NPM1 – Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL): Aktiválja az ALK-t, egy olyan gént, amely serkenti a sejtek növekedését.

Szarkómák (csont- és lágyrészdaganatok)

  • EWSR1::FLI1 – Ewing-szarkóma: Egy rendellenes fehérjét hoz létre, amely gátolja a sejtek normális érését.

  • SYT::SSX / SS18::SSX1 – Szinoviális szarkóma: Egyesíti azokat a géneket, amelyek megváltoztatják a sejtek növekedését és osztódását.

  • ETV6::NTRK3 – Veleszületett fibrosarcoma, szekréciós emlőrák: Aktivál egy, az NTRK-gátlók által célzott növekedési útvonalat.

  • FUS::DDIT3 – Myxoid liposarcoma: Befolyásolja a zsírsejtek fejlődését.

  • EWSR1::ATF1 – Világossejtes szarkóma: Olyan fehérjét termel, amely utánozza a melanoma génjeiből származó jeleket.

  • EWSR1::WT1 – Dezmoplasztikus kis kerek sejtes tumor: Agresszív tumornövekedést okoz a hasüregben.

  • EWSR1::NR4A3 – Myoepitheliális karcinóma: Segít azonosítani ezt a ritka ráktípust.

Szilárd daganatok (tüdő, pajzsmirigy, prosztata, vese, agy)

  • TMPRSS2::ERG – Prosztatarák: Aktiválja az ERG-t, egy olyan gént, amely részt vesz a sejtek viselkedésének szabályozásában.

  • ALK::EML4 – Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC): Jól reagál az ALK-célzott terápiákra.

  • NTRK1::TPM3 – Pajzsmirigyrák, lágyrész szarkóma: Aktiválja az NTRK1-et; NTRK-gátlókkal kezelhető.

  • RET::CCDC6 – Papilláris pajzsmirigyrák: Pajzsmirigysejtek rendellenes növekedését idézi elő.

  • PRCC::TFE3 – Xp11 transzlokációjú vesesejtes karcinóma: Segít megerősíteni ezt a veserák altípust.

  • TFE3::NONO – Xp11 transzlokációjú vesesejtes karcinóma: Egy másik fúzió, amelyet fiatal veserákos betegeknél figyeltek meg.

  • TFEB::PRCC – Vesesejtes karcinóma: Aktiválja a TFEB-et, egy sejtjelzésben részt vevő gént.

  • BRAF::KIAA1549 – Pilocitás asztrocitóma: Gyakori gyermekkori agydaganatokban; segít a diagnózis megerősítésében.

  • FGFR3::TACC3 – Glioblasztóma, hólyagrák: Aktiválja az FGFR3 gént, amelyet számos új terápia céloz meg.

Egyéb daganatok

  • PLAG1::CTNNB1 – Pleomorf nyálmirigy adenoma: Segít azonosítani ezt a gyakori jóindulatú nyálmirigy-daganatot.

  • CREB3L1::SS18 – Alacsony malignitású fibromyxoid szarkóma: Segít megerősíteni ezt a lassan növekvő lágyrészdaganatot.

  • EWSR1::PATZ1 – Elsődleges intrakraniális szarkóma: Ritka agydaganatokban megfigyelhető.

  • NTRK3::ETV6 – Csecsemőkori fibrosarcoma: Csecsemőknél olyan daganatokhoz vezet, amelyek gyakran reagálnak az NTRK-gátlókra.

A+ A A-