MLH1

MLH1 adalah gen yang menghasilkan protein yang terlibat dalam perbaikan DNA, khususnya dalam proses yang disebut perbaikan ketidakcocokan. Protein ini bekerja sama erat dengan protein lain protein perbaikan ketidakcocokan, termasuk PMS2, MSH2, dan MSH6, untuk mendeteksi dan memperbaiki kesalahan kecil yang terjadi saat DNA disalin dalam sel yang membelah. Bersama-sama, protein ini memainkan peran penting dalam menjaga stabilitas DNA dan mencegah mutasi yang dapat menyebabkan kanker.

Jenis sel dan jaringan apa yang biasanya mengekspresikan MLH1?

Protein MLH1 ditemukan di sebagian besar sel di seluruh tubuh dan penting untuk perbaikan DNA normal dan fungsi sel. Protein ini sangat penting dalam sel yang sering membelah, karena sel-sel ini berisiko lebih tinggi mengalami kesalahan replikasi DNA. Dalam sel yang sehat, MLH1 merupakan bagian dari protein alami sel. perbaikan ketidakcocokan sistem yang memperbaiki kesalahan DNA, membantu mencegah mutasi yang dapat menyebabkan kanker.

Apa yang menyebabkan sel kehilangan ekspresi MLH1?

Hilangnya ekspresi MLH1 dalam sel sering terjadi karena perubahan genetik atau epigenetik yang memengaruhi gen MLH1. Perubahan genetik, seperti mutasi pada gen MLH1, dapat mencegah gen tersebut menghasilkan protein fungsional. Mutasi ini dapat diwariskan (garis keturunan) atau diperoleh selama hidup seseorang (somatik). Mutasi yang diwariskan, yang sering dikaitkan dengan sindrom Lynch, meningkatkan risiko terkena jenis kanker tertentu dan dapat diturunkan ke anggota keluarga. Sebaliknya, mutasi yang diperoleh hanya ditemukan pada sel tumor dan tidak memengaruhi susunan genetik keseluruhan orang tersebut atau risiko keluarga.

Penyebab umum lain hilangnya MLH1, khususnya pada kanker sporadis (non-herediter), adalah modifikasi epigenetik melalui hipermetilasi promotor MLH1. Dalam proses ini, perubahan kimia (metilasi) terjadi di wilayah promotor gen MLH1, yang bertindak sebagai sakelar yang mengendalikan ekspresi gen. Hipermetilasi membungkam gen MLH1, yang berarti gen tersebut tidak lagi memproduksi protein MLH1, sehingga mengganggu kemampuan perbaikan DNA sel. Jenis pembungkaman gen ini dianggap sebagai perubahan somatik, yang hanya terjadi pada tumor dan tidak diwariskan kepada anggota keluarga.

Memahami penyebab hilangnya MLH1 sangat penting untuk menentukan apakah kondisi tersebut terkait dengan sindrom kanker bawaan atau kanker sporadis, membantu memandu pengobatan dan penilaian risiko keluarga.

Apa yang terjadi ketika ekspresi MLH1 hilang?

Bila fungsi gen atau protein MLH1 hilang, sel-sel cenderung mengalami kesalahan DNA, yang dapat menyebabkan perkembangan tumor, terutama pada jaringan yang sering membelah, seperti jaringan dalam sistem pencernaan. Ahli patologi sering menilai status MLH1 pada berbagai tumor untuk memahami perilakunya dan memandu pilihan pengobatan.

Apakah ada kondisi jinak (nonkanker) yang menunjukkan hilangnya MLH1?

Hilangnya ekspresi MLH1 umumnya dikaitkan dengan ganas kondisi (kanker), terutama yang memiliki DNA perbaikan ketidakcocokan kekurangan. Jinak Kondisi (nonkanker) biasanya tidak menunjukkan hilangnya MLH1. Pengujian MLH1 terutama digunakan untuk mengevaluasi tumor ganas yang diduga mengalami hilangnya fungsi perbaikan DNA, yang menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan perkembangan kanker. Karena alasan ini, hilangnya protein ini dianggap sebagai penanda keganasan, bukan kondisi jinak.

Jenis kanker apa yang dikaitkan dengan hilangnya ekspresi MLH1?

Hilangnya ekspresi MLH1 umumnya dikaitkan dengan jenis kanker tertentu, terutama yang terkait dengan sindrom Lynch.

Berikut adalah beberapa jenis kanker yang mungkin menunjukkan hilangnya ekspresi MLH1:

• Kanker kolorektal
• Kanker endometrium (rahim)
• Kanker lambung (perut).
• Kanker ovarium
• Kanker usus halus
• Kanker hepatobilier
• Kanker saluran kemih
• Tumor otak

Hilangnya MLH1 pada jenis tumor ini dapat menunjukkan adanya cacat pada kemampuan tumor untuk memperbaiki DNA, yang dapat memengaruhi pengobatan dan prognosa.

Apa arti hipermetilasi promotor MLH1?

Hipermetilasi promotor MLH1 mengacu pada perubahan ketika gugus kimia yang disebut gugus metil menempel pada daerah promotor (tombol "hidup/mati") gen MLH1, sehingga menonaktifkannya. Hipermetilasi ini mencegah gen membuat protein perbaikannya, yang menyebabkan hilangnya ekspresi MLH1 pada tumor. Hipermetilasi MLH1 umum terjadi pada kanker kolorektal dan endometrium sporadis (tidak diwariskan). Mengidentifikasi hipermetilasi promotor MLH1 dapat membantu membedakan antara kanker sporadis dan kanker yang terkait dengan sindrom Lynch, yang memandu pengobatan dan pengujian genetik lebih lanjut.

Apa perbedaan antara mutasi germline dan somatik pada MLH1?

Mutasi pada MLH1 dapat terjadi sebagai mutasi germline atau somatik. Mutasi germline diwariskan dan terdapat pada semua sel tubuh sejak lahir. Mutasi germline MLH1 meningkatkan risiko kanker tertentu dan umumnya dikaitkan dengan sindrom Lynch, sindrom kanker yang diwariskan. Orang dengan sindrom Lynch memiliki risiko kanker yang lebih tinggi di usus besar, rahim, dan organ lainnya.

Di sisi lain, mutasi somatik terjadi selama hidup seseorang dan hanya terdapat pada sel tumor, tidak pada setiap sel tubuh. Jenis mutasi ini tidak diwariskan dan tidak meningkatkan risiko kanker pada anggota keluarga lainnya. Memahami apakah mutasi MLH1 bersifat germline atau somatik penting untuk menilai risiko kanker yang diwariskan dan menentukan apakah anggota keluarga lainnya juga berisiko.

Mengapa ahli patologi menguji MLH1?

Pengujian MLH1 membantu ahli patologi memahami apakah tumor telah kehilangan fungsi perbaikan DNA, yang dapat memengaruhi bagaimana tumor berperilaku dan merespons pengobatan. Hilangnya MLH1 menunjukkan bahwa tumor memiliki cacat pada DNA perbaikan ketidakcocokan, sebuah proses yang penting untuk memperbaiki kesalahan DNA. Mendeteksi hilangnya MLH1 dapat memberikan informasi tentang kemungkinan perilaku tumor, prognosa, dan kemungkinan pilihan pengobatan, karena tumor dengan kekurangan perbaikan DNA mungkin merespons terapi tertentu secara berbeda.

Bagaimana ahli patologi menguji MLH1?

Ahli patologi biasanya mulai menguji MLH1 dalam sampel tumor menggunakan imunohistokimia (IHC)Dalam pengujian ini, antibodi khusus mendeteksi keberadaan protein MLH1 di dalam sel. Jika protein MLH1 ada, sel akan berubah warna sebagai respons terhadap antibodi, yang memungkinkan ahli patologi untuk mengonfirmasi keberadaannya di bawah mikroskop. Tumor yang menunjukkan hilangnya ekspresi protein MLH1 mungkin tampak lebih terang atau tidak ternoda.

Jika hilangnya MLH1 teridentifikasi melalui IHC, ahli patologi dapat melakukan uji molekuler tambahan untuk memahami alasan di balik hilangnya protein. Satu uji umum memeriksa hipermetilasi promotor MLH1, suatu proses di mana perubahan kimia membungkam gen MLH1. Jika hipermetilasi terdeteksi, hal itu menunjukkan hilangnya MLH1 kemungkinan merupakan perubahan somatik (didapat) dalam tumor, tidak terkait dengan kondisi yang diwariskan. Sebaliknya, jika tidak ditemukan hipermetilasi, hal itu dapat mendorong pengujian genetik lebih lanjut untuk kemungkinan mutasi germline (diwariskan), yang dapat mengindikasikan sindrom genetik seperti sindrom Lynch.

Berikut contoh bagaimana laporan patologi molekuler mungkin menunjukkan hasil MLH1 yang abnormal:

Uji: Uji Hipermetilasi Promotor MLH1
Hasil: Positif untuk hipermetilasi promotor MLH1

Interpretasi: Promotor gen MLH1 menunjukkan hipermetilasi, yang menunjukkan bahwa ekspresi MLH1 kemungkinan dibungkam karena perubahan yang didapat (somatik) pada tumor. Hasil ini mendukung kanker yang kekurangan MLH1 yang kemungkinan tidak terkait dengan sindrom yang diwariskan.