Mutazioni del gene BRAF nel cancro del colon-retto

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
24 marzo 2026

Una mutazione del gene BRAF si riscontra in circa l'8-12% dei tumori del colon-retto e identifica un sottotipo biologicamente distinto della malattia, con specifiche implicazioni terapeutiche. La grande maggioranza delle mutazioni BRAF nel tumore del colon-retto è una variante specifica chiamata V600E. Questa mutazione ha due importanti conseguenze cliniche: predice l'inefficacia della terapia mirata anti-EGFR standard ed è associata a un decorso della malattia più aggressivo rispetto al tumore del colon-retto con BRAF wild-type. Allo stesso tempo, l'identificazione della mutazione BRAF V600E apre ora la strada a trattamenti mirati specifici che non erano disponibili fino a pochi anni fa, e il panorama terapeutico per il tumore del colon-retto con mutazione BRAF sta progredendo rapidamente. Il test BRAF svolge anche un ruolo cruciale nella comprensione del malfunzionamento del sistema di riparazione del DNA del tumore, un passaggio importante per determinare l'eventuale presenza della sindrome di Lynch.

Cos'è BRAF e cosa fa

BRAF è un gene che fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina, la proteina B-Raf, che funge da interruttore all'interno delle cellule. Si trova al centro di una via di segnalazione chiamata via RAS-RAF-MEK-ERK, che trasporta i messaggi dalla superficie cellulare al nucleo, indicando alla cellula quando crescere e dividersi. In una cellula sana, BRAF si attiva brevemente in risposta ai segnali di crescita in arrivo e poi si disattiva. Questo mantiene la divisione cellulare sotto stretto controllo.

Quando il gene BRAF presenta una mutazione, la proteina può attivarsi in modo permanente, rimanendo "accesa", anche in assenza di segnali esterni. Il risultato è una proliferazione costante e incontrollata delle cellule tumorali. La variante mutata più comune di questa proteina nel carcinoma del colon-retto è la V600E, in cui la sostituzione di un singolo amminoacido conferisce un'attivazione costitutiva.

A differenza delle mutazioni KRAS e NRAS, che si riscontrano rispettivamente in circa il 40-45% e il 4-5% dei tumori del colon-retto, le mutazioni BRAF sono meno comuni, presenti in circa l'8-12% dei casi. Le mutazioni BRAF e KRAS si presentano molto raramente insieme nello stesso tumore; tendono ad essere mutuamente esclusive perché interessano la stessa via metabolica.

Perché viene eseguito il test?

Per determinare l'idoneità alla terapia anti-EGFR

Poiché BRAF si trova nello stesso pathway di segnalazione della crescita di KRAS e NRAS — solo un passaggio a valle — una mutazione BRAF V600E bypassa il recettore EGFR nello stesso modo in cui lo fa una mutazione KRAS. I farmaci anti-EGFR come cetuximab (Erbitux) e panitumumab (Vectibix) bloccano il recettore EGFR sulla superficie cellulare. Tuttavia, se BRAF è già permanentemente attivato più a valle del pathway, tale blocco è irrilevante. Pertanto, non ci si aspetta che la terapia anti-EGFR sia efficace nei tumori del colon-retto con mutazione BRAF V600E e le attuali linee guida ne sconsigliano l'uso come monoterapia in questo gruppo di pazienti.

Per questo motivo, è necessario eseguire test completi per tutti e tre i membri di questa via di segnalazione — KRAS, NRAS e BRAF — prima di poter prendere in considerazione la terapia anti-EGFR. Un paziente il cui tumore presenta KRAS e NRAS wild-type non è idoneo alla terapia anti-EGFR se ospita una mutazione BRAF V600E.

Per orientare la scelta del trattamento: terapia mirata a BRAF.

La mutazione BRAF V600E è ora un riscontro clinicamente rilevante nel carcinoma del colon-retto. Farmaci specifici che agiscono sulla proteina BRAF mutata, chiamati inibitori di BRAF, sono stati approvati per l'uso in combinazione con altri agenti mirati, e di conseguenza i tassi di risposta nel carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF sono migliorati in modo sostanziale. L'identificazione della mutazione BRAF V600E è quindi essenziale affinché ai pazienti idonei possano essere offerte queste nuove opzioni terapeutiche.

Per fornire informazioni prognostiche

Il carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF V600E è associato a una prognosi peggiore rispetto alla malattia con BRAF wild-type allo stesso stadio. Questi tumori tendono a insorgere più frequentemente nella parte destra del colon (colon ascendente e cieco), più spesso nelle donne anziane e più spesso in associazione a un'istologia scarsamente differenziata o mucinosa. Hanno una maggiore probabilità di diffusione peritoneale (diffusione al rivestimento della cavità addominale) e un decorso più aggressivo in fase metastatica. Ciò rende fondamentale l'identificazione precoce e accurata dello stato di mutazione BRAF per definire le aspettative e pianificare tempestivamente il trattamento.

Per facilitare l'interpretazione dei risultati del test MMR/MSI e la valutazione della sindrome di Lynch.

Il test BRAF V600E riveste un ruolo specifico e importante nell'interpretazione dei risultati dei test di riparazione del mismatch (MMR). Quando un tumore del colon-retto mostra una perdita della proteina MLH1 nei test MMR – un quadro comune di deficit di MMR – il test BRAF V600E viene utilizzato per determinare se tale perdita sia dovuta alla sindrome di Lynch (una condizione ereditaria) o a una causa sporadica non ereditaria. Una mutazione BRAF V600E riscontrata insieme alla perdita di MLH1 indica fortemente un tumore sporadico piuttosto che la sindrome di Lynch, poiché i tumori correlati alla sindrome di Lynch raramente presentano una mutazione BRAF V600E. Questa interpretazione è spiegata in modo più dettagliato nell'articolo MMR/MSI per il cancro del colon-retto.

Quanto è comune la mutazione BRAF V600E nel cancro del colon-retto?

Le mutazioni BRAF V600E si riscontrano in circa l'8-12% di tutti i tumori del colon-retto. Nel sottogruppo di tumori che presentano anche un deficit del sistema di riparazione del DNA (dMMR/MSI-H), la frequenza della mutazione BRAF V600E è considerevolmente più alta, intorno al 40-50%, poiché la forma sporadica di dMMR (causata dalla metilazione di MLH1 piuttosto che dalla sindrome di Lynch) è fortemente associata alla mutazione BRAF V600E.

I tumori del colon-retto con mutazione BRAF V600E presentano un profilo caratteristico: sono più frequenti nel colon destro, nei pazienti anziani (in particolare nelle donne anziane) e hanno maggiori probabilità di essere scarsamente differenziati o mucinosi. Sono meno comuni nei tumori del retto. Queste caratteristiche cliniche possono far sospettare una mutazione BRAF prima che siano disponibili i risultati del test, ma è necessario eseguire il test per confermarla.

Esistono anche mutazioni BRAF diverse dalla V600E, ma sono rare e rappresentano circa il 2-3% dei tumori del colon-retto. Queste vengono brevemente trattate in una sezione separata più avanti.

Come viene eseguito il test

Il test BRAF viene eseguito su tessuto tumorale prelevato tramite biopsia o asportazione chirurgica. Il tessuto utilizzato è solitamente lo stesso campione già raccolto per la diagnosi; in genere non è necessaria alcuna procedura aggiuntiva. I metodi di test più comuni sono:

PCR- test basati su. I test PCR mirati possono rilevare rapidamente la specifica mutazione BRAF V600E e un piccolo numero di altre mutazioni BRAF comuni. Questi test sono veloci e ampiamente utilizzati. Alcuni kit PCR sono test diagnostici complementari approvati dalla FDA, specificamente progettati per guidare le decisioni terapeutiche mirate alla mutazione BRAF.
Sequenziamento di nuova generazione (NGS). I pannelli NGS testano le mutazioni BRAF insieme a KRAS, NRAS, lo stato MMR e molti altri geni coinvolti nel cancro, simultaneamente. L'NGS è in grado di rilevare uno spettro più ampio di mutazioni BRAF, oltre alla V600E, e sta diventando sempre più il metodo di elezione per i test completi dei biomarcatori nel cancro del colon-retto.

Nella maggior parte dei centri, il test BRAF viene prescritto insieme ai test KRAS, NRAS e MMR come parte di un pannello molecolare standard per il cancro del colon-retto, il che significa che i pazienti in genere non devono attendere separatamente i risultati di questi test.

Modalità di comunicazione dei risultati

Il referto istologico descriverà il risultato relativo al gene BRAF nella sezione dedicata ai test molecolari o ai biomarcatori. I risultati vengono solitamente riportati in diversi modi:

BRAF di tipo selvatico / nessuna mutazione BRAF rilevata. Non è stata riscontrata alcuna mutazione nel gene BRAF. Questo risultato si osserva in circa l'88-92% dei tumori del colon-retto. Un risultato BRAF wild-type, combinato con KRAS e NRAS wild-type, significa che BRAF non rappresenta un ostacolo alla considerazione della terapia anti-EGFR (sebbene la localizzazione del tumore e altri fattori rimangano rilevanti).
È stata rilevata la mutazione BRAF V600E. È stata riscontrata la specifica mutazione V600E. Questo è il risultato BRAF clinicamente più importante nel carcinoma del colon-retto. Il referto può indicarlo come "BRAF p.V600E", "BRAF c.1799T>A" o semplicemente "BRAF V600E positivo". Questo risultato identifica il tumore come candidato alla terapia mirata anti-BRAF ed esclude la monoterapia anti-EGFR.
Rilevata mutazione BRAF diversa da V600E. È stata riscontrata una mutazione del gene BRAF diversa dalla V600E. La mutazione specifica verrà indicata. Le implicazioni terapeutiche differiscono da quelle della V600E (vedi sotto).

Cosa significa il risultato

BRAF di tipo selvatico

Un risultato BRAF wild-type significa che il gene BRAF non ha mostrato mutazioni nelle regioni analizzate. Questo è il risultato più comune. Nel contesto della pianificazione della terapia anti-EGFR, un risultato BRAF wild-type è una delle condizioni necessarie per l'idoneità al trattamento, unitamente a KRAS e NRAS wild-type, e conferma che la terapia mirata a BRAF non è indicata. La pianificazione del trattamento verrà quindi elaborata in base al profilo molecolare complessivo, allo stadio della malattia e alla localizzazione del tumore.

Mutazione BRAF V600E

Il risultato di una mutazione BRAF V600E ha diverse importanti implicazioni:

La terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) non è raccomandata in monoterapia. La mutazione attiva la stessa via di segnalazione cellulare che i farmaci anti-EGFR mirano a interrompere, rendendo inefficace la monoterapia anti-EGFR standard. Gli anticorpi anti-EGFR possono essere utilizzati nell'ambito di regimi terapeutici combinati mirati a BRAF (vedi sotto), ma non come terapia anti-EGFR convenzionale.
È ora disponibile la terapia combinata mirata al gene BRAF. Due distinte strategie di trattamento sono state approvate o stanno progredendo rapidamente nelle sperimentazioni cliniche (vedi la sezione sul trattamento qui di seguito).
La prognosi è generalmente più riservata rispetto alla malattia con BRAF wild-type. Il carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E ha storicamente avuto una prognosi sfavorevole con la chemioterapia standard. Lo sviluppo di terapie di combinazione mirate a BRAF ha sostanzialmente cambiato questa situazione, ma la mutazione BRAF V600E rimane un marker di malattia ad alto rischio ed è importante discutere tempestivamente le opzioni terapeutiche.
I risultati dei test MMR/MSI devono essere esaminati congiuntamente. Circa il 20-30% dei tumori del colon-retto con mutazione BRAF V600E sono anche dMMR/MSI-H e questi tumori possono essere idonei all'immunoterapia in aggiunta alla terapia mirata a BRAF. La maggior parte (circa il 70-80%) è MMR-competente (pMMR/MSS) e per questo gruppo l'immunoterapia standard generalmente non è efficace: la terapia mirata a BRAF è l'opzione terapeutica principale.

Mutazioni BRAF non-V600E

Le mutazioni BRAF non-V600E (talvolta chiamate mutazioni BRAF di Classe 2 o Classe 3) sono rare nel carcinoma del colon-retto, ma presentano caratteristiche distintive che meritano di essere comprese. A differenza delle mutazioni V600E, che attivano fortemente la proteina BRAF in isolamento, le mutazioni non-V600E spesso la attivano attraverso meccanismi diversi o a livelli inferiori. È fondamentale notare che alcune mutazioni BRAF non-V600E, in particolare le mutazioni di Classe 3 come D594N/G, possono coesistere con mutazioni KRAS o NRAS nello stesso tumore, cosa che non si osserva praticamente mai con le mutazioni V600E.

Dal punto di vista terapeutico, le mutazioni BRAF non-V600E predicono anche la resistenza alla terapia anti-EGFR, quindi questo riscontro esclude comunque cetuximab o panitumumab come opzione standard. Tuttavia, non ci si aspetta che le combinazioni di inibitori di BRAF sviluppate per la mutazione V600E (come encorafenib) siano efficaci per le mutazioni non-V600E, poiché questi farmaci sono specificamente progettati per colpire la forma V600E della proteina. Se si è portatori di una mutazione BRAF non-V600E, l'oncologo discuterà con voi le implicazioni per il vostro specifico piano di trattamento e la partecipazione a studi clinici potrebbe essere particolarmente rilevante.

Implicazioni terapeutiche della mutazione BRAF V600E nel cancro del colon-retto

Il trattamento del carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAF V600E ha subito una trasformazione negli ultimi anni grazie allo sviluppo di terapie di combinazione che agiscono direttamente sulla proteina BRAF mutata. Sono ora disponibili opzioni approvate sia per il trattamento di prima linea (malattia metastatica di nuova diagnosi) sia per la malattia precedentemente trattata.

Perché gli inibitori di BRAF devono essere combinati con la terapia anti-EGFR nel cancro del colon-retto

Una caratteristica importante del carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF V600E, che lo distingue dal melanoma con mutazione BRAF, è che il blocco del solo BRAF non è sufficiente. Quando BRAF viene inibito, le cellule del carcinoma del colon-retto compensano rapidamente attivando un meccanismo di feedback attraverso il recettore EGFR, riattivando di fatto la stessa via metabolica attraverso un percorso diverso. Questo spiega perché gli inibitori di BRAF utilizzati come monoterapia producono risposte molto limitate nel carcinoma del colon-retto, pur essendo efficaci nel melanoma. La soluzione consiste nel bloccare simultaneamente sia BRAF che EGFR: l'inibitore di BRAF agisce direttamente sulla proteina mutata, mentre un anticorpo anti-EGFR blocca il meccanismo di feedback. Questo approccio combinato è alla base di tutti i regimi terapeutici mirati a BRAF approvati per il carcinoma del colon-retto.

Malattia metastatica precedentemente trattata: encorafenib più cetuximab (BEACON)

L'encorafenib (Braftovi) è un inibitore di BRAF, un farmaco che blocca direttamente la proteina BRAF mutata V600E. La combinazione di encorafenib con l'anticorpo anti-EGFR cetuximab (Erbitux) è stata approvata dalla FDA per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto una o due linee di chemioterapia precedenti. Questa approvazione si basa sullo studio di fase III BEACON CRC, in cui la combinazione di encorafenib e cetuximab ha prodotto un tasso di risposta complessiva di circa il 20% e una sopravvivenza globale mediana di 8.4 mesi, circa il doppio rispetto ai 5.4 mesi di sopravvivenza osservati con la chemioterapia standard nello stesso contesto. Sebbene i tassi di risposta rimangano modesti, il miglioramento della sopravvivenza rispetto al precedente standard di cura è stato clinicamente significativo per una popolazione con opzioni terapeutiche molto limitate.

Prima linea di trattamento per la malattia metastatica: encorafenib più cetuximab più chemioterapia (BREAKWATER)

Nel dicembre 2024, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a encorafenib in combinazione con cetuximab e il regime chemioterapico mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina e fluorouracile) per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E non precedentemente trattato. Tale approvazione si è basata sullo studio di fase III BREAKWATER, in cui la tripla combinazione ha prodotto un tasso di risposta complessiva di circa il 61%, rispetto al 40% con la chemioterapia standard, un miglioramento sostanziale. L'aggiunta della terapia mirata a BRAF alla chemioterapia di prima linea rappresenta quindi un significativo passo avanti per il carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E di nuova diagnosi.

L'approvazione dello studio BREAKWATER significa che i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E di nuova diagnosi hanno ora la possibilità di iniziare fin da subito un regime terapeutico mirato a BRAF, anziché attendere la fine della chemioterapia standard. L'idoneità di questo approccio per un determinato paziente dipende da fattori individuali, tra cui lo stato di salute generale, le comorbidità e gli obiettivi specifici del trattamento, e l'oncologo vi aiuterà a prendere la decisione migliore.

BRAF V600E con dMMR/MSI-H: un doppio riscontro clinicamente rilevante

Circa il 20-30% dei tumori del colon-retto con mutazione BRAF V600E sono anche dMMR/MSI-H. In questi pazienti, sia l'immunoterapia che la terapia mirata a BRAF sono potenzialmente rilevanti. Il pembrolizumab (Keytruda), approvato come trattamento di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico dMMR/MSI-H, può essere considerato in aggiunta o in alternativa alle combinazioni mirate a BRAF, e studi clinici stanno ulteriormente esplorando queste combinazioni. Se il tuo tumore presenta sia la mutazione BRAF V600E che dMMR/MSI-H, il tuo oncologo discuterà con te la sequenza o la combinazione più appropriata di questi approcci per la tua situazione. L'articolo MMR/MSI descrive in dettaglio le implicazioni immunoterapeutiche dello stato dMMR.

Strati chemioterapici di base per il cancro del colon-retto con mutazione BRAF V600E

I regimi chemioterapici standard, tra cui FOLFOX (oxaliplatino, leucovorina e fluorouracile), CAPOX (capecitabina e oxaliplatino), FOLFIRI (irinotecan, leucovorina e fluorouracile) e FOLFOXIRI (una combinazione di tutti e tre i farmaci chemioterapici), rimangono parte integrante del trattamento del carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF V600E, sia come componenti di combinazioni mirate a BRAF (come nello studio BREAKWATER) sia per i pazienti non candidabili alla terapia mirata. Possono essere aggiunti anche inibitori del VEGF come il bevacizumab. Il vostro oncologo determinerà quale regime terapeutico è più appropriato in base al vostro stato di salute generale, ai trattamenti precedenti e agli obiettivi di cura attuali.

Una mutazione del gene BRAF ha implicazioni ereditarie?

Nel carcinoma del colon-retto, le mutazioni BRAF V600E sono somatiche: si verificano all'interno delle cellule tumorali nel corso della vita di una persona e non sono ereditarie. La presenza di una mutazione BRAF nel tumore non significa che i figli o i fratelli abbiano un rischio maggiore di sviluppare il cancro a causa di questa mutazione e, di per sé, non richiede consulenza genetica o test familiari.

Tuttavia, poiché il test BRAF V600E viene utilizzato per distinguere il carcinoma del colon-retto dMMR sporadico dalla sindrome di Lynch, il quadro ereditario più ampio dovrebbe comunque essere considerato nell'ambito della valutazione MMR/MSI. Se il test MMR ha mostrato la perdita di MLH1 e PMS2 ed è stata riscontrata una mutazione BRAF V600E, questo quadro indica fortemente un tumore sporadico (non ereditario) piuttosto che la sindrome di Lynch. Al contrario, se la mutazione BRAF V600E è assente in un tumore dMMR con perdita di MLH1, si procede in genere con il test per la sindrome di Lynch. Il team medico vi guiderà in questo percorso.

Cosa succede dopo

Se hai ricevuto di recente l'esito del tuo test BRAF, i passi successivi dipendono dalla tua situazione generale:

Se il tuo risultato è BRAF wild-type, La mutazione BRAF non è un bersaglio terapeutico e non limita le opzioni di trattamento. Il tuo oncologo procederà con una valutazione di idoneità alla terapia anti-EGFR in base ai risultati delle mutazioni KRAS e NRAS, alla localizzazione e allo stadio del tumore.
Se il risultato è BRAF V600E in fase metastatica, Il tuo oncologo discuterà con te la terapia mirata a BRAF, in particolare le combinazioni a base di encorafenib, a seconda che tu abbia ricevuto una diagnosi recente o che tu abbia già ricevuto un trattamento. Verrà inoltre valutato lo stato dMMR/MSI-H del tuo tumore, poiché influisce sulla possibilità di considerare anche l'immunoterapia.
Se il tuo risultato è BRAF V600E nella malattia in fase iniziale (non metastatica), La terapia mirata a BRAF non è attualmente approvata in questo contesto e la chirurgia standard seguita da chemioterapia adiuvante rimane l'approccio terapeutico principale. Il vostro oncologo potrebbe discutere con voi di eventuali studi clinici pertinenti. Lo stato di mutazione di BRAF nelle fasi iniziali della malattia rimane importante per la prognosi e l'interpretazione del MMR.
Se il risultato mostra una mutazione BRAF non-V600E, Il tuo oncologo ti spiegherà cosa significa questa specifica mutazione per il tuo piano di trattamento. La terapia anti-EGFR generalmente non è appropriata e la partecipazione a studi clinici può essere particolarmente utile.

È importante sapere che, nonostante i recenti progressi terapeutici, il carcinoma colorettale metastatico con mutazione BRAF V600E rimane una diagnosi complessa che richiede un intervento tempestivo da parte di uno specialista con esperienza in terapie a bersaglio molecolare. Se non siete già in cura presso un centro specializzato in questo ambito, richiedere una consulenza o un secondo parere è assolutamente lecito.

Domande da porre al medico

Il mio tumore del colon-retto è stato sottoposto a test per la ricerca di mutazioni del gene BRAF? Qual è stato il risultato?
Se ho una mutazione BRAF V600E, questo esclude la terapia anti-EGFR con cetuximab o panitumumab?
Sono un candidato per la terapia mirata a base di encorafenib? Se sì, quale regime terapeutico e in quale fase del trattamento verrebbe utilizzato?
Anche il mio tumore presenta dMMR/MSI-H? In tal caso, questo modifica l'approccio terapeutico?
In che modo il risultato del test BRAF interagisce con i risultati dei test KRAS e NRAS in termini di opzioni terapeutiche complessive?
Il test BRAF è stato utilizzato per interpretare il risultato del mio test MMR e per valutare la presenza della sindrome di Lynch?
Esistono studi clinici disponibili per il cancro del colon-retto con mutazione BRAF V600E di cui dovrei essere a conoscenza?
La mia mutazione BRAF ha delle implicazioni per i miei familiari?

Mutazioni BRAF nel cancro del colon-retto