Mutazioni del gene BRAF nel tumore del polmone

di Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 marzo 2026

BRAF è un gene che codifica per una proteina chinasi, un enzima che agisce come un relè in una catena di segnalazione chiamata via MAPK, che controlla la crescita e la divisione cellulare. Nelle cellule normali, BRAF trasmette i segnali dai recettori di superficie attivati (incluse le proteine RAS) al resto della cellula in modo strettamente regolato. Quando il gene BRAF presenta una mutazione , questo interruttore a relè può diventare costitutivamente attivo, stimolando continuamente la proliferazione cellulare senza i normali meccanismi di controllo. Le mutazioni di BRAF si riscontrano in circa il 2-4% dei tumori polmonari non a piccole cellule . A differenza del melanoma, dove una singola mutazione di BRAF (V600E) è responsabile della stragrande maggioranza dei casi, i tumori polmonari presentano uno spettro più ampio di mutazioni di BRAF, e non tutte hanno le stesse implicazioni terapeutiche. Il sottogruppo più importante, quello dei tumori polmonari con mutazione BRAF V600E, può essere trattato con una combinazione di farmaci chiamati inibitori di BRAF e MEK, che insieme raggiungono alti tassi di risposta e hanno trasformato la prognosi per i pazienti con questa specifica alterazione.

Cosa cerca il test

La proteina BRAF si trova all'interno della cascata di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK, nota anche come via MAPK. Questa via è uno dei principali meccanismi cellulari per tradurre i segnali di crescita esterni in divisione cellulare. BRAF riceve un segnale di attivazione da una proteina a monte (RAS), quindi attiva MEK, che a sua volta attiva ERK, il quale entra nel nucleo e attiva i geni coinvolti nella crescita cellulare. Nei tumori con mutazione di BRAF, BRAF rimane attivo anche in assenza della segnalazione a monte di RAS, mantenendo la via a valle costitutivamente attivata.

Le mutazioni del gene BRAF nel tumore del polmone si verificano in diverse posizioni e sono suddivise in classi funzionali con comportamenti biologici e implicazioni terapeutiche distinti:

BRAF V600E (Classe I). Una mutazione al codone 600 in cui la valina viene sostituita dall'acido glutammico. Questa è la mutazione BRAF più comune nel tumore del polmone, rappresentando circa il 50% di tutte le mutazioni BRAF nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). La mutazione V600E produce una proteina BRAF altamente attiva come monomero, indipendentemente da RAS, e che induce una forte e continua segnalazione ERK. Questa è l'unica mutazione BRAF nel tumore del polmone per la quale è attualmente approvata una terapia mirata combinata. I tumori del polmone con mutazione BRAF V600E si riscontrano più frequentemente nelle donne, nei non fumatori o nei fumatori occasionali e sono quasi esclusivamente adenocarcinomi.
Mutazioni BRAF non-V600 (Classe II e Classe III). Una serie di altre mutazioni del gene BRAF si verificano in diversi codoni, tra cui G469A (Classe II) e D594G (Classe III). Queste mutazioni attivano la via di segnalazione MAPK attraverso meccanismi distinti da quelli della mutazione V600E. Alcune segnalano come dimeri anziché come monomeri, e alcune presentano un'attività chinasica ridotta o assente, ma attivano la via di segnalazione attraverso meccanismi alternativi. Non rispondono agli stessi farmaci utilizzati per la mutazione V600E e generalmente non sono attualmente trattabili con terapie approvate, sebbene siano in corso studi clinici per valutare nuovi approcci. Le mutazioni del gene BRAF non-V600 nel carcinoma polmonare sono più fortemente associate a una storia di fumo di tabacco rispetto alla mutazione V600E.

Perché viene eseguito il test?

Identificare la mutazione BRAF V600E e determinare l'idoneità alla terapia di combinazione con inibitori di BRAF/MEK. La combinazione di dabrafenib (Tafinlar) e trametinib (Mekinist) – un inibitore di BRAF associato a un inibitore di MEK – è approvata per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione BRAF V600E. I tassi di risposta negli studi clinici hanno superato il 60% e hanno dimostrato una significativa durata dell'effetto. L'identificazione della specifica mutazione è l'unico modo per determinare chi è idoneo a questo trattamento.
Per distinguere le mutazioni BRAF trattabili da quelle non trattabili. Poiché le mutazioni BRAF V600E e non-V600E hanno implicazioni terapeutiche completamente diverse, è fondamentale conoscere la mutazione specifica, e non solo che BRAF è mutato. Un referto che si limiti a indicare "mutazione BRAF rilevata" senza specificarne la variante è insufficiente per la pianificazione del trattamento.
Caratterizzare l'intero panorama molecolare del tumore. La profilazione molecolare completa identifica simultaneamente tutte le alterazioni trattabili. Il test BRAF fa parte di questo quadro più ampio, insieme a EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET e altri.
Per orientare le decisioni in materia di immunoterapia. Alcuni tumori polmonari con mutazione BRAF mostrano un'espressione significativa di PD-L1 e possono rispondere agli inibitori dei checkpoint immunitari, in particolare i tumori con mutazione BRAF non-V600 per i quali non è disponibile una terapia mirata. Il test PD-L1 viene eseguito insieme al test BRAF come parte della valutazione standard.
Per supportare l'idoneità alla sperimentazione clinica. Sono in corso studi clinici che valutano gli inibitori di BRAF per mutazioni diverse da V600, gli inibitori di BRAF di nuova generazione e le strategie di combinazione. Conoscere la specifica mutazione di BRAF apre la strada a potenziali opzioni di sperimentazione clinica.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Le attuali linee guida raccomandano il test per la mutazione BRAF per:

Tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. sottoporsi a una profilazione molecolare completa al momento della diagnosi.
Pazienti con adenocarcinoma polmonare, in particolare, dove le mutazioni BRAF sono più comunemente riscontrate, sebbene le linee guida generalmente raccomandino di testare tutti i sottotipi di NSCLC nell'ambito di un pannello completo.

In pratica, il test BRAF viene eseguito simultaneamente a tutti gli altri principali test dei biomarcatori del tumore al polmone, come parte di un pannello NGS completo al momento della diagnosi, e non viene richiesto singolarmente.

Come viene eseguito il test

Il test per la mutazione BRAF nel tumore del polmone utilizza le stesse piattaforme molecolari impiegate per altri geni responsabili dello sviluppo del tumore polmonare.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS)

Il sequenziamento completo di nuova generazione (NGS) sul tessuto tumorale è l'approccio preferito. I pannelli NGS basati sul DNA sequenziano gli esoni rilevanti di BRAF , in particolare l'esone 15, che contiene il codone V600, e riportano tutte le varianti rilevate con le loro specifiche modifiche aminoacidiche. L'NGS è preferibile ai test su singolo gene perché caratterizza simultaneamente tutti gli altri geni rilevanti per il tumore del polmone, identifica le co-mutazioni che possono influenzare le decisioni terapeutiche ed evita la necessità di test sequenziali. La variante specifica deve essere riportata (ad esempio, V600E, G469A, D594G) anziché limitarsi a segnalare la presenza di una mutazione di BRAF.

Saggi basati su PCR

I test basati sulla PCR possono rilevare mutazioni specifiche del gene BRAF, in particolare la V600E, con elevata sensibilità e vengono utilizzati in alcuni centri dove la sequenziatura di nuova generazione (NGS) non è disponibile o quando è necessario un risultato rapido. Tuttavia, in genere analizzano solo un numero limitato di mutazioni e potrebbero non rilevare varianti diverse dalla V600. La sequenziatura di nuova generazione (NGS) è generalmente preferibile quando è disponibile un campione di tessuto.

Biopsia liquida

Il test del DNA tumorale circolante libero (CTD) può rilevare la mutazione BRAF V600E e altre mutazioni puntiformi di BRAF nel sangue. La mutazione BRAF V600E si presta bene al rilevamento tramite biopsia liquida in quanto variante a singolo nucleotide. La biopsia liquida è particolarmente utile quando il tessuto non è disponibile o è insufficiente per il sequenziamento di nuova generazione (NGS), o per il monitoraggio della malattia durante il trattamento. Un risultato negativo della biopsia liquida non esclude una mutazione di BRAF, e il test sul tessuto dovrebbe essere eseguito quando il quesito clinico è rilevante e il tessuto è accessibile.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati relativi alla mutazione BRAF vengono riportati utilizzando la nomenclatura proteica standard, specificando l'esatta variazione dell'amminoacido, ad esempio "BRAF p.V600E (c.1799T>A) rilevato" o "BRAF p.G469A rilevato". Un risultato che conferma l'assenza di mutazione viene riportato come "BRAF wild-type" o "Nessuna variante patogena di BRAF rilevata".

I referti NGS completi indicheranno anche la frequenza dell'allele variante (VAF) , ovvero la proporzione di copie di DNA che presentano la mutazione, ed elencheranno eventuali co-mutazioni in altri geni, che potrebbero essere clinicamente rilevanti per la pianificazione del trattamento.

Alcuni referti indicano la classe funzionale della mutazione (Classe I, II o III) o se si prevede che la mutazione sia una variante che sensibilizza agli inibitori di BRAF. Se queste informazioni non sono incluse, il vostro oncologo o un team multidisciplinare di oncologi molecolari possono interpretare la specifica variante nel contesto delle evidenze disponibili.

Significato di ciascun risultato

Rilevata la variante BRAF V600E. La mutazione BRAF più rilevante nel carcinoma polmonare è la mutazione V600E, che produce una proteina BRAF costitutivamente iperattiva, la quale attiva continuamente la via di segnalazione MAPK indipendentemente dalla via RAS a monte. La combinazione di dabrafenib (Tafinlar) e trametinib (Mekinist) è approvata per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione BRAF V600E. Il dabrafenib inibisce direttamente la proteina BRAF mutata, mentre il trametinib inibisce la MEK, la proteina a valle, garantendo un doppio blocco della via di segnalazione. La combinazione dei due farmaci è più efficace rispetto alla somministrazione di ciascuno singolarmente e riduce il rischio di sviluppare uno specifico meccanismo di resistenza (riattivazione paradossale della via MAPK) che può verificarsi con la monoterapia con inibitori di BRAF. Nello studio clinico cardine, il tasso di risposta ha superato il 60% e la sopravvivenza libera da progressione è stata di circa 10 mesi nei pazienti precedentemente trattati, con risposte più durature in alcuni soggetti. La combinazione è disponibile in due compresse orali da assumere quotidianamente. Il tuo oncologo discuterà con te se utilizzare questa combinazione come trattamento di prima linea o se l'immunoterapia (con o senza chemioterapia) sia più appropriata, tenendo conto del tuo quadro clinico generale e dell'espressione di PD-L1.
Rilevata mutazione BRAF non-V600E (Classe II o Classe III). È presente una mutazione del gene BRAF, ma non si tratta della variante V600E per la quale è approvata la terapia di combinazione mirata. Queste mutazioni attivano la via di segnalazione MAPK attraverso meccanismi meno responsivi – e in alcuni casi non responsivi – alla combinazione dabrafenib/trametinib utilizzata per la V600E. Attualmente non esiste una terapia mirata approvata specificamente per le mutazioni del gene BRAF diverse dalla V600E nel carcinoma polmonare. Il trattamento sarà guidato dall'espressione di PD-L1 e potrà includere l'immunoterapia con o senza chemioterapia. La partecipazione a studi clinici è un argomento che merita di essere discusso con il proprio oncologo, poiché diversi studi stanno valutando approcci mirati alle alterazioni del gene BRAF diverse dalla V600E. La specifica mutazione identificata sarà riportata nel referto e potrebbe essere rilevante per l'eleggibilità a futuri studi clinici.
Nessuna mutazione BRAF rilevata (tipo selvatico). Nelle regioni analizzate non è stata riscontrata alcuna mutazione del gene BRAF. La terapia mirata a BRAF non è indicata. Il trattamento sarà guidato dal profilo molecolare completo, che includerà la valutazione di altre mutazioni driver e dell'espressione di PD-L1.

Tumore al polmone con mutazione BRAF V600E e immunoterapia

L'immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari ha rivoluzionato il trattamento del tumore al polmone e, per i pazienti affetti da NSCLC con mutazione BRAF V600E, si pone il problema di decidere se utilizzare l'immunoterapia, la terapia mirata a BRAF/MEK o entrambe. I due approcci terapeutici non vengono combinati di routine perché l'uso concomitante di inibitori di BRAF/MEK e inibitori dei checkpoint immunitari comporta un rischio maggiore di tossicità grave, in particolare infiammazione epatica. L'approccio standard prevede generalmente l'utilizzo di una strategia alla volta, con la sequenza determinata da fattori individuali del paziente, tra cui il livello di espressione di PD-L1, lo stato di performance, il carico tumorale e l'urgenza di una risposta.

Nei pazienti con elevata espressione di PD-L1, alcuni oncologi potrebbero optare inizialmente per l'immunoterapia, riservando la terapia di combinazione BRAF/MEK alle linee di trattamento successive. Nei pazienti con malattia a rapida progressione o con bassa espressione di PD-L1, potrebbe essere preferibile iniziare con dabrafenib più trametinib. Tale decisione deve essere presa in accordo con uno specialista in oncologia toracica.

Mutazioni del gene BRAF nel cancro del polmone rispetto ad altri tipi di cancro.

I pazienti affetti da tumore al polmone con mutazione BRAF V600E potrebbero imbattersi in informazioni sulla terapia mirata a BRAF nel contesto del melanoma o del tumore alla tiroide, patologie in cui la mutazione BRAF V600E è anch'essa comune e in cui vengono utilizzati gli inibitori di BRAF. Gli stessi farmaci – dabrafenib e trametinib – sono approvati per queste tipologie di tumore, il che può essere rassicurante. Tuttavia, esistono importanti differenze nel comportamento della mutazione BRAF V600E tra i diversi tipi di tumore e l'approccio terapeutico non è identico per tutte le patologie. I pazienti dovrebbero discutere la propria situazione specifica – tumore al polmone con mutazione BRAF V600E – anziché presumere che i risultati degli studi sul melanoma o sul tumore alla tiroide siano direttamente applicabili.

Nella stragrande maggioranza dei casi di tumore al polmone, le mutazioni del gene BRAF sono somatiche: si sviluppano all'interno delle cellule tumorali e non sono ereditarie. Le mutazioni germinali del gene BRAF sono associate a rare sindromi dello sviluppo (come la sindrome cardio-facio-cutanea), ma non hanno alcuna relazione con le mutazioni somatiche del gene BRAF riscontrate nel tumore al polmone. I pazienti non devono preoccuparsi che la loro mutazione BRAF possa essere trasmessa ai figli e i familiari non sono tenuti a sottoporsi a screening per il gene BRAF per questo motivo.

Cosa succede dopo

Se viene rilevato BRAF V600E: Il tuo oncologo discuterà con te le opzioni terapeutiche, che includono la combinazione di dabrafenib e trametinib e, potenzialmente, l'immunoterapia a seconda dell'espressione di PD-L1 e di altri fattori clinici. Sia il dabrafenib che il trametinib sono farmaci orali. Il tuo oncologo illustrerà i possibili effetti collaterali, tra cui febbre, affaticamento, alterazioni cutanee e altri, e il programma di monitoraggio. Potrebbe essere raccomandata una risonanza magnetica cerebrale, data la propensione dei tumori polmonari con mutazione BRAF V600E a metastatizzare al cervello in alcuni pazienti.
Se viene rilevata una mutazione BRAF diversa da V600E: Non esiste una terapia mirata al gene BRAF approvata per la sua specifica mutazione. Il trattamento sarà guidato dall'espressione di PD-L1 e dal profilo molecolare complessivo. Chieda al suo oncologo se sono disponibili studi clinici che indagano mutazioni del gene BRAF diverse dalla V600.
Se non viene rilevata alcuna mutazione BRAF, Il pannello molecolare completo guiderà il trattamento. La terapia mirata a BRAF non è indicata.
Alla progressione con dabrafenib più trametinib: Si raccomanda di ripetere i test molecolari per identificare i meccanismi di resistenza. Le opzioni possono includere una sperimentazione clinica, l'immunoterapia o la chemioterapia, a seconda della storia clinica pregressa e dei risultati molecolari al momento della progressione della malattia.

Domande da porre al medico

Il mio tumore è stato testato per le mutazioni del gene BRAF? E qual è la mutazione specifica: V600E o qualcos'altro?
Se sono portatore della mutazione BRAF V600E, la combinazione dabrafenib più trametinib è consigliata nel mio caso?
Considerato il mio livello di espressione di PD-L1, dovrei iniziare con una terapia mirata a BRAF/MEK o con l'immunoterapia?
È possibile combinare in sicurezza gli inibitori di BRAF/MEK e l'immunoterapia?
Quali effetti collaterali posso aspettarmi da dabrafenib e trametinib e come vengono gestiti?
Se ho una mutazione BRAF diversa dalla V600E, ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?
Se il mio tumore progredisce durante la terapia con inibitori di BRAF/MEK, quali sono le opzioni disponibili?
Quali altri biomarcatori sono stati analizzati nel mio tumore e sono state riscontrate altre alterazioni clinicamente rilevanti?

Mutazioni del gene BRAF nel cancro del polmone