I geni BRCA1 e BRCA2 nel cancro ovarico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
29 marzo 2026

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Se il referto istologico o i risultati del test genetico menzionano BRCA1 o BRCA2 , si riferiscono a due geni che svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del DNA danneggiato. Nel caso del tumore ovarico , il test BRCA è uno dei test molecolari più importanti, non solo perché una mutazione in uno di questi geni aiuta a prevedere la risposta del tumore a determinati trattamenti, ma anche perché il risultato può avere implicazioni significative per la paziente e i suoi familiari. Comprendere in cosa consiste il test BRCA e cosa significa un risultato positivo richiede alcune spiegazioni, ma si tratta di informazioni preziose.

Cosa cerca il test

BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori, ovvero geni la cui funzione normale è quella di aiutare le cellule a riparare gravi danni al DNA. Quando il DNA viene danneggiato in una cellula sana, le proteine ​​prodotte da BRCA1 e BRCA2 lavorano insieme ad altre proteine ​​per identificare e riparare il danno prima che la cellula si divida. Questo processo è chiamato riparazione per ricombinazione omologa.

Quando il gene BRCA1 o BRCA2 subisce una mutazione , ovvero le sue istruzioni vengono alterate in modo da impedire alla proteina di funzionare correttamente, la cellula perde uno dei suoi principali strumenti per riparare il DNA. Nel tempo, il danno al DNA si accumula, creando le condizioni favorevoli allo sviluppo del cancro.

Nel caso del tumore ovarico, il test BRCA ricerca mutazioni in questi due geni. A seconda del tipo di test richiesto, il laboratorio può analizzare il tessuto tumorale, un campione di sangue o di saliva, o entrambi. I risultati del test, e le relative implicazioni per il trattamento, dipendono dal campione utilizzato e dal tipo di mutazione identificata.

Perché viene eseguito il test?

Il test BRCA nel tumore ovarico ha due scopi distinti ma correlati: guidare le decisioni terapeutiche e identificare il rischio ereditario di cancro.

Dal punto di vista terapeutico, i tumori ovarici portatori di mutazioni BRCA si comportano in modo diverso da quelli che non le presentano. Tendono ad essere più sensibili a una classe di farmaci chiamati inibitori di PARP, che sfruttano il difetto di riparazione del DNA causato dalla mutazione BRCA. I tumori con mutazioni BRCA sono anche generalmente più responsivi alla chemioterapia a base di platino, il cardine del trattamento di prima linea del tumore ovarico. Sapere se è presente una mutazione BRCA può quindi influenzare direttamente il piano terapeutico fin dal momento della diagnosi.

Sul piano ereditario, una mutazione BRCA riscontrata nel sangue o nella saliva, anziché solo nel tumore, significa che la mutazione è stata ereditata ed è presente in ogni cellula del corpo. Questo tipo di risultato ha implicazioni che vanno oltre la persona affetta da tumore ovarico. Significa che i parenti biologici potrebbero aver ereditato la stessa mutazione e che, di conseguenza, corrono un rischio maggiore di sviluppare tumori ovarici, mammari e di altro tipo nel corso della vita. L'identificazione di famiglie con mutazioni BRCA ereditarie consente ai parenti di accedere a programmi di sorveglianza e prevenzione che possono ridurre significativamente il loro rischio.

Per questi motivi, le principali linee guida cliniche, tra cui quelle di ASCO, ESMO e della Society of Gynecologic Oncology, raccomandano il test BRCA per tutte le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, nonché per le pazienti con altri tipi di tumore ovarico in cui si verificano mutazioni BRCA. In pratica, ciò significa che il test BRCA dovrebbe essere preso in considerazione per praticamente tutte le pazienti con una nuova diagnosi di tumore ovarico, indipendentemente dall'anamnesi familiare o dall'età alla diagnosi.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Il test BRCA è raccomandato per tutte le pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico epiteliale, in particolare per il carcinoma sieroso di alto grado , il sottotipo più comune, in cui le mutazioni BRCA si riscontrano in circa il 20-25% di tutti i casi. Il test è appropriato anche per le pazienti con carcinoma endometrioide, a cellule chiare e altri sottotipi meno comuni di carcinoma ovarico, sebbene i tassi di mutazione siano inferiori in questi gruppi.

La raccomandazione di sottoporre a test tutti i pazienti, anziché limitarli a coloro che hanno una storia familiare di cancro, riflette un dato ormai consolidato: una percentuale significativa di persone portatrici di una mutazione BRCA non presenta una storia familiare che la suggerisca. Limitare i test a coloro che hanno una storia familiare nota significherebbe escludere molti pazienti che potrebbero beneficiare di trattamenti mirati e le cui famiglie potrebbero trarre vantaggio da test genetici a cascata.

L'accesso al test BRCA varia a seconda del luogo di residenza e della struttura sanitaria in cui si riceve assistenza. In alcuni paesi e regioni, il test genetico germinale viene offerto a tutte le pazienti affette da tumore ovarico come parte integrante del percorso di cura; in altri, potrebbe essere necessario un consulto con una clinica di genetica o potrebbe non essere finanziato dal servizio sanitario pubblico. Se non vi è stato offerto il test BRCA e non siete sicure che sia stato eseguito, è consigliabile chiedere direttamente al vostro oncologo o al ginecologo oncologo.

Mutazioni germinali versus mutazioni somatiche: una distinzione importante

Prima di spiegare come viene eseguito il test BRCA e come vengono comunicati i risultati, è fondamentale comprendere la differenza tra i due tipi di mutazioni BRCA, poiché questa distinzione influisce sia sulle implicazioni terapeutiche sia sulle implicazioni per la vostra famiglia.

  • Mutazione della linea germinale. Una mutazione germinale è una mutazione ereditaria: era presente nell'ovulo o nello spermatozoo al momento del concepimento e, di conseguenza, esiste in ogni cellula del corpo, comprese quelle che non fanno parte del tumore. Le mutazioni germinali sono ereditarie. Se ne sei portatore, ognuno dei tuoi figli biologici ha il 50% di probabilità di ereditarla, e anche i tuoi fratelli e genitori potrebbero esserne portatori. Le mutazioni germinali del gene BRCA sono la ragione per cui in alcune famiglie più membri sono affetti da tumore alle ovaie e al seno nel corso delle generazioni.
  • Mutazione somatica. Una mutazione somatica si sviluppa nelle cellule tumorali durante la vita di una persona: non era presente alla nascita e non si trova nelle cellule normali di altre parti del corpo. Le mutazioni somatiche non sono ereditarie e non possono essere trasmesse ai figli. Derivano dallo stesso accumulo di errori che è alla base dello sviluppo del cancro in generale. Nel tumore ovarico, circa il 6-8% delle mutazioni BRCA sono somatiche, presenti nel tumore ma non nel sangue.

La distinzione è importante perché una mutazione germinale innesca una serie di raccomandazioni per la paziente e la sua famiglia che una mutazione somatica non comporta. Entrambi i tipi di mutazione, tuttavia, hanno implicazioni simili per il trattamento del tumore ovarico stesso: i tumori con mutazioni BRCA, sia germinali che somatiche, sono idonei alla terapia con inibitori di PARP.

Come viene eseguito il test

Il test BRCA può essere eseguito su diversi tipi di campioni e, in molti casi, vengono eseguiti entrambi.

Test della linea germinale (sangue o saliva)

I test genetici sulla linea germinale, che individuano mutazioni ereditarie, vengono eseguiti su un campione di sangue o di saliva. Il DNA estratto da questo campione rappresenta il patrimonio genetico costituzionale del paziente. Nella maggior parte dei centri, il prelievo di sangue o la raccolta di saliva vengono organizzati tramite un ambulatorio di genetica, un ambulatorio di oncologia medica o un programma di oncologia ginecologica.

In molti programmi oncologici, il test genetico per le mutazioni germinali del gene BRCA viene ora avviato dall'oncologo curante al momento della diagnosi, senza richiedere una consulenza genetica preventiva. Una consulenza genetica viene comunque programmata in seguito per discutere i risultati in modo approfondito, soprattutto quando viene riscontrata una mutazione.

Test tumorali (somatici)

Il test tumorale ricerca le mutazioni BRCA presenti nelle cellule cancerose stesse. Viene eseguito sul tessuto tumorale prelevato durante un intervento chirurgico o una biopsia . Il laboratorio estrae il DNA dal tumore e lo analizza utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS), una tecnologia che legge il codice genetico del tumore per individuare mutazioni specifiche.

L'analisi del tumore rileva sia le mutazioni germinali che quelle somatiche, poiché le mutazioni germinali sono presenti nelle cellule tumorali così come in tutte le altre cellule. Per questo motivo, una mutazione identificata tramite l'analisi del tumore richiede un'ulteriore analisi delle mutazioni germinali (nel sangue o nella saliva) per determinarne l'origine, se germinale o somatica. Se una mutazione viene riscontrata nel tumore ma non nel sangue, viene classificata come somatica.

Alcuni centri eseguono prima l'analisi del tumore (poiché il tessuto tumorale è già disponibile dopo l'intervento chirurgico) e poi, in un secondo momento, programmano l'analisi della linea germinale. Altri, invece, eseguono prima l'analisi della linea germinale. L'approccio dipende dalle risorse locali e dalle prassi istituzionali.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati dei test BRCA vengono generalmente comunicati in diversi modi, a seconda del laboratorio e del tipo di test eseguito.

Rilevata variante patogena o probabilmente patogena

Ciò significa che è stata identificata una mutazione nel gene BRCA1 o BRCA2 che è nota o si prevede fortemente comprometta la funzione della proteina. Si tratta di un risultato positivo. Il referto specificherà quale gene è interessato (BRCA1 o BRCA2), descriverà la mutazione specifica e potrà indicare se è germinale o somatica, oppure segnalare la necessità di un test germinale per determinarlo.

Nessuna variante patogena rilevata

Ciò significa che il test non ha identificato una mutazione nei geni BRCA1 o BRCA2 che possa compromettere la funzione proteica. Questo viene spesso definito un risultato negativo. Non esclude completamente il rischio di cancro ereditario: altri geni coinvolti nella riparazione del DNA (come PALB2, RAD51C, RAD51D e BRIP1) possono aumentare il rischio di cancro ovarico e possono essere testati separatamente, sia in un pannello di test che come parte di una valutazione più ampia del rischio di cancro ereditario.

Variante di significato incerto (VUS)

In alcuni casi, il test identifica una variazione nel gene BRCA1 o BRCA2 che non è ancora stata classificata come definitivamente dannosa o definitivamente innocua. Questa viene definita variante di significato incerto (VUS). Un risultato VUS non è né positivo né negativo. Non deve essere utilizzato per prendere decisioni terapeutiche e non comporta le stesse raccomandazioni di una variante patogena. I risultati VUS vengono rivalutati nel tempo man mano che si accumulano nuovi dati e la classificazione può cambiare. Il tuo consulente genetico ti spiegherà cosa significa un risultato VUS nel tuo caso specifico.

BRCA1 contro BRCA2

Il risultato specificherà quale gene presenta la mutazione. Sebbene entrambe le mutazioni BRCA1 e BRCA2 conferiscano sensibilità agli inibitori di PARP e alla chemioterapia a base di platino, esistono alcune differenze tra le due per quanto riguarda lo spettro di tumori a cui sono associate e alcune sfumature nella risposta al trattamento. Il vostro oncologo discuterà con voi il significato specifico di un risultato BRCA1 rispetto a un risultato BRCA2 nel contesto del vostro tumore.

Cosa significa il risultato

Rilevata mutazione del gene BRCA (variante patogena o probabilmente patogena)

Un risultato positivo al test BRCA, sia che la mutazione riguardi BRCA1 o BRCA2, e sia che sia germinale o somatica, significa che il tumore è privo di una copia funzionante di uno dei suoi principali geni di riparazione del DNA. Ciò ha implicazioni dirette per il trattamento.

I tumori ovarici con mutazioni BRCA rispondono bene alla chemioterapia a base di platino, ovvero la combinazione di carboplatino e paclitaxel utilizzata come trattamento standard di prima linea, e i tassi di risposta sono generalmente più elevati rispetto ai tumori senza mutazioni BRCA. Ancora più importante, i tumori con mutazioni BRCA possono beneficiare di una terapia di mantenimento con inibitori di PARP dopo la chemioterapia.

Gli inibitori di PARP, tra cui olaparib, niraparib e rucaparib, sono farmaci orali che agiscono bloccando un enzima di riparazione del DNA chiamato PARP. Nelle cellule che sono già prive di BRCA1 o BRCA2 funzionali, il blocco di PARP crea un livello di danno al DNA tale da impedire alla cellula di sopravvivere. Questo meccanismo, chiamato letalità sintetica, rende gli inibitori di PARP altamente efficaci contro i tumori con mutazioni BRCA, risparmiando al contempo la maggior parte delle cellule normali, che mantengono intatta la funzione di BRCA.

Nei pazienti con mutazione BRCA, la terapia di mantenimento con olaparib dopo la risposta alla chemioterapia di prima linea a base di platino ha dimostrato, in ampi studi randomizzati, di ritardare significativamente la progressione della malattia. Nello studio SOLO-1, le pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi con mutazione BRCA che hanno ricevuto olaparib come terapia di mantenimento hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 56 mesi, rispetto a circa 14 mesi in quelle che hanno ricevuto un placebo. A sette anni di follow-up, circa il 45% delle pazienti nel gruppo olaparib non aveva mostrato progressione della malattia o era deceduto, rispetto a circa il 20% nel gruppo placebo.

Gli inibitori di PARP vengono utilizzati anche nel trattamento delle recidive, ovvero nei pazienti in cui il tumore si è ripresentato dopo il trattamento iniziale. L'approvazione varia a seconda del Paese, del farmaco specifico e del quadro clinico; il vostro oncologo vi consiglierà su quali trattamenti sono disponibili e appropriati nel vostro caso.

Nessuna mutazione BRCA rilevata (risultato negativo)

Un risultato negativo significa che nel campione analizzato non è stata riscontrata alcuna mutazione patogena di BRCA1 o BRCA2. Ciò non esclude definitivamente gli inibitori di PARP. Alcune pazienti con tumore ovarico presentano un quadro più ampio di deficit nella riparazione del DNA, denominato deficit di ricombinazione omologa (HRD), che si estende oltre le mutazioni di BRCA e può comunque predire il beneficio derivante dagli inibitori di PARP. Il test HRD, che misura l'impronta genomica del fallimento della riparazione del DNA nell'intero tumore, può essere eseguito in aggiunta al test BRCA. Tale test è descritto in un articolo separato su questo sito.

Un risultato negativo per la mutazione germinale BRCA fornisce una rassicurazione significativa riguardo al rischio ereditario. Tuttavia, non elimina completamente il rischio di cancro ereditario: presso una clinica di genetica potrebbero essere disponibili pannelli di test genetici che includono altri geni associati al rischio di cancro ovarico.

Variante di significato incerto (VUS)

Un risultato VUS non modifica le decisioni terapeutiche e non ha le stesse implicazioni per i familiari di una variante patogena. Tuttavia, è opportuno discuterne con un consulente genetico, che potrà spiegare come funziona la classificazione VUS e organizzare un follow-up qualora la classificazione dovesse cambiare nel tempo.

Implicazioni per i membri della famiglia

Se la tua mutazione BRCA viene confermata come germinale, ovvero se è stata identificata nel tuo sangue o nella tua saliva, oppure se è stata riscontrata in un tumore e confermata nel sangue, significa che la mutazione è ereditaria e potrebbe essere presente nei tuoi parenti biologici.

Ogni parente di primo grado (genitore, fratello/sorella o figlio/a) ha il 50% di probabilità di aver ereditato la stessa mutazione. Chi è portatore di una mutazione germinale del gene BRCA1 ha un rischio di sviluppare un tumore ovarico nel corso della vita pari a circa il 40-50%, rispetto a un rischio nella popolazione generale di circa l'1-2%. Il rischio di sviluppare un tumore al seno nel corso della vita è di circa il 70-80%. I portatori di una mutazione germinale del gene BRCA2 hanno un rischio di sviluppare un tumore ovarico nel corso della vita pari a circa il 15-25% e un rischio di sviluppare un tumore al seno nel corso della vita pari a circa il 60-70%.

I familiari che risultano portatori della mutazione possono accedere a programmi di sorveglianza, che includono esami di imaging mammario più approfonditi (risonanza magnetica e mammografia) e colloqui su interventi chirurgici di riduzione del rischio, i quali riducono sostanzialmente tali rischi. La salpingo-ovariectomia profilattica (rimozione chirurgica delle ovaie e delle tube di Falloppio) riduce il rischio di cancro ovarico di circa l'80% e anche il rischio di cancro al seno nelle portatrici in premenopausa. Per i familiari che non sono portatori della mutazione, il rischio torna ai livelli della popolazione generale e non necessitano di una sorveglianza più approfondita.

Questo processo, in cui un risultato positivo in un membro della famiglia viene utilizzato per testare altri parenti, è chiamato test genetico a cascata. Il tuo consulente genetico ti spiegherà come condividere queste informazioni con la tua famiglia e come i parenti possono accedere al test.

Se siete preoccupati di discutere i risultati genetici con i familiari, o se non siete sicuri delle loro reazioni, il vostro consulente genetico può aiutarvi a gestire queste conversazioni. Questo è un aspetto comune e importante nella cura dei tumori ereditari.

Cosa succede dopo

Se nel tumore viene riscontrata una mutazione BRCA, sia tramite test tumorali che test germinali, l'oncologo la integrerà nel piano di trattamento. Nella maggior parte dei casi, ciò significa che, dopo aver completato la chemioterapia a base di platino, a condizione che la chemioterapia abbia dato risultati positivi, verrà proposta una terapia di mantenimento con inibitori di PARP.

Se viene identificata una mutazione germinale del gene BRCA (o se un test tumorale rileva una mutazione e la conferma germinale non è ancora stata effettuata), il passo successivo standard è la consulenza di un genetista o di un medico genetista. Il genetista esaminerà la tua storia personale e familiare, spiegherà in dettaglio le implicazioni del risultato e discuterà le opzioni per i tuoi familiari. Non devi affrontare queste conversazioni da solo.

Se il risultato del test BRCA è negativo, l'oncologo potrebbe valutare la possibilità di eseguire un test HRD per determinare se, in presenza di una più ampia carenza nei meccanismi di riparazione del DNA, si potrebbe comunque beneficiare di una terapia con inibitori di PARP. Se il test HRD non è ancora stato eseguito, è opportuno chiedere se sia appropriato nel proprio caso.

Se hai ricevuto un risultato VUS, non è necessaria alcuna azione immediata, se non quella di fissare un appuntamento con un consulente genetico. È opportuno effettuare dei controlli nel tempo, poiché possono verificarsi riclassificazioni dei risultati VUS.

Domande da porre al medico

  • Il test BRCA è stato eseguito sul mio tumore, sul mio sangue o su entrambi? E se è stato eseguito solo su uno dei due, verrà eseguito anche sull'altro?
  • La mia mutazione BRCA è germinale (ereditaria) o somatica (acquisita solo nel tumore)?
  • Sono idoneo alla terapia di mantenimento con inibitori di PARP? Quale farmaco e quale schema posologico mi consigliereste?
  • Se il mio risultato BRCA è negativo, dovrei eseguire un test HRD per determinare se potrei comunque trarre beneficio dagli inibitori PARP?
  • Verrò indirizzato a un consulente genetico? E come dovrei comportarmi nel condividere queste informazioni con la mia famiglia?
  • In che modo il risultato del test BRCA influenzerà il mio trattamento in caso di recidiva del tumore in futuro?
  • Esistono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza in base al mio risultato del test BRCA?

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