Delezione del cromosoma 17p e mutazione del gene TP53 nella leucemia linfatica cronica

di Kamran Mirza MBBS PhD FCAP
6 aprile 2026

Se i risultati del test menzionano un Cancellazione 17p Mutazione TP53, questi risultati si riferiscono entrambi allo stesso gene — TP53 —, e insieme rappresentano la scoperta molecolare clinicamente più significativa in leucemia linfatica cronica (LLC). Una delezione del cromosoma 17p rimuove una copia fisica del gene TP53 dalla cellula leucemica; una mutazione del TP53 danneggia o distrugge la funzione della copia rimanente. Ciascuna di queste anomalie, singolarmente, ha importanti implicazioni per il trattamento. Quando entrambe sono presenti contemporaneamente, la cellula leucemica ha perso tutte le copie funzionanti di uno dei suoi più importanti meccanismi di protezione contro la crescita incontrollata. Nella LLC, questa combinazione rappresenta il segnale più chiaro che la chemioterapia standard non sarà efficace e che, fin dall'inizio, sono necessari farmaci mirati in grado di aggirare completamente questo difetto. Questo articolo spiega il significato di questi risultati, perché entrambi i test sono necessari e come il loro esito influenza ogni decisione terapeutica nel corso della LLC.

Cosa cerca il test

Ogni cellula contiene due copie del TP53 Il gene TP53 produce una proteina chiamata p53, che agisce come un guardiano all'interno delle cellule: quando il DNA di una cellula viene danneggiato, la p53 interviene per mettere in pausa la cellula e consentire le riparazioni oppure, se il danno è troppo grave, indurre la cellula ad autodistruggersi. Questo processo di autodistruzione è una delle difese più importanti dell'organismo contro il cancro.

Nella LLC, questo sistema di protezione può essere disattivato in due modi, ed entrambi vengono testati separatamente:

Cancellazione di 17p. Migliori TP53 Il gene si trova sul braccio corto del cromosoma 17, in una regione chiamata 17p. Quando un pezzo di questo cromosoma viene eliminato, ovvero perso fisicamente dalla cellula, la copia del gene viene eliminata. TP53 Ciò che viveva su quel frammento scompare con esso. Una copia del gene guardiano è sparita.
Mutazione del gene TP53. A mutazione Si tratta di una modifica nel codice genetico che impedisce la produzione della proteina p53 o ne genera una versione difettosa, incapace di svolgere la sua funzione. Anche se il gene è fisicamente presente, una mutazione può silenziarlo con la stessa efficacia della sua eliminazione.

Quando una cellula CLL presenta una delezione 17p su un cromosoma e una mutazione TP53 sull'altro lato, entrambe le copie del gene sono disattivate. La cellula non ha affatto p53 funzionante. Questo è chiamato perdita biallelica — il che significa che entrambe le copie sono state inattivate — ed è associato al comportamento più aggressivo della malattia e alla maggiore resistenza alla chemioterapia.

Ma anche un solo colpo a TP53 — sia che si tratti di una delezione o di una mutazione da sola — è clinicamente significativo nella LLC. Questo perché le cellule della LLC dipendono già dall'avere una sola copia funzionale di molti geni, e la perdita anche di una sola copia funzionante di TP53 riduce significativamente la capacità della cellula di rispondere al danno al DNA. Per una spiegazione più completa di come p53 funziona come guardiano cellulare e perché la sua perdita causa resistenza alla chemioterapia, vedere l'articolo correlato su Mutazioni del gene TP53 nei tumori del sangue.

Perché sono necessari entrambi i test?

Due test completamente diversi rilevano la delezione del cromosoma 17p e la mutazione del gene TP53, ma nessuno dei due è in grado di individuare ciò che l'altro cerca. L'esecuzione di un solo test fornisce un quadro incompleto.

La FISH rileva una delezione 17p — ibridazione in situ a fluorescenza — che utilizza sonde fluorescenti per rilevare se la regione fisica del cromosoma 17 dove TP53 La presenza o l'assenza del gene TP53 è un indicatore affidabile. La FISH può rilevare la mancanza di una copia del gene, ma non può stabilire se la copia rimanente sia funzionante. Una leucemia linfatica cronica (LLC) senza delezione del cromosoma 17p, ma con una mutazione del gene TP53 nella copia rimanente, risulterebbe completamente normale all'esame FISH.

Una mutazione del TP53 viene rilevata da sequenziamento di nuova generazione (NGS) — una tecnologia che legge il codice genetico del TP53 Il sequenziamento analizza in dettaglio il gene e identifica le modifiche al codice genetico che alterano o distruggono la funzione della proteina. Il sequenziamento individua le mutazioni ma non le delezioni: una cellula che ha perso un'intera copia del cromosoma 17p sembrerà possedere ancora entrambe le copie nelle sequenze prodotte dalla copia rimanente.

Ecco perché le linee guida attuali raccomandano entrambe le FISH per la cancellazione di 17p e Il sequenziamento del TP53 può essere eseguito insieme come parte del pannello molecolare standard della LLC. Insieme, forniscono il quadro completo di TP53 stato. Ciascun test da solo potrebbe non rilevare un riscontro clinicamente significativo.

Perché vengono eseguiti i test?

Nella leucemia linfatica cronica (LLC), la delezione del cromosoma 17p e la mutazione del gene TP53 vengono analizzate per due motivi: identificare i pazienti la cui malattia non risponderà al trattamento chemioterapico e orientare la scelta della terapia mirata più efficace.

Molti trattamenti standard per la leucemia linfatica cronica (LLC), tra cui fludarabina, ciclofosfamide e clorambucil, sono farmaci chemioterapici che agiscono danneggiando il DNA all'interno delle cellule leucemiche. Il loro funzionamento si basa sulla capacità delle cellule danneggiate di rilevare tale danno e innescare la propria autodistruzione, un processo controllato dalla proteina p53. Quando la p53 è assente o danneggiata, le cellule non possono attivare questo meccanismo. La chemioterapia danneggia il DNA, ma le cellule leucemiche continuano a dividersi, il che spesso comporta un rapido fallimento del trattamento.

Identificare una delezione del cromosoma 17p o una mutazione del gene TP53 prima dell'inizio del trattamento non è quindi solo un esercizio prognostico, ma una questione di sicurezza terapeutica. Iniziare un trattamento con chemioterapia a base di FCR o clorambucil in un paziente con leucemia linfatica cronica (LLC) con deficit di 17p/TP53 lo espone a una tossicità significativa senza un reale beneficio. Il risultato più importante nei test molecolari per la LLC è conoscere questa informazione prima di prendere la prima decisione terapeutica.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test e quando

Per tutti i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) si raccomanda di effettuare il test per la delezione del cromosoma 17p e per la mutazione del gene TP53 in due momenti chiave:

Alla diagnosi

Gli esami diagnostici effettuati al momento della diagnosi stabiliscono il profilo molecolare di base della LLC. Anche se il paziente non necessita di trattamento immediato – come accade per molte persone con una diagnosi recente di LLC – il risultato viene documentato nell'ambito della valutazione complessiva del rischio e fornirà informazioni preziose per le decisioni terapeutiche quando il trattamento si renderà necessario.

Al momento della diagnosi, la delezione del cromosoma 17p si riscontra in circa il 5-8% dei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), mentre le mutazioni del gene TP53 (con o senza delezione del cromosoma 17p) si riscontrano in circa il 10-12%. Questi pazienti sono classificati ad alto rischio e vengono gestiti in modo diverso fin dall'inizio.

Prima di ogni nuovo trattamento

Questo è di fondamentale importanza: sia la delezione del cromosoma 17p che lo stato di mutazione del gene TP53 devono essere ricontrollati prima di ogni nuova linea di trattamento, e non solo al momento della diagnosi.

La LLC è tra i tumori più inclini a evoluzione clonale — un processo in cui la leucemia, sotto la pressione selettiva del trattamento, dà origine a nuove sottopopolazioni di cellule con mutazioni diverse. La delezione del cromosoma 17p e la mutazione del gene TP53 sono tra le alterazioni più comuni che emergono in questo modo. Una LLC che presentava un TP53 normale al momento della diagnosi può acquisire una delezione del cromosoma 17p o una mutazione del gene TP53 al momento della recidiva, in particolare dopo un trattamento con chemioimmunoterapia, che uccide le cellule che hanno ancora p53 funzionante ma può consentire alle cellule sopravvissute con mutazioni del gene TP53 di proliferare e prendere il sopravvento.

Ciò significa che un paziente sottoposto a chemioterapia FCR e inizialmente responsivo, ma poi ricaduta, potrebbe ora presentare una malattia con deficit di TP53, anche se non lo era all'inizio. Trattare la LLC recidivante con un altro ciclo di chemioterapia senza ripetere i test – e senza individuare un'alterazione di TP53 emersa nel frattempo – è una causa ben nota di fallimento terapeutico. Le attuali linee guida sono esplicite: lo stato di 17p/TP53 deve essere rivalutato ad ogni recidiva e prima di ogni nuova decisione terapeutica.

Come viene eseguito il test

Entrambi i test vengono eseguiti su un campione di sangue. Nella leucemia linfatica cronica (LLC), le cellule leucemiche circolano nel sangue in gran numero, rendendo sufficiente un semplice prelievo di sangue sia per la FISH che per il sequenziamento, senza necessità di biopsia del midollo osseo.

PESCE per la cancellazione di 17p

La tecnica FISH utilizza piccoli frammenti di DNA marcati con fluorofori, progettati per legarsi alla regione 17p del cromosoma 17. In una cellula normale, compaiono due segnali fluorescenti, uno per ogni copia del cromosoma 17. In una cellula con una delezione della regione 17p, compare un solo segnale, poiché una copia di tale regione è fisicamente assente.

Il risultato è espresso come percentuale di cellule in cui viene rilevata la delezione. Nella LLC, una delezione 17p è considerata clinicamente significativa quando è presente in 10% o più delle cellule esaminate. Questa soglia riflette il fatto che la LLC è spesso una miscela di cellule, alcune portatrici della delezione e altre no, e che un subclone presente in meno del 10% delle cellule è generalmente considerato meno probabile che domini il comportamento della malattia, sebbene anche subcloni più piccoli possano espandersi nel tempo.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS) per la mutazione del gene TP53

Il sequenziamento di nuova generazione legge il codice genetico del TP53 gene in dettaglio, verificando la presenza di modifiche che potrebbero alterare o distruggere la funzione della proteina p53. Quando viene rilevata una mutazione, il rapporto indicherà la modifica specifica, ad esempio, TP53 p.R248W — e includono la frequenza dell'allele variante (VAF), che è la proporzione delle cellule testate che presentano la mutazione.

Una VAF pari o superiore al 10% è generalmente considerata clinicamente significativa nella LLC, in linea con la soglia FISH. Tuttavia, possono essere riscontrate anche mutazioni con una VAF inferiore al 10% – talvolta definite mutazioni subclonali – e il loro significato clinico dovrebbe essere discusso con l'ematologo. Piccoli subcloni con mutazione del gene TP53 possono espandersi sotto la pressione del trattamento e, infine, dominare la malattia.

Modalità di comunicazione dei risultati

Il risultato dell'analisi FISH indicherà in genere la percentuale di cellule che presentano una delezione del cromosoma 17p, specificando anche se tale delezione soddisfa la soglia di rilevanza clinica. Ad esempio: "La delezione del cromosoma 17p è stata rilevata nel 45% delle cellule esaminate, un dato superiore alla soglia del 10% considerata clinicamente significativa nella leucemia linfatica cronica."

Il risultato del sequenziamento descriverà le eventuali mutazioni del gene TP53 riscontrate, inclusa la specifica mutazione, il tipo di alterazione (missenso, nonsenso, frameshift) e la frequenza allelica (VAF). Un'interpretazione combinata può indicare se i risultati, nel loro insieme, sono coerenti con una perdita biallelica del gene TP53.

Il referto potrebbe anche classificare i risultati complessivi come ad alto rischio, in particolare quando sono presenti contemporaneamente sia una delezione del cromosoma 17p che una mutazione del gene TP53.

Cosa significa il risultato

Rilevata la delezione del cromosoma 17p, non rilevata la mutazione del gene TP53.

Una copia fisica di TP53 è sparito. La copia rimanente appare intatta all'analisi di sequenziamento. Questo è un riscontro ad alto rischio nella LLC. Anche con una sola copia funzionante, la perdita del 50% della capacità della cellula di esprimere p53 compromette significativamente la sua capacità di rispondere alla chemioterapia che danneggia il DNA. I regimi chemioterapici standard dovrebbero essere evitati. Si raccomanda una terapia mirata.

È stata rilevata una mutazione del gene TP53, mentre non è stata rilevata la delezione del cromosoma 17p.

Una copia di TP53 porta una mutazione che lo ha silenziato: il gene è fisicamente presente, ma non può funzionare. L'altra copia rimane intatta a livello strutturale. Questo rappresenta un rischio altrettanto elevato nella LLC. Le implicazioni terapeutiche sono le stesse della delezione 17p: è improbabile che la chemioterapia sia efficace ed è necessaria una terapia mirata. Questa scoperta è proprio il motivo per cui il sequenziamento è essenziale insieme alla FISH: permette di individuare lo stato di TP53 ad alto rischio nei pazienti il cui risultato FISH risulterebbe altrimenti normale.

Sono state rilevate sia la delezione del cromosoma 17p che la mutazione del gene TP53.

Entrambe le copie di TP53 sono stati disabilitati: uno eliminato, uno mutato. Questa è una perdita biallelica, la forma di disfunzione di TP53 ad altissimo rischio nella LLC. Le cellule leucemiche non hanno affatto p53 funzionante. Questa scoperta è associata a una rapida progressione della malattia, alla più forte resistenza alla chemioterapia e al più alto rischio di Trasformazione più ricca — la trasformazione della LLC in un linfoma più aggressivo. La terapia mirata è essenziale. La partecipazione a studi clinici è fortemente incoraggiata, ove possibile.

Non è stata rilevata né la delezione del cromosoma 17p né la mutazione del gene TP53.

Nessuna perdita di TP53 La funzione è stata identificata nelle cellule analizzate. Si tratta di un risultato rassicurante che apre a una gamma più ampia di opzioni terapeutiche. Ciò non significa che la LLC sia complessivamente a basso rischio – altre caratteristiche, come lo stato di mutazione di IGHV, la delezione 11q e lo stadio clinico, contribuiscono al quadro generale – ma significa che il trattamento chemioterapico rimane un'opzione se altri fattori lo rendono appropriato. Lo stato di TP53 può ancora cambiare nel tempo con l'evoluzione clonale, quindi è importante ripetere il test prima di ogni futura decisione terapeutica.

Trattamento della leucemia linfatica cronica con deficit di 17p/TP53

Le implicazioni terapeutiche di una delezione del cromosoma 17p o di una mutazione del gene TP53 nella leucemia linfatica cronica (LLC) sono chiare e ben consolidate. I regimi chemioterapici, tra cui FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab), BR (bendamustina, rituximab) e clorambucil, non dovrebbero essere utilizzati come trattamento primario per questo gruppo di pazienti. È improbabile che producano remissioni significative ed espongono i pazienti a una grave tossicità senza un beneficio proporzionato.

Due classi di farmaci mirati risultano efficaci nella LLC con deficit di 17p/TP53, entrambe in grado di bypassare completamente p53: uccidono o sopprimono le cellule di LLC attraverso meccanismi che non dipendono dal rilevamento del danno al DNA da parte della cellula e dall'innesco della propria morte:

Inibitori BTK

Gli inibitori di BTK — ibrutinib (Imbruvica), acalabrutinib (Calquence) e zanubrutinib (Brukinsa) — agiscono bloccando una proteina di segnalazione chiamata tirosin-chinasi di Bruton (BTK), di cui le cellule della leucemia linfatica cronica (LLC) hanno bisogno per ricevere segnali di sopravvivenza attraverso il loro recettore delle cellule B. Il blocco di BTK interrompe questo segnale e le cellule perdono un fattore chiave per la loro crescita e sopravvivenza. Questo meccanismo non richiede p53: le cellule non vengono costrette ad autodistruggersi attraverso danni al DNA, ma vengono private dei segnali necessari per rimanere in vita.

Gli inibitori di BTK sono altamente efficaci nella LLC con deficit di 17p/TP53 e rappresentano uno dei trattamenti di prima linea standard per questo gruppo di pazienti. Vengono assunti sotto forma di compresse orali giornaliere e sono generalmente utilizzati come terapia continua a lungo termine. In molti pazienti si osservano risposte profonde e durature, sebbene nel tempo possa svilupparsi resistenza a causa di mutazioni nel gene BTK stesso o nelle proteine di segnalazione a valle. In caso di resistenza, il passaggio standard prevede la terapia con venetoclax.

Venetoclax

Il venetoclax (Venclyxto / Venclexta) agisce bloccando una proteina chiamata BCL-2, che le cellule della leucemia linfatica cronica (LLC) utilizzano per resistere alla morte cellulare programmata attraverso una via completamente diversa da quella controllata da p53. Normalmente, BCL-2 agisce come un freno alla morte cellulare: il venetoclax rimuove questo freno, permettendo alle cellule di morire anche quando p53 non è attivo. Come gli inibitori di BTK, il venetoclax è indipendente da p53.

Venetoclax viene più comunemente utilizzato in combinazione con obinutuzumab (un anticorpo che si lega al CD20 presente sulla superficie delle cellule della LLC) secondo un regime a durata fissa, in genere di 12 mesi, dopo il quale la terapia viene interrotta. Questo approccio a tempo limitato è interessante per molti pazienti. Venetoclax più obinutuzumab è altamente attivo nella LLC con deficit di 17p/TP53 ed è un'opzione di prima linea approvata per questo gruppo di pazienti.

Venetoclax può essere associato anche a rituximab in caso di recidiva, oppure utilizzato in monoterapia nei pazienti che non tollerano il trattamento combinato.

Scelta tra inibitori di BTK e venetoclax

Sia gli inibitori di BTK che il venetoclax si sono dimostrati efficaci nella LLC con deficit di 17p/TP53 e sono considerati opzioni di prima linea appropriate nelle attuali linee guida. La scelta tra i due dipende da fattori individuali, tra cui lo stato di salute generale, gli altri farmaci assunti, le preferenze del paziente in merito a un trattamento continuo o a tempo limitato, nonché la disponibilità e l'approvazione dei farmaci a livello locale. L'ematologo discuterà con voi l'approccio più adatto alla vostra specifica situazione.

Trapianto di cellule staminali

Prima della disponibilità degli inibitori di BTK e del venetoclax, il trapianto allogenico di cellule staminali – utilizzando cellule ematopoietiche sane provenienti da un donatore – era l'unico trattamento in grado di indurre una remissione duratura nella LLC ad alto rischio. Per alcuni pazienti più giovani con LLC 17p/TP53-deficiente a recidive multiple che non rispondono più alle terapie mirate, il trapianto può ancora essere preso in considerazione e discusso. Il vostro ematologo vi consiglierà se questa opzione è appropriata al vostro caso.

Cosa succede dopo

Se al momento della diagnosi viene riscontrata una delezione del cromosoma 17p o una mutazione del gene TP53 e non è ancora necessario alcun trattamento, l'ematologo documenterà il risultato e lo utilizzerà per definire il monitoraggio e la pianificazione del trattamento futuro. L'attesa vigile rimane appropriata per molti pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) in fase iniziale, anche in presenza di questo riscontro ad alto rischio: il trattamento della LLC è guidato dai sintomi e dai segni di malattia attiva, non solo dai risultati dei biomarcatori. Tuttavia, conoscere il risultato significa che, quando il trattamento sarà necessario, si potrà scegliere fin da subito il farmaco più adatto, senza indugi.

Se il risultato viene riscontrato al momento in cui è necessario iniziare il trattamento, l'ematologo consiglierà un regime terapeutico a base di inibitori di BTK o venetoclax e non proporrà la chemioterapia come approccio primario. Il farmaco e il regime terapeutico specifici verranno discussi in base al suo stato di salute generale, ai risultati di altri esami e alle sue preferenze.

Se il risultato emerge in caso di recidiva, ovvero se non era presente al momento della diagnosi ma è comparso successivamente, si tratta di un quadro tipico dell'evoluzione clonale nella LLC e non significa che qualcosa sia sfuggito agli esami iniziali. Significa però che sarà necessario un approccio terapeutico diverso da qualsiasi chemioterapia eventualmente ricevuta in precedenza. Il vostro ematologo vi illustrerà le opzioni disponibili.

Durante tutto il percorso di cura, lo stato del gene 17p/TP53 verrà ricontrollato prima di ogni nuova decisione terapeutica. Il risultato potrebbe variare e, di conseguenza, il piano di trattamento verrà adeguato ogni volta.

Domande da porre al medico

Il mio caso di leucemia linfatica cronica (LLC) è stato testato sia per la delezione del cromosoma 17p mediante FISH che per la mutazione del gene TP53 mediante sequenziamento? In caso contrario, è possibile effettuare entrambi i test?
Quale percentuale delle mie cellule presenta una delezione del cromosoma 17p e ho anche una mutazione del gene TP53?
Se entrambi sono presenti, significa che entrambe le copie del gene TP53 sono state disattivate?
Questo risultato significa che dovrei evitare i trattamenti chemioterapici?
Tra un inibitore di BTK e venetoclax, quale approccio terapeutico mi consiglia e perché?
Il mio stato 17p/TP53 verrà ricontrollato prima di qualsiasi futura decisione terapeutica, anche se il risultato attuale è negativo?
A quali segni di progressione della malattia devo prestare attenzione e con quanta rapidità devo contattarvi se si presentano?
Visto il mio risultato, ci sono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza?