HER2 nel cancro del colon-retto

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
25 marzo 2026

HER2 , noto anche come ERBB2, è un gene che, quando iperattivo, stimola la crescita delle cellule tumorali. Sebbene l'amplificazione di HER2 sia più nota nei tumori al seno e allo stomaco, si verifica anche nel carcinoma del colon-retto e, fino a poco tempo fa, era un riscontro senza un trattamento specifico. Questa situazione è cambiata radicalmente. Due terapie mirate a HER2 sono ora approvate per il carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo e il settore sta progredendo rapidamente. Il riscontro di un'alterazione di HER2 in un carcinoma del colon-retto è ora un risultato utilizzabile, che apre la strada a trattamenti specifici. Inoltre, spiega perché un tumore potrebbe aver smesso di rispondere alla terapia anti-EGFR. Comprendere il significato del test HER2 nel carcinoma del colon-retto è quindi sempre più importante per i pazienti che devono orientarsi tra le diverse opzioni terapeutiche.

Cos'è HER2 e cosa fa

HER2 è un gene che fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina, il recettore HER2, che si trova sulla superficie delle cellule e contribuisce a ricevere i segnali che inducono la cellula a crescere e dividersi. In una cellula sana, è presente una quantità normale di proteina HER2, che contribuisce a regolare la crescita cellulare in modo controllato. Quando il gene HER2 viene amplificato, ovvero quando sono presenti copie extra del gene, la cellula produce una quantità eccessiva di proteina HER2. Questo inonda la superficie cellulare di recettori che inviano continuamente segnali di crescita, anche quando la cellula dovrebbe smettere di dividersi. Il risultato è una proliferazione cellulare incontrollata che favorisce la crescita tumorale.

Nella maggior parte dei tumori del colon-retto, l'amplificazione e la sovraespressione di HER2 sono causate da un'alterazione somatica, ovvero un cambiamento che si verifica nelle cellule tumorali durante la vita di una persona, non ereditato da un genitore. Meno frequentemente, HER2 può anche presentare mutazioni puntiformi attivanti (cambiamenti in un singolo punto del gene) che attivano permanentemente il recettore HER2. Sia l'amplificazione che le mutazioni attivanti rendono HER2 un potenziale bersaglio terapeutico.

Quanto è comune l'alterazione del gene HER2 nel cancro del colon-retto?

L'amplificazione o la sovraespressione di HER2 è presente in circa il 3-5% dei tumori del colon-retto in generale. Tuttavia, questa frequenza è considerevolmente più alta in sottogruppi specifici. Tra i pazienti con tumore del colon-retto RAS wild-type e BRAF wild-type – il gruppo che ha maggiori probabilità di essere preso in considerazione per la terapia anti-EGFR – l'amplificazione di HER2 si riscontra in circa il 6-8% dei casi.

I tumori del colon-retto con amplificazione di HER2 presentano un profilo caratteristico che li distingue dagli altri sottotipi di tumore del colon-retto:

Localizzazione del tumore sul lato sinistro. L'amplificazione di HER2 è significativamente più comune nei tumori del colon-retto del lato sinistro (colon discendente, colon sigmoideo e retto) rispetto a quelli del lato destro. Ciò contrasta con le mutazioni BRAF V600E, che sono più comuni sul lato destro.
Stato di tipo selvatico di RAS e BRAF. L'amplificazione di HER2 e le mutazioni di KRAS, NRAS o BRAF sono in gran parte mutualmente esclusive: si verificano molto raramente nello stesso tumore. Ciò significa che l'amplificazione di HER2 si riscontra quasi esclusivamente nei tumori che presentano RAS e BRAF di tipo selvatico.
Resistenza anti-EGFR. L'amplificazione di HER2 è uno dei motivi per cui alcuni tumori RAS/BRAF wild-type non rispondono alla terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) come previsto. La via di segnalazione di HER2 può guidare la crescita tumorale indipendentemente da EGFR, aggirando l'effetto del farmaco. Il test di HER2 è quindi rilevante sia come bersaglio terapeutico sia come possibile spiegazione della resistenza.

Perché viene eseguito il test?

Per identificare i criteri di ammissibilità alla terapia mirata a HER2.

Due regimi terapeutici mirati a HER2 sono ora approvati dalla FDA per i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo, e l'amplificazione o la sovraespressione di HER2 devono essere identificate prima di prendere in considerazione questi trattamenti. Le attuali linee guida raccomandano il test HER2 per tutti i pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico come parte della profilazione molecolare standard.

Per spiegare la resistenza alla terapia anti-EGFR

Nei pazienti con carcinoma del colon-retto RAS/BRAF wild-type che non rispondono alla terapia anti-EGFR, o i cui tumori progrediscono dopo una risposta iniziale, l'amplificazione di HER2 è uno dei meccanismi che possono spiegare questa resistenza. L'identificazione dell'amplificazione di HER2 in questo contesto è clinicamente utile perché indica una strategia terapeutica – la terapia mirata a HER2 – che può rimanere efficace anche quando i farmaci anti-EGFR non lo sono.

Per fornire un contesto prognostico

In alcuni studi, l'amplificazione di HER2 può essere associata a una prognosi leggermente meno favorevole, sebbene questo dato non sia coerente in tutti i set di dati. Attualmente, le implicazioni terapeutiche di un risultato HER2-positivo sono più importanti del suo significato prognostico.

Come viene eseguito il test

Il test HER2 nel carcinoma del colon-retto viene eseguito su tessuto tumorale prelevato tramite biopsia o asportazione chirurgica. La procedura di analisi differisce in parte dal test HER2 per il carcinoma mammario, poiché le cellule del carcinoma del colon-retto presentano pattern di colorazione differenti e i criteri per definire un risultato "positivo" sono stati adattati specificamente per il carcinoma del colon-retto.

Immunoistochimica (IHC)

L'immunoistochimica (IHC) è in genere il primo passo. Questo test utilizza anticorpi per colorare le sezioni di tessuto per la proteina HER2 e un patologo valuta il pattern e l'intensità della colorazione al microscopio. I risultati vengono riportati su una scala da 0 a 3+:

0 (negativo). Nessuna colorazione o colorazione minima in meno del 10% delle cellule tumorali. Il tumore è HER2-negativo.
1+ (negativo). Colorazione di membrana debole o appena percettibile e incompleta nel 10% o più delle cellule tumorali. Il tumore è HER2-negativo.
2+ (equivoco). Colorazione della membrana da moderata a completa nel 10% o più delle cellule tumorali, oppure colorazione della membrana forte e completa in meno del 10% delle cellule. Il risultato è incerto e richiede ulteriori test con FISH o NGS per determinare se il gene HER2 è effettivamente amplificato.
3+ (positivo). Colorazione intensa e completa della membrana cellulare nel 10% o più delle cellule tumorali. Il tumore è HER2-positivo.

È opportuno sottolineare che i criteri IHC per la positività a HER2 nel carcinoma del colon-retto utilizzano una soglia più elevata rispetto al carcinoma mammario: una colorazione intensa deve essere presente in almeno il 10% delle cellule (anziché in una sola cellula, come nel carcinoma mammario), a testimonianza della diversa biologia e del maggiore grado di eterogeneità tumorale osservati nel carcinoma del colon-retto.

Ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e ibridazione in situ (ISH)

La FISH (o una tecnica correlata chiamata ISH ) conta direttamente il numero di copie del gene HER2 nelle cellule tumorali. Se il gene è amplificato, ovvero se sono presenti molte più copie del normale, il risultato è FISH-positivo, confermando l'amplificazione di HER2. La FISH viene solitamente eseguita quando il risultato dell'IHC è 2+ (equivoco) per stabilire se è presente una vera amplificazione.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS)

I pannelli di sequenziamento di nuova generazione (NGS) possono rilevare simultaneamente l'amplificazione del gene HER2 e le mutazioni puntiformi di HER2, nonché KRAS, NRAS, BRAF, lo stato MMR e molti altri geni correlati al cancro. Poiché la profilazione molecolare completa sta diventando una procedura di routine nel carcinoma del colon-retto metastatico, l'NGS viene sempre più utilizzato per rilevare le alterazioni di HER2 insieme a tutti gli altri biomarcatori rilevanti in un unico test.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati relativi al test HER2 nel carcinoma del colon-retto sono riportati nella sezione relativa ai test molecolari o ai biomarcatori del referto istopatologico. I risultati vengono descritti in genere in diversi modi:

HER2-negativo (IHC 0 o 1+). Il tumore non mostra una significativa sovraespressione della proteina HER2. Sulla base di questo risultato, la terapia mirata a HER2 non è indicata.
Risultato equivoco per HER2 (IHC 2+). Il risultato è incerto. Sono necessari ulteriori test con FISH o NGS per determinare se è presente un'amplificazione del gene HER2. Il referto potrebbe indicare che sono stati o saranno richiesti test di approfondimento.
HER2-positivo (IHC 3+, o IHC 2+ con amplificazione FISH/ISH confermata). Il tumore presenta una sovraespressione della proteina HER2 e/o un'amplificazione del gene HER2. Questo risultato può rendere il paziente idoneo alla terapia mirata a HER2.
Amplificazione di HER2 tramite NGS. Se analizzato mediante sequenziamento di nuova generazione, il referto può descrivere l'amplificazione di HER2 come un aumento del numero di copie del gene, con o senza dati di sovraespressione proteica. L'interpretazione clinica dipende dal grado di amplificazione e dal contesto generale dell'analisi.
Rilevata mutazione del gene HER2. Meno frequentemente, l'NGS può identificare una mutazione puntiforme attivante nel gene HER2 anziché un'amplificazione. Le implicazioni terapeutiche delle mutazioni di HER2 sono ancora in fase di definizione e il vostro oncologo vi spiegherà cosa significa la specifica mutazione nel vostro caso.

Cosa significa il risultato

HER2-negativo

Un risultato HER2-negativo significa che la terapia mirata a HER2 non è indicata in base a questo test. Questo è il risultato più comune, poiché l'amplificazione di HER2 è presente solo in una piccola percentuale di tumori del colon-retto. La negatività per HER2 non influisce sull'idoneità ad altri trattamenti: il team medico valuterà le opzioni terapeutiche in base ai risultati dei test RAS, BRAF, MMR e di altri biomarcatori.

Risultato equivoco per HER2 (IHC 2+)

Un risultato equivoco significa che la colorazione IHC rientra in un intervallo intermedio, che non consente di determinare in modo definitivo se è presente una significativa sovraespressione di HER2. Verranno eseguiti ulteriori test, in genere FISH o ISH, per verificare se il gene HER2 è amplificato. Se la FISH conferma l'amplificazione, il tumore viene riclassificato come HER2-positivo. Se l'amplificazione non viene confermata, viene riclassificato come HER2-negativo. Se il risultato attuale è 2+, il team medico spiegherà se sono stati richiesti ulteriori test e cosa aspettarsi in seguito.

HER2-positivo

Un risultato HER2-positivo, confermato da colorazione IHC 3+ o da amplificazione confermata tramite FISH in caso di IHC 2+, è un riscontro clinicamente rilevante nel carcinoma del colon-retto metastatico. Significa che il tumore è in parte causato da una sovraattivazione del recettore HER2 e che le terapie mirate a HER2 potrebbero essere efficaci. Attualmente sono disponibili due regimi terapeutici approvati e la decisione sul trattamento dipenderà dalla storia clinica pregressa, dallo stato di mutazione RAS e da altri fattori clinici (vedere la sezione sul trattamento di seguito).

Se il tuo tumore è HER2-positivo, è molto probabile che sia anche RAS e BRAF wild-type, poiché queste alterazioni raramente coesistono con l'amplificazione di HER2. Ciò significa che, in altre circostanze, la terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) avrebbe potuto essere presa in considerazione per il tuo tumore, ma l'amplificazione di HER2 è un noto meccanismo di resistenza ai farmaci anti-EGFR e, pertanto, la terapia mirata a HER2 rappresenta probabilmente un'opzione migliore per questo sottogruppo molecolare.

Implicazioni terapeutiche del carcinoma del colon-retto HER2-positivo

Per molti anni, il carcinoma del colon-retto HER2-positivo è stato trattato allo stesso modo della forma HER2-negativa, semplicemente perché non esistevano opzioni terapeutiche mirate a HER2 approvate. Gli ultimi due anni hanno cambiato le cose. Due distinti regimi terapeutici mirati a HER2 sono ora approvati dalla FDA per il carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo precedentemente trattato, e sono in corso studi clinici di prima linea.

Tucatinib più trastuzumab (MOUNTAINEER)

Il tucatinib (Tukysa) è una terapia mirata che inibisce selettivamente il dominio di segnalazione interno della proteina HER2 (è chiamato inibitore della tirosin chinasi, o TKI). Il trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo monoclonale, una proteina prodotta in laboratorio, che si lega direttamente alla superficie esterna del recettore HER2, bloccandone l'attività. Insieme, attaccano HER2 simultaneamente da due angolazioni diverse.

Nel gennaio 2023, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a tucatinib più trastuzumab per i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico, RAS wild-type e HER2-positivo, progredito dopo un precedente trattamento con chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan. Si è trattato del primo trattamento mirato a HER2 specificamente approvato dalla FDA per il carcinoma del colon-retto. L'approvazione si è basata sullo studio MOUNTAINEER, in cui 84 pazienti hanno ricevuto la combinazione. Il tasso di risposta complessivo è stato del 38% e la durata mediana della risposta di 12.4 mesi, con l'81% dei pazienti che ha mantenuto la risposta per almeno 6 mesi. In una patologia in cui le opzioni standard di terza linea hanno un'efficacia limitata, questi risultati hanno rappresentato un significativo passo avanti.

Un requisito fondamentale per l'idoneità al trattamento con tucatinib più trastuzumab è che il tumore sia RAS wild-type (ovvero, privo di mutazioni KRAS o NRAS). Non si tratta di una coincidenza: come descritto in precedenza, l'amplificazione di HER2 e le mutazioni RAS coesistono molto raramente nello stesso tumore, pertanto la maggior parte dei tumori del colon-retto HER2-positivi soddisferà automaticamente questo criterio. Se il tumore è HER2-positivo, l'oncologo verificherà lo stato RAS nell'ambito della pianificazione del trattamento.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Il trastuzumab deruxtecan (T-DXd; nome commerciale Enhertu) è un farmaco di tipo diverso, chiamato anticorpo coniugato. Agisce combinando il trastuzumab, lo stesso anticorpo che ha come bersaglio l'HER2 descritto in precedenza, con un agente chemioterapico chiamato deruxtecan. Il trastuzumab funge da veicolo di rilascio, indirizzandosi verso le cellule che esprimono il recettore HER2 sulla loro superficie. Una volta che il farmaco si lega all'HER2 ed è penetrato nella cellula tumorale, rilascia l'agente chemioterapico direttamente al suo interno, uccidendo la cellula dall'interno. Questa struttura rende il T-DXd più mirato rispetto alla chemioterapia convenzionale, pur mantenendo una potente attività antitumorale.

Nell'agosto 2024, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a T-DXd per pazienti adulti con qualsiasi tumore solido HER2-positivo (IHC 3+) non resecabile o metastatico che abbiano ricevuto una precedente terapia sistemica e non abbiano opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti. Si è trattato di un'approvazione "tumore-agnostica", ovvero valida per diverse tipologie di cancro, incluso il cancro del colon-retto, basata in parte sui dati dello studio DESTINY-CRC02. Nella coorte di pazienti con cancro del colon-retto di tale studio, il tasso di risposta complessivo è stato di circa il 38-47%, con risposte notevolmente più elevate nei pazienti i cui tumori mostravano una colorazione IHC 3+ (tasso di risposta di circa il 61%) rispetto ai tumori IHC 2+/FISH-positivi. A differenza di tucatinib più trastuzumab, T-DXd non presenta una restrizione per il RAS wild-type, il che significa che in alcune circostanze può essere preso in considerazione anche nei casi di cancro del colon-retto HER2-positivo con mutazione RAS.

Il T-DXd presenta uno specifico rischio per la sicurezza, denominato malattia polmonare interstiziale (ILD) – un'infiammazione del tessuto polmonare – che è stato osservato negli studi clinici condotti su questo farmaco in diverse tipologie di tumore. Si tratta di un effetto collaterale potenzialmente grave che richiede un attento monitoraggio; il vostro oncologo discuterà con voi i rischi e il piano di monitoraggio qualora venga preso in considerazione il trattamento con T-DXd.

Come il tuo oncologo sceglie tra queste opzioni

La scelta tra tucatinib più trastuzumab e T-DXd, e la sequenza di questi con altri trattamenti, dipenderà da diversi fattori, tra cui lo stato di mutazione del gene RAS, la storia clinica pregressa, l'eventuale precedente terapia anti-HER2, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. Entrambi i farmaci sono attualmente approvati per il trattamento di pazienti precedentemente trattati (dopo chemioterapia), e l'utilizzo della terapia mirata a HER2 in una fase più precoce del percorso terapeutico è oggetto di studi clinici. Il vostro oncologo discuterà con voi quale opzione, se del caso, sia più appropriata per la vostra situazione.

Il futuro del trattamento mirato a HER2 nel cancro del colon-retto

La ricerca sulla terapia mirata a HER2 per il cancro del colon-retto è molto attiva. Lo studio di fase III MOUNTAINEER-03 sta valutando tucatinib più trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mFOLFOX6 come trattamento di prima linea per il cancro del colon-retto metastatico HER2-positivo, il che potrebbe in futuro portare la terapia mirata a HER2 all'inizio del percorso terapeutico, anziché essere utilizzata solo dopo diverse linee di trattamento precedenti. Sono in fase di studio anche altre combinazioni. I pazienti con cancro del colon-retto HER2-positivo potrebbero avere accesso a studi clinici pertinenti, ed è consigliabile parlarne con il proprio oncologo.

HER2 come meccanismo di resistenza alla terapia anti-EGFR

Per i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto con genotipo RAS/BRAF wild-type, che sono candidati o hanno già ricevuto una terapia anti-EGFR, l'amplificazione di HER2 è particolarmente rilevante. Quando un tumore presenta amplificazione di HER2, il blocco del recettore EGFR con cetuximab o panitumumab ha spesso un effetto limitato, perché il tumore riceve già segnali di crescita dalla via di segnalazione di HER2, sovraespressa, una via di segnalazione separata che i farmaci anti-EGFR non bloccano. Ciò significa che i tumori HER2-positivi possono apparire, sulla carta, buoni candidati per la terapia anti-EGFR (perché con genotipo RAS e BRAF wild-type), ma in pratica non rispondono come previsto.

Questo è uno dei motivi per cui il test per HER2, insieme a RAS, BRAF e alla localizzazione del tumore, fornisce un quadro più completo dell'idoneità alla terapia anti-EGFR rispetto al solo test RAS/BRAF. Alcuni oncologi ora considerano lo stato di HER2 nella pianificazione iniziale della terapia anti-EGFR per il carcinoma del colon-retto metastatico, in particolare nei contesti in cui è disponibile una profilazione molecolare completa fin dall'inizio.

Lo stato di HER2 ha implicazioni ereditarie?

Nel carcinoma del colon-retto, l'amplificazione e le mutazioni di HER2 sono quasi sempre somatiche, ovvero si verificano nelle cellule tumorali durante la vita di una persona e non sono ereditarie. Un risultato positivo per HER2 in un caso di carcinoma del colon-retto non significa che i membri della tua famiglia corrano un rischio maggiore di sviluppare la malattia, e di per sé non richiede una consulenza genetica o test familiari. Il rischio ereditario di carcinoma del colon-retto viene valutato tramite test MMR/MSI (per la sindrome di Lynch) e altre valutazioni cliniche, non tramite lo stato di HER2.

Cosa succede dopo

Se hai ricevuto di recente l'esito del test HER2, i passi successivi dipendono dalla tua situazione:

Se il risultato è HER2-negativo (IHC 0 o 1+), La terapia mirata a HER2 non è indicata. Il piano di trattamento verrà definito in base ai risultati degli altri biomarcatori e allo stadio del tumore.
Se il tuo risultato è equivoco per HER2 (IHC 2+), Saranno necessari ulteriori test, in genere FISH o ISH, per determinare se il gene HER2 è amplificato. Il team medico si occuperà di organizzare questi test e spiegherà i passi successivi una volta completati i test di conferma.
Se il tuo risultato è HER2-positivo, Il tuo oncologo discuterà con te se sei idoneo/a al trattamento con tucatinib più trastuzumab, T-DXd o entrambi, a seconda della tua storia clinica, dello stato di mutazione RAS e del tuo stato di salute generale. Se ti trovi in una fase iniziale del trattamento, il tuo oncologo potrebbe anche menzionare studi clinici pertinenti che valutano la terapia mirata a HER2 in prima linea.

È inoltre importante notare che lo stato di HER2 può occasionalmente variare nel tempo o differire tra il tumore primario e le sedi metastatiche, un fenomeno noto come eterogeneità tumorale. Se il tumore è progredito o è stata eseguita una nuova biopsia, potrebbe essere talvolta necessario ripetere il test per valutare lo stato di HER2, soprattutto se il risultato iniziale era borderline o se è stata somministrata una precedente terapia anti-HER2. Il vostro oncologo vi consiglierà se ripetere il test è opportuno nel vostro caso.

Domande da porre al medico

Il mio tumore del colon-retto è stato sottoposto a test per l'amplificazione o la sovraespressione di HER2? Qual è stato il risultato?
Se il mio risultato è IHC 2+ (equivoco), sono stati richiesti FISH o NGS per confermare o escludere l'amplificazione di HER2?
Se il mio tumore è HER2-positivo, posso essere trattata con tucatinib più trastuzumab o con trastuzumab deruxtecan?
Il mio stato di mutazione RAS influisce sul tipo di terapia mirata a HER2 che potrei ricevere?
L'amplificazione di HER2 potrebbe spiegare perché il mio tumore non ha risposto bene alla terapia anti-EGFR?
Esistono studi clinici sulla terapia mirata a HER2 di cui dovrei essere a conoscenza?
Il mio risultato HER2 ha delle implicazioni per i miei familiari?