Paraganglioma e feocromocitoma ereditari (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA)

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La sindrome ereditaria del paraganglioma e del feocromocitoma è una condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppo di tumori a partire da un gruppo specializzato di cellule nervose. È causata da un'alterazione in uno o più geni che, insieme, codificano per un enzima chiamato succinato deidrogenasi, solitamente abbreviato in SDH. I geni coinvolti sono SDHB , SDHD , SDHC , SDHA e SDHAF2 , collettivamente noti come geni SDHx.

I due tumori principali sono strettamente correlati. Il feocromocitoma si sviluppa nella ghiandola surrenale, sopra il rene. Il paraganglioma è un tumore dello stesso tipo che si sviluppa in qualsiasi altra sede lungo una catena di piccole strutture associate ai nervi che si estende dalla base del cranio, attraverso il torace e l'addome, fino al bacino. Insieme vengono spesso abbreviati in PPGL.

Tre aspetti fondamentali di questa condizione sono alla base di tutto quanto segue. Il gene coinvolto è più importante in questo caso che in quasi tutte le altre sindromi tumorali ereditarie , poiché determina la localizzazione dei tumori, la probabilità di metastasi e, in un caso, persino l'origine genetica da parte di ciascun genitore. La maggior parte di questi tumori non è cancerosa , ma solo una minoranza si diffonde, e questa minoranza è concentrata in un singolo gene. Inoltre, molti di questi tumori rilasciano ormoni , causando sintomi e rischi che non hanno nulla a che vedere con la metastasi.

Questo articolo è rivolto alle persone portatrici di una mutazione SDHx , indipendentemente dal fatto che sia stato riscontrato o meno un tumore.

Qual è la funzione dei geni SDH?

La succinato deidrogenasi è un enzima presente nei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule. Svolge una doppia funzione: è un passaggio del ciclo chimico che estrae energia dal cibo e fa parte della catena metabolica che produce tale energia.

L'enzima è costituito da quattro subunità, ciascuna prodotta da un gene diverso, più un fattore di assemblaggio. Quando una qualsiasi di queste subunità non funziona correttamente, l'intero enzima si disgrega. Il suo materiale di partenza chimico, il succinato, si accumula quindi all'interno della cellula e, a livelli elevati, interferisce con i meccanismi che rilevano l'ossigeno. La cellula si comporta come se fosse priva di ossigeno anche quando non lo è, crescendo e reclutando nuovi vasi sanguigni.

Si tratta dello stesso percorso finale che va storto nella sindrome di von Hippel-Lindau, seppur attraverso una via diversa, ed è per questo che le due patologie condividono il feocromocitoma come caratteristica comune.

I geni SDHx sono geni oncosoppressori . Un portatore nasce con una copia funzionante e una non funzionante; se la copia funzionante viene persa in una cellula suscettibile, quella cellula perde completamente l'enzima. Poiché l'intero enzima collassa quando manca una qualsiasi subunità, una modifica in uno qualsiasi di questi geni produce lo stesso risultato rilevabile nel tumore, che è alla base della colorazione SDHB descritta di seguito.

Tumori associati ad alterazioni del gene SDH.

Paraganglioma della testa e del collo

Questi tumori si sviluppano lungo i nervi del collo e alla base del cranio, più spesso a livello dell'arteria carotide, e sono la neoplasia caratteristica della SDHD e della SDHC . Crescono lentamente, raramente si diffondono e di solito non rilasciano ormoni. I problemi derivano dalla crescita locale: un nodulo indolore al collo, raucedine, difficoltà a deglutire, perdita dell'udito, tinnito o vertigini. Sono spesso multipli, in particolare nei portatori di SDHD , dove nella maggior parte dei casi è presente più di un tumore.

Paraganglioma dell'addome, del torace e del bacino.

Questi tumori si sviluppano lungo la catena di strutture nervose che corrono a fianco della colonna vertebrale e sono la neoplasia caratteristica della SDHB . A differenza dei tumori della testa e del collo, rilasciano comunemente ormoni e presentano un rischio maggiore di metastasi.

feocromocitoma

Si tratta dello stesso tipo di tumore, ma si sviluppa nella ghiandola surrenale. Quasi sempre rilascia ormoni, causando episodi di ipertensione, forte mal di testa, sudorazione eccessiva, palpitazioni, ansia e tremore, spesso a ondate. Poiché gli sbalzi ormonali possono essere pericolosi durante un intervento chirurgico o in gravidanza, un feocromocitoma non diagnosticato rappresenta di per sé un rischio reale, distinto da qualsiasi rischio di metastasi.

Cancro al rene

Il carcinoma a cellule renali con deficit di succinato deidrogenasi è un tumore renale raro che si manifesta quasi esclusivamente in persone portatrici di una mutazione del gene SDHx , più spesso SDHB . Colpisce circa il 5-14% dei portatori e tende a insorgere in età più giovane rispetto al carcinoma renale sporadico. La sua presenza in un referto istologico è di per sé un motivo per eseguire un test genetico.

Tumore stromale gastrointestinale

Il tumore stromale gastrointestinale con deficit di SDH è una forma distinta di GIST che si sviluppa nello stomaco, si manifesta in soggetti più giovani, è spesso multiplo e si comporta in modo diverso dal GIST comune. Non risponde all'imatinib come il GIST comune. La maggior parte dei casi è correlata al gene SDHA e un GIST con deficit di SDH richiede test genetici indipendentemente dalla storia familiare.

Tumori ipofisari

I tumori ipofisari, sebbene rari, si verificano con una frequenza leggermente maggiore e sono riconosciuti come parte dello spettro delle patologie.

Come viene stimato il rischio a vita e perché i numeri variano

Il rischio in questa condizione non è espresso da un singolo valore numerico. Varia talmente tanto da gene a gene che la cifra indicata per i "portatori di SDH" non descrive nessuno in particolare.

Come per ogni sindrome ereditaria, le prime stime provenivano da famiglie identificate perché diversi membri presentavano tumori, e queste cifre erano elevate. Con l'ampliamento dei test e l'inclusione di parenti asintomatici, le stime sono diminuite considerevolmente. Gli studi che escludono la prima persona diagnosticata in ciascuna famiglia forniscono un quadro più realistico per chi viene individuato tramite test familiari.

Utilizzando questi dati, intorno ai 60-70 anni:

SDHB - approssimativamente 25% a% 50 sviluppare un tumore. I tumori si trovano tipicamente nell'addome, spesso rilasciano ormoni e portano un Rischio di diffusione dal 25% al 30%, molto più alto di qualsiasi altro gene in questo gruppo. Questo gene è la causa principale dei problemi legati a questa condizione.
SDHD - approssimativamente 43% a% 79 sviluppare un tumore, la più alta penetranza del gruppo. Tuttavia, i tumori sono solitamente nella testa e nel collo, sono spesso multipli e portano un rischio di diffusione inferiore al 5%Alta probabilità di tumore, bassa probabilità che sia pericoloso.
SDHC - Bassa penetranza, solitamente tumori della testa e del collo, basso rischio di metastasi.
SDHA - La penetranza sembra molto bassa, con stime che vanno da meno del 2% a circa il 10%. Questo gene viene ora riscontrato frequentemente in ampi pannelli genetici in persone senza anamnesi rilevante, e il riscontro spesso genera più allarme di quanto le prove supportino.

Due considerazioni sono opposte. In primo luogo, un'alta probabilità di sviluppare un tumore e un'alta probabilità di sviluppare un tumore pericoloso sono due cose diverse , e i due geni più comuni si trovano agli estremi opposti: i portatori del gene SDHD hanno maggiori probabilità di sviluppare un tumore, ma molte meno probabilità che si diffonda, mentre i portatori del gene SDHB si trovano nella situazione opposta. In secondo luogo, i dati sulla penetranza aumentano con l'intensità delle tecniche di imaging, perché le scansioni individuano piccoli tumori che prima non sarebbero mai stati rilevati. Parte dell'apparente aumento del rischio nel corso degli anni riflette il miglioramento delle apparecchiature di imaging piuttosto che un aumento della malattia.

Chi dovrebbe essere testato?

I test genetici vengono offerti quando:

Il paraganglioma o il feocromocitoma possono essere diagnosticati a qualsiasi età. Circa il 30-40% di questi tumori è ereditario, una delle percentuali più alte tra tutti i tipi di tumore, quindi si raccomanda di sottoporsi a test per chiunque riceva una diagnosi, indipendentemente dalla storia familiare o dall'età.
È presente più di un tumore di questo tipooppure un tumore si manifesta durante l'infanzia, oppure un tumore si è diffuso.
Viene diagnosticato un tumore stromale gastrointestinale con deficit di SDH o un carcinoma a cellule renali con deficit di SDH.
Un parente porta con sé un noto SDH cambiare.

I test in genere coprono tutti i geni SDHx , insieme ad altri geni che causano questi tumori, tra cui VHL , RET , NF1 , MAX , TMEM127 e FH . Diverse condizioni ereditarie distinte causano il feocromocitoma e un pannello di test può distinguerle.

Come viene eseguito il test

Il test della linea germinale utilizza un campione di sangue o di saliva per esaminare il DNA con cui una persona è nata, impiegando il sequenziamento di nuova generazione e un metodo in grado di rilevare grandi delezioni.

Un utile passaggio preliminare è disponibile dopo l'asportazione di un tumore. Poiché l'intero enzima succinato deidrogenasi collassa in caso di assenza di una qualsiasi subunità, la colorazione immunoistochimica per la proteina SDHB viene persa nei tumori causati da un'alterazione di uno qualsiasi dei geni SDHx . La perdita della colorazione SDHB indica quindi fortemente questo gruppo di patologie e permette al laboratorio di individuare la causa, mentre la persistenza della colorazione rende improbabile una causa SDHx . Questa colorazione viene eseguita sul tumore e non sostituisce il test della linea germinale, che è il metodo per stabilire se l'alterazione è ereditaria.

Modalità di comunicazione dei risultati

Variante patogena o probabilmente patogena — Un'alterazione nota, o fortemente prevista, che compromette il funzionamento del gene. Ciò conferma la sindrome e il referto deve indicare il gene interessato.
Variante di significato incerto — È stata rilevata una modifica, ma il suo effetto è sconosciuto. Questo è non è un un risultato positivo. Viene gestito come se fosse negativo, con monitoraggio guidato dall'anamnesi personale e familiare, e non costituisce mai una base per la chirurgia preventiva o per l'inizio di indagini di imaging a vita. Le varianti di significato incerto sono particolarmente comuni in SDHB and SDHA, perché entrambi sono spesso inclusi in ampi panel e molti cambiamenti in essi non sono stati caratterizzati. Il nostro articolo su varianti di significato incerto spiega questo risultato in dettaglio.
Variante benigna o probabilmente benigna — Una differenza innocua, che di solito non viene segnalata.
Nessuna variante identificata — Non è stata riscontrata alcuna alterazione nei geni analizzati.

Cosa significa il risultato

Una variante patogena o probabilmente patogena conferma la sindrome. Il gene determina dove è probabile che compaiano i tumori, con quale frequenza debbano essere monitorati e il rischio di metastasi.

Un risultato negativo significa due cose diverse:

Vero negativo — Nella tua famiglia è già nota una specifica mutazione genetica e il test per quella specifica mutazione è risultato negativo. Non l'hai ereditata, non hai bisogno di sorveglianza e i tuoi figli non possono ereditarla da te.
Negativo non informativo — Non è stata riscontrata alcuna alterazione in nessun membro della famiglia. Poiché una parte consistente di questi tumori è ereditaria e non tutti i geni responsabili sono noti, un risultato negativo in una persona con un paraganglioma in giovane età o con tumori multipli non chiude la questione e potrebbe comunque essere offerto un programma di sorveglianza.

Alterazioni della SDH nella linea germinale rispetto a quelle somatiche

Nel DNA di una persona è presente un'alterazione della linea germinale, che si manifesta alla nascita in ogni cellula e può essere trasmessa ai figli. Questa è la sindrome.

Un cambiamento somatico si verifica all'interno di un tumore durante la vita, esiste solo nelle cellule tumorali e non può essere ereditato.

Le alterazioni somatiche del gene SDHx si verificano, ma sono rare. La situazione pratica è l'opposto di quella della maggior parte dei geni in questa sezione. Quando un paraganglioma o un feocromocitoma mostra una perdita della colorazione per SDHB, l'alterazione è solitamente ereditaria piuttosto che limitata al tumore. Per questo motivo, la colorazione porta direttamente all'esecuzione di test sulla linea germinale, anziché essere considerata un riscontro tumorale a sé stante.

Eredità da un solo genitore

SDHD e SDHAF2 si comportano in un modo che non si osserva quasi in nessun altro tumore ereditario, e ciò causa una vera e propria confusione nelle famiglie.

Questi geni sono soggetti a imprinting, il che significa che la copia ereditata dalla madre è normalmente disattivata nei tessuti in cui si formano questi tumori. Una persona che eredita la mutazione dal padre ha attiva solo la copia paterna e la perde se tale copia viene danneggiata, quindi è a rischio. Una persona che eredita la stessa mutazione dalla madre ha una probabilità molto bassa di sviluppare tumori, perché la copia a rischio era già silenziata.

Ne conseguono tre conseguenze:

Una donna che porta un SDHD È improbabile che lei stessa sviluppi tumori se li ha ereditati da sua madre. Tuttavia, ogni dei suoi figli ha ancora il 50% di possibilità di ereditarloe i suoi figli e le sue figlie che lo riceveranno lo trasmetteranno a loro volta, trasferendo il rischio.
La malattia può sembrare saltare intere generazioni, il che storicamente ha portato le famiglie a concludere che si fosse estinta erroneamente.
Le raccomandazioni per la sorveglianza di un portatore dipendono da quale genitore ha ereditato la mutazione, quindi stabilire questo aspetto fa parte della valutazione genetica.

Gli altri geni SDHx , incluso SDHB , non si comportano in questo modo e vengono ereditati secondo il normale schema autosomico dominante da uno dei genitori.

Sorveglianza e gestione

La sorveglianza in questa patologia è a vita e combina esami del sangue o delle urine con esami di imaging di tutto il corpo. Il suo scopo differisce dalla maggior parte degli screening oncologici: si tratta di ricercare tumori che di solito sono benigni ma che causano danni attraverso il rilascio di ormoni o la crescita locale e, nel caso della SDHB, la minoranza che si diffonde.

Che cosa implica la sorveglianza

Analisi del sangue o delle urine per rilevare gli ormoni rilasciati da questi tumori — Negli adulti, si effettua annualmente un esame per misurare le metanefrine, sostanze che vengono poi rilevate tramite questo metodo. Tale esame permette di individuare i tumori che producono ormoni, sebbene i paragangliomi della testa e del collo spesso non ne producano e quindi non vengano rilevati.
Risonanza magnetica di tutto il corpo, dalla base del cranio al bacino — Ogni due o tre anni, ed è questa la fase che individua i tumori che gli esami del sangue non riescono a rilevare. Si utilizza la risonanza magnetica anziché la tomografia computerizzata perché i portatori sani vengono sottoposti a scansioni ripetute nel corso della vita.
Quando iniziare — Circa dai 6 ai 10 anni per SDHB portatori, dove i tumori si manifestano prima e comportano il rischio maggiore, e intorno ai 10-15 anni per SDHA, SDHCe SDHDI test biochimici vengono generalmente eseguiti ogni due anni durante l'infanzia e annualmente in età adulta.

La sorveglianza è un vero e proprio fardello che si protrae fin dall'infanzia, e le scansioni spesso rilevano piccole anomalie che richiedono approfondimenti ma che poi si rivelano innocue. D'altro canto, i tumori individuati prima che causino sintomi sono considerevolmente più facili da trattare, e per i portatori di mutazioni del gene SDHB la diagnosi precoce rappresenta la principale difesa contro un tumore già metastatico.

Trattamento

La chirurgia è il trattamento principale. Nel caso del feocromocitoma, ciò significa rimuovere la ghiandola surrenale, cercando di preservarne una parte, se possibile, poiché questi tumori possono colpire entrambi i lati e la perdita di entrambe le ghiandole comporta una terapia sostitutiva con steroidi a vita. Prima di qualsiasi intervento chirurgico su un tumore che produce ormoni, vengono somministrati farmaci per una o due settimane per bloccare gli effetti ormonali e prevenire un pericoloso aumento della pressione sanguigna durante l'intervento. Questa preparazione è essenziale ed è uno dei motivi per cui questi interventi vengono eseguiti in centri specializzati.

I paragangliomi della testa e del collo si trovano in prossimità dei nervi che controllano la voce, la deglutizione e i movimenti della spalla, pertanto la loro rimozione comporta un rischio concreto di danni permanenti. Poiché crescono lentamente e raramente si diffondono, il monitoraggio è spesso l'opzione migliore, soprattutto nelle persone anziane o quando il tumore si trova in una posizione difficile. La radioterapia mirata rappresenta un'alternativa per i tumori in crescita ma difficili da rimuovere.

Quando un tumore si è diffuso, le opzioni di trattamento includono un farmaco radioattivo mirato che individua le cellule tumorali, farmaci a bersaglio molecolare e la chemioterapia. Sono in corso studi clinici in questo ambito e il vostro team medico potrà informarvi se ce ne sono di disponibili per voi.

Test sui membri della famiglia

A parte SDHD e SDHAF2 , questi geni vengono ereditati con modalità autosomica dominante. Ogni figlio, fratello o sorella e genitore di un portatore ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa mutazione. Per SDHD e SDHAF2 , l'ereditarietà è la stessa, ma l'attivazione del rischio di tumore dipende dal genitore da cui proviene la mutazione, come descritto in precedenza.

Una volta identificata una specifica alterazione, i familiari vengono sottoposti a test per verificare la presenza di tale alterazione mediante un processo a cascata.

I bambini vengono sottoposti a test durante l'infanzia anziché in età adulta perché la sorveglianza inizia precocemente. Per le famiglie portatrici del gene SDHB , gli esami di imaging e le analisi del sangue iniziano tra i 6 e i 10 anni, quindi i test vengono generalmente offerti in età prescolare o nei primi anni della scuola primaria. Un bambino con esito negativo non viene sottoposto a nessuno di questi test. Per gli altri geni, i test vengono solitamente offerti qualche anno dopo, in concomitanza con l'inizio più tardivo della sorveglianza.

Le coppie che desiderano avere figli a volte si chiedono se sia possibile evitare la mutazione genetica nei bambini. In molte strutture sono disponibili la diagnosi genetica preimpianto, in cui gli embrioni creati tramite fecondazione in vitro vengono analizzati prima del trasferimento, e la diagnosi prenatale. Un servizio di genetica e uno specialista della fertilità possono valutare insieme queste opzioni.

Cosa succede dopo

Per chi riceve una diagnosi recente di paraganglioma o feocromocitoma , è fondamentale programmare tempestivamente un test genetico, poiché il risultato determina come monitorare il resto del corpo e se i familiari debbano sottoporsi a test. Nei casi in cui il tumore produce ormoni, la preparazione medica prima dell'intervento chirurgico è prioritaria.

Per un portatore identificato tramite test familiari , il lavoro consiste nello stabilire un programma di sorveglianza adeguato al gene e all'età in cui si manifesta, e nell'organizzare test a cascata per i familiari.

L'endocrinologia di solito coordina la cura con la chirurgia, la radiologia e la genetica. Questi tumori sono abbastanza rari, quindi l'esperienza è fondamentale, soprattutto per la preparazione ormonale preoperatoria e per gli interventi chirurgici alla testa e al collo, ed è preferibile indirizzare il paziente a un centro che li gestisce regolarmente.

Convivere con questa diagnosi significa sottoporsi a decenni di esami, spesso a partire dall'infanzia, frequentemente in presenza di tumori che vengono monitorati anziché rimossi chirurgicamente. I centri specializzati offrono supporto psicologico e le associazioni di pazienti affetti da paraganglioma e feocromocitoma mettono in contatto le famiglie che si trovano ad affrontare lo stesso lungo periodo di malattia.

Domande da porre al medico

Quale SDH Il gene è coinvolto, e cosa significa questo in termini di localizzazione probabile dei tumori?
Considerata la mia predisposizione genetica, qual è il mio rischio stimato di sviluppare un tumore e di che un tumore metastatizzi?
Se il mio resto è in SDHDL'ho ereditato da mio padre o da mia madre? E in che modo questo influisce sul mio rischio?
Il mio tumore ha mostrato una perdita di colorazione SDHB?
Di che tipo di sorveglianza ho bisogno e a che età deve iniziare?
Visto il numero di esami a cui dovrò sottopormi, verrà utilizzata la risonanza magnetica anziché la TAC?
Alcuni dei miei tumori producono ormoni? Sono stati controllati i miei livelli ormonali?
Se dovessi sottopormi a un intervento chirurgico, mi verranno somministrati dei farmaci prima dell'intervento per bloccare gli effetti ormonali?
Nel mio caso, monitorare il tumore anziché rimuoverlo è un'opzione ragionevole?
Dovrei farmi visitare in un centro specializzato nel trattamento di questi tumori?
Quali dei miei parenti dovrebbero essere sottoposti al test e a che età dovrebbero essere testati i miei figli?
Quali opzioni riproduttive sono disponibili se voglio evitare di trasmettere questa malattia?
La mia famiglia può usufruire di un supporto psicologico o di un'associazione di pazienti?