Alterazioni del gene MET nel tumore del polmone

di Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 marzo 2026

MET (chiamato anche c-MET o HGFR - recettore del fattore di crescita degli epatociti) è una proteina presente sulla superficie delle cellule che riceve segnali da una molecola chiamata fattore di crescita degli epatociti (HGF). Quando l'HGF si lega a MET, attiva vie di segnalazione che promuovono la crescita, la sopravvivenza e il movimento cellulare, processi che sono strettamente regolati nei tessuti normali ma che possono diventare pericolosamente incontrollati nel cancro. Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, il MET Il gene può essere alterato in diversi modi distinti, ognuno con diverse implicazioni per il trattamento. Il più importante dal punto di vista terapeutico è un cambiamento specifico chiamato Salto dell'esone 14 del gene MET, riscontrato in circa il 3-4% di tumori polmonari non a piccole cellule, che qualifica i pazienti per la terapia mirata con inibitori MET. Amplificazione del gene MET: copie extra del gene MET Il gene MET è clinicamente rilevante, sia come fattore determinante primario in un piccolo sottogruppo di tumori polmonari, sia come uno dei meccanismi più comuni attraverso cui i tumori polmonari con mutazione EGFR sviluppano resistenza agli inibitori di EGFR. Comprendere quale tipo di alterazione MET sia presente è essenziale perché le implicazioni per il trattamento differiscono sostanzialmente a seconda della specifica alterazione identificata.

Cosa cerca il test

Migliori MET Il gene può essere alterato nel tumore del polmone attraverso tre meccanismi distinti, ed è importante comprendere che questi non sono intercambiabili: hanno cause diverse, significato clinico diverso e implicazioni terapeutiche diverse.

Mutazioni che saltano l'esone 14 del MET

Questa è l'alterazione MET terapeuticamente più importante nel cancro del polmone. L'esone 14 del MET Il gene codifica una regione della proteina che contiene un sito regolatore — il dominio iuxtamembrana — responsabile della marcatura della proteina MET per la degradazione dopo che è stata attivata. Quando mutazioni Quando si verificano mutazioni puntiformi nei siti di splicing che fiancheggiano l'esone 14 (i confini in cui il messaggio genetico viene modificato durante la processazione), l'esone 14 viene saltato durante la produzione di RNA messaggero. La proteina MET risultante è priva del segnale di degradazione iuxtamembrana, quindi, invece di essere degradata dopo l'attivazione, rimane presente e attiva molto più a lungo del normale, stimolando continuamente i segnali di crescita. Il salto dell'esone 14 del gene MET non è una semplice mutazione puntiforme in un singolo punto; piuttosto, può derivare da molteplici alterazioni del DNA nei siti di splicing, tutte con lo stesso effetto.

La delezione dell'esone 14 del gene MET si riscontra in circa il 3-4% degli adenocarcinomi polmonari e in una percentuale maggiore, fino al 20-30%, di un sottotipo specifico chiamato carcinoma sarcomatoide polmonare, una delle forme più rare e aggressive di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Tende a manifestarsi nei pazienti anziani e, a differenza delle mutazioni del gene EGFR e dei riarrangiamenti del gene ALK, non è particolarmente frequente nei non fumatori.

Amplificazione del gene MET

L'amplificazione MET si riferisce a un aumento del numero di copie del MET Il gene nelle cellule tumorali — dalle normali due copie a molte copie aggiuntive — porta alla sovrapproduzione della proteina MET e a un aumento della segnalazione MET. L'amplificazione di MET si verifica in due distinti contesti clinici nel cancro del polmone:

Amplificazione MET primaria (de novo). Presente nel tumore originale prima di qualsiasi trattamento. L'amplificazione primaria di alto livello del gene MET (molte copie extra del gene) in assenza di altre mutazioni driver è considerata un'alterazione trattabile che può predire la risposta agli inibitori di MET. Tuttavia, le prove sono meno solide rispetto a quelle relative allo skipping dell'esone 14 di MET. L'amplificazione di basso livello ha un significato incerto.
Amplificazione MET acquisita. Uno dei meccanismi più comuni con cui i tumori polmonari con mutazione dell'EGFR sviluppano resistenza agli inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR (TKI), incluso l'osimertinib, si verifica quando un tumore inizialmente controllato da un inibitore dell'EGFR progredisce. In questo contesto, l'amplificazione del gene MET viene riscontrata in circa il 15-25% dei casi, a seconda dello specifico TKI dell'EGFR utilizzato. In tale situazione, l'amplificazione del gene MET aggira l'inibizione dell'EGFR attivando la segnalazione a valle attraverso una via alternativa.

Sovraespressione della proteina MET

Alcuni tumori polmonari producono quantità anormalmente elevate di proteina MET senza alterazioni a livello genico, un riscontro rilevabile tramite immunoistochimica. La sovraespressione di MET è comune nei tumori polmonari in generale e, di per sé, non ha attualmente un significato clinico consolidato come biomarcatore predittivo per la terapia mirata a MET. Viene menzionata in questo contesto perché può comparire nei referti istopatologici, ma non deve essere confusa con lo skipping dell'esone 14 di MET o con un'amplificazione genica di alto livello.

Perché viene eseguito il test?

Identificare lo skipping dell'esone 14 del gene MET e determinare l'idoneità alla terapia con inibitori di MET. Capmatinib (Tabrecta) e tepotinib (Tepmetko) sono entrambi approvati per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con alterazioni di skipping dell'esone 14 del gene MET, anche in prima linea. Questi farmaci raggiungono tassi di risposta clinicamente significativi in questa popolazione, in particolare nei pazienti non precedentemente trattati, e il test genetico è l'unico modo per identificare chi è idoneo al trattamento.
Rilevare l'amplificazione acquisita del gene MET al momento della progressione della malattia durante la terapia con inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR. Nei pazienti con carcinoma polmonare con mutazione dell'EGFR che progredisce nonostante la terapia con un inibitore dell'EGFR, l'identificazione dell'amplificazione del MET come meccanismo di resistenza apre la possibilità di combinare un inibitore della tirosin chinasi dell'EGFR con un inibitore del MET per superare la resistenza. Questo è un campo di ricerca clinica attivo e diversi studi hanno dimostrato un beneficio significativo derivante da tali combinazioni.
Caratterizzare il panorama molecolare completo del tumore. La profilazione molecolare completa identifica simultaneamente tutte le alterazioni trattabili, tra cui MET, EGFR, ALK, KRAS e altre, garantendo che nessun riscontro potenzialmente bersaglio venga trascurato e che sia disponibile un quadro biologico completo per la pianificazione del trattamento.
Per fornire un contesto prognostico. I tumori polmonari con skipping dell'esone 14 del gene MET hanno storicamente avuto una prognosi meno favorevole rispetto ad altri sottotipi con mutazioni driver, in parte perché tendono a manifestarsi in pazienti più anziani e perché, fino a poco tempo fa, non erano disponibili terapie mirate efficaci. Con l'approvazione degli inibitori di MET, i risultati stanno migliorando.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Le attuali linee guida raccomandano il test MET, in particolare per lo skipping dell'esone 14 del gene MET, per:

Tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. sottoporsi a una profilazione molecolare completa al momento della diagnosi.
Pazienti con carcinoma sarcomatoide polmonare, In particolare, presentano una prevalenza sostanzialmente più elevata di skipping dell'esone 14 del gene MET in questo sottotipo.
Pazienti con carcinoma polmonare con mutazione EGFR in progressione durante la terapia con TKI dell'EGFR, dove il test di amplificazione MET è una parte essenziale dell'analisi del meccanismo di resistenza.

Il test di amplificazione del gene MET al momento della diagnosi, come fattore determinante primario, viene sempre più spesso eseguito anche nell'ambito di pannelli NGS completi, sebbene le implicazioni terapeutiche dell'amplificazione primaria del gene MET senza skipping dell'esone 14 siano meno definite e debbano essere interpretate nel contesto clinico.

Come viene eseguito il test

Poiché lo skipping dell'esone 14 del gene MET è causato da mutazioni del sito di splicing che influenzano la processazione dell'RNA, l'approccio di test più sensibile dipende dalla piattaforma utilizzata.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS)

Globale sequenziamento di prossima generazione (NGS) è l'approccio di test preferito. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sull'RNA è particolarmente adatto a rilevare lo skipping dell'esone 14 del gene MET perché sequenzia direttamente l'RNA messaggero e può confermare l'assenza dell'esone 14 dal trascritto, fornendo così la prova definitiva dell'alterazione. Anche il sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sul DNA può rilevare le mutazioni del sito di splicing che causano lo skipping dell'esone 14. Tuttavia, potrebbe non rilevare alcuni casi in cui la variante causale si trova al di fuori delle regioni sequenziate o non è ben individuata dal pannello di analisi. I laboratori che utilizzano esclusivamente il sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sul DNA potrebbero avere una sensibilità inferiore per lo skipping dell'esone 14 del gene MET rispetto a quelli che utilizzano approcci basati sull'RNA o combinati.

L'amplificazione del gene MET viene valutata su pannelli NGS basati sul DNA misurando il numero di copie del MET gene rispetto a uno standard di riferimento. Il grado di amplificazione (basso, intermedio o alto) viene in genere riportato insieme al risultato dello skipping dell'esone 14.

Ibridazione in situ fluorescente (FISH)

PESCE è il metodo standard per valutare il numero di copie e l'amplificazione del gene MET. Visualizza direttamente il numero di MET copie geniche per cellula e calcola il rapporto tra i segnali MET e i segnali del centromero del cromosoma 7 (poiché MET risiede sul cromosoma 7). Un'amplificazione di alto livello (rapporto MET/CEP7 ≥ 2 o numero medio di copie di MET ≥ 6 per cellula) è generalmente considerata potenzialmente clinicamente significativa. La FISH non può rilevare lo skipping dell'esone 14: valuta solo il numero di copie del gene.

Biopsia liquida

L'analisi del DNA tumorale circolante libero (CNT) può rilevare le mutazioni di skipping dell'esone 14 del gene MET e, in misura più limitata, l'amplificazione del gene MET. Biopsia liquida È particolarmente utile per monitorare i pazienti in terapia con EGFR TKI e per rilevare l'amplificazione emergente di MET al momento della progressione, quando una biopsia tissutale ripetuta potrebbe non essere sempre fattibile. La sensibilità per rilevare lo skipping dell'esone 14 nella biopsia liquida è moderata e un risultato negativo non esclude l'alterazione: in caso di biopsia liquida negativa, è necessario eseguire un test tissutale. L'alterazione è clinicamente importante da escludere.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati MET in un report NGS completo possono includere diverse componenti, che vengono riportate separatamente:

Salto dell'esone 14 del gene MET: Segnalato come rilevato o non rilevato, con annotazione della specifica variante del sito di splicing sottostante identificata (ad esempio, "Mutazione del sito di splicing MET c.3028+1G>T che causa il salto dell'esone 14") oppure, nei pannelli basati sull'RNA, la conferma che l'esone 14 è assente dal trascritto.
Numero di copia/amplificazione MET: Riportato come numero di copie stimato o rapporto di amplificazione, spesso classificato come amplificazione di basso livello (2-4 copie al di sopra del livello di base), intermedio o di alto livello.
Sovraespressione della proteina MET (IHC): Se è stata eseguita l'immunoistochimica, verranno annotate l'intensità e l'estensione della colorazione, ma, come descritto in precedenza, questo dato da solo non è attualmente sufficiente a determinare l'idoneità al trattamento.

Migliori Frequenza dell'allele variante (VAF) Verrà inoltre riportato il numero di mutazioni rilevate, fornendo un'indicazione della proporzione di cellule tumorali che presentano tale alterazione.

Significato di ciascun risultato

Rilevato il salto dell'esone 14 del gene MET. Questo è il risultato MET più rilevante dal punto di vista clinico. Il tumore presenta un'alterazione del sito di splicing che rimuove l'esone 14, elemento regolatore della proteina MET, lasciandola costitutivamente attiva. Capmatinib (Tabrecta) e tepotinib (Tepmetko) sono entrambi approvati per il trattamento di questa alterazione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. Possono essere utilizzati in prima linea, un progresso significativo, dato che molte altre terapie mirate richiedono un trattamento precedente prima dell'approvazione. I tassi di risposta nei pazienti non precedentemente trattati si attestano intorno al 65-70% negli studi clinici, e risposte durature di un anno o più si osservano in una percentuale significativa di pazienti. Il vostro oncologo discuterà con voi quale farmaco è più appropriato per la vostra situazione e quali effetti collaterali aspettarvi.
Amplificazione primaria di MET di alto livello (nessun salto dell'esone 14). L'amplificazione di alto livello del gene MET senza una mutazione di skipping dell'esone 14 concomitante è considerata potenzialmente trattabile, sebbene le evidenze a supporto siano meno consolidate rispetto a quelle relative allo skipping dell'esone 14. Alcuni dati di studi clinici supportano l'uso di inibitori di MET in questo contesto e diversi studi in corso stanno valutando specificamente il NSCLC con amplificazione di alto livello di MET. Il vostro oncologo potrebbe discutere con voi la terapia con inibitori di MET o la partecipazione a studi clinici come opzioni, a seconda della presenza di altre alterazioni trattabili e dei trattamenti precedenti ricevuti.
Amplificazione MET di basso livello. Lievi aumenti del numero di copie del gene MET sono comuni nel carcinoma polmonare e, in genere, non sono considerati clinicamente rilevanti come riscontro isolato. Attualmente non predicono la risposta alla terapia con inibitori di MET. Un'amplificazione di basso livello può essere un riscontro occasionale in pannelli NGS completi e non deve essere confusa con un'amplificazione di alto livello, terapeuticamente significativa.
Amplificazione acquisita del gene MET in seguito alla progressione della malattia durante il trattamento con EGFR TKI. Se hai un carcinoma polmonare con mutazione EGFR e la tua malattia sta progredendo nonostante un trattamento con un inibitore di EGFR, l'individuazione di un'amplificazione di MET in test ripetuti identifica un meccanismo di resistenza di bypass. Questo riscontro supporta la strategia di combinare un inibitore di MET con la terapia continuativa con un inibitore di EGFR per ristabilire il controllo della malattia. Diversi studi clinici hanno dimostrato tassi di risposta significativi con combinazioni di inibitori di EGFR e MET, tra cui amivantamab (che agisce sia su EGFR che su MET) in combinazione con lazertinib nello studio MARIPOSA, e questo è un campo di ricerca attivo e in continua evoluzione. Il tuo oncologo discuterà con te se un approccio combinato o la partecipazione a uno studio clinico siano appropriati.
Non è stata rilevata alcuna alterazione del MET. Non è stata identificata alcuna delezione dell'esone 14 del gene MET né un'amplificazione significativa. Sulla base di questo risultato, la terapia mirata al gene MET non è indicata. Il profilo molecolare completo guiderà le decisioni terapeutiche.

Alterazioni del gene MET e altri biomarcatori del cancro al polmone

Le mutazioni di skipping dell'esone 14 del gene MET si verificano in gran parte indipendentemente da altre importanti alterazioni genetiche: raramente si riscontrano insieme a mutazioni del gene EGFR, riarrangiamenti del gene ALK o mutazioni del gene KRAS in pazienti non trattati. Questa mutua esclusività supporta la conclusione che lo skipping dell'esone 14 del gene MET sia di per sé un fattore determinante nella crescita del tumore, piuttosto che un'alterazione secondaria.

L'amplificazione acquisita del gene MET, al contrario, si verifica specificamente nel contesto di una precedente terapia con inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR e coesiste con la mutazione originale dell'EGFR: si tratta di un'alterazione secondaria che si manifesta sotto la pressione selettiva del trattamento. La distinzione tra alterazione primaria e acquisita del gene MET non è quindi solo biologica, ma influenza direttamente l'approccio terapeutico.

L'espressione di PD-L1 viene testata anche in tutti i pazienti con NSCLC e i risultati vengono riportati separatamente. Nei tumori polmonari con skipping dell'esone 14 di MET, la terapia mirata con inibitori di MET è generalmente preferita all'immunoterapia come trattamento iniziale. Tuttavia, l'interazione tra lo stato di MET e il beneficio dell'immunoterapia è un'area di studio attiva.

Alterazioni del gene MET: germinali vs. somatiche

Le alterazioni del gene MET riscontrate nel tumore polmonare, tra cui lo skipping e l'amplificazione dell'esone 14, sono somatiche, ovvero si manifestano all'interno delle cellule tumorali durante la vita del paziente e non sono ereditarie. Le mutazioni germinali del gene MET sono associate a una rara condizione ereditaria chiamata carcinoma papillare a cellule renali ereditario, ma questa è completamente distinta dalle alterazioni somatiche del gene MET riscontrate nel tumore polmonare. I pazienti con un'alterazione somatica del gene MET nel tumore polmonare non devono preoccuparsi di trasmetterla ai propri figli e i familiari non necessitano di screening per il gene MET per questo motivo.

Cosa succede dopo

Se viene rilevato lo skipping dell'esone 14 del gene MET: Il tuo oncologo discuterà con te la terapia con inibitori di MET, capmatinib o tepotinib, come opzione di prima linea per la malattia in stadio avanzato. Entrambi i farmaci si assumono quotidianamente per via orale sotto forma di compresse. Il tuo oncologo illustrerà i possibili effetti collaterali, i requisiti di monitoraggio e gli aspetti da tenere sotto controllo. Potrebbe essere raccomandata una risonanza magnetica cerebrale, poiché le metastasi cerebrali si verificano in una percentuale significativa di pazienti con NSCLC con skipping dell'esone 14 di MET.
Qualora si riscontri un'amplificazione primaria del gene MET di alto livello: Il tuo oncologo valuterà se la terapia con inibitori di MET o la partecipazione a una sperimentazione clinica siano appropriate, in base al tuo profilo molecolare completo e alla tua storia clinica.
Se l'amplificazione MET acquisita viene identificata durante la progressione su un EGFR TKI, Verrà discussa una strategia combinata mirata sia all'EGFR che al MET. È opportuno valutare le opzioni di sperimentazione clinica, poiché si tratta di un'area di sviluppo farmacologico molto attiva, con numerosi studi attualmente in corso di reclutamento.
Se non viene rilevata alcuna alterazione MET, I risultati completi del pannello molecolare guideranno il trattamento. Se non viene identificata alcuna alterazione bersagliabile, il trattamento si baserà sull'espressione di PD-L1 e potrà includere immunoterapia, chemioterapia o una combinazione di entrambe.

Domande da porre al medico

Il mio tumore è stato testato per la presenza di skipping dell'esone 14 del gene MET? Quale metodo è stato utilizzato?
Il mio tumore presenta un'amplificazione del gene MET? Se sì, si tratta di un'amplificazione di alto o basso livello?
Se ho la mutazione con skipping dell'esone 14 del gene MET, quale farmaco tra capmatinib e tepotinib mi viene raccomandato e perché?
Ho metastasi cerebrali? In che modo ciò influisce sul mio piano di trattamento?
Se il mio tumore è progredito durante un trattamento con un inibitore dell'EGFR, è stata verificata l'amplificazione del gene MET come possibile meccanismo di resistenza?
Esistono studi clinici che valutano trattamenti mirati al gene MET a cui potrei partecipare?
Quali altri biomarcatori sono stati testati e sono state riscontrate altre alterazioni clinicamente rilevanti?
Se il mio tumore progredisce durante il trattamento con un inibitore di MET, verranno effettuati nuovi test per identificare il meccanismo di resistenza?

Alterazioni del gene MET nel cancro del polmone