Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1)

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La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 , solitamente abbreviata in MEN1, è una condizione ereditaria che causa lo sviluppo di tumori in diverse ghiandole che producono ormoni. È causata da un'alterazione di un singolo gene , anch'esso chiamato MEN1 , che produce una proteina denominata menina. Colpisce all'incirca 1 persona su 20,000-40,000.

Nella maggior parte dei casi sono coinvolte tre ghiandole, talvolta chiamate le tre P: le paratiroidi nel collo, il pancreas e il duodeno adiacente, e l' ipofisi alla base del cervello. I tumori possono insorgere anche nel timo, nei polmoni, nello stomaco e nelle ghiandole surrenali, e diverse neoformazioni cutanee innocue fanno parte della patologia.

La MEN1 si differenzia dalla maggior parte delle patologie descritte in questa sezione per un aspetto importante. La maggior parte dei tumori che provoca non sono cancerosi . Si tratta di neoplasie benigne che causano problemi producendo una quantità eccessiva di un ormone, piuttosto che diffondendosi. L'eccezione è significativa: i tumori neuroendocrini del pancreas, del duodeno e del timo possono comportarsi come tumori maligni e rappresentano la principale causa di riduzione dell'aspettativa di vita in questa patologia. La terapia si concentra quindi su due problemi contemporaneamente: il controllo degli effetti ormonali e il monitoraggio dei tumori che potrebbero metastatizzare.

Questo articolo è rivolto alle persone portatrici di una mutazione del gene MEN1 , indipendentemente dal fatto che abbiano sviluppato o meno dei tumori.

Qual è la funzione del gene MEN1?

Il gene MEN1 contiene le istruzioni per una proteina chiamata menina, che agisce all'interno del nucleo delle cellule e contribuisce a controllare l'attivazione e la disattivazione dei geni. Attraverso questa funzione, limita la crescita e la divisione cellulare nei tessuti che producono ormoni.

MEN1 è un gene oncosoppressore e ogni persona ne possiede due copie. Chi è affetto da MEN1 nasce con una copia funzionante e una non funzionante. Quest'unica copia è sufficiente per il normale funzionamento dell'organismo, ma se viene persa in una qualsiasi cellula di una ghiandola a rischio, quella cellula inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato e forma un tumore.

Questo meccanismo spiega uno schema altrimenti enigmatico. I tumori nella MEN1 sono solitamente multipli anziché solitari e continuano a ripresentarsi nel corso della vita. Ogni cellula di ogni ghiandola paratiroidea e ogni cellula produttrice di ormoni nel pancreas è a un passo dal perdere il controllo. La rimozione di un tumore non elimina la tendenza di fondo, motivo per cui l'intervento chirurgico viene pianificato tenendo conto della probabilità che si sviluppino altri tumori e perché le operazioni mirano a preservare la maggior parte possibile della funzionalità ghiandolare.

Tumori associati alla MEN1

Ghiandole paratiroidi iperattive

Le ghiandole paratiroidi si trovano dietro la tiroide, nel collo, e controllano i livelli di calcio nel sangue. L'iperattività di queste ghiandole è la caratteristica più comune della MEN1 e di solito la prima a manifestarsi, interessando circa il 95% dei portatori. Generalmente esordisce tra i venti e i trent'anni, decenni prima rispetto alla popolazione generale, ed è stata riscontrata anche in bambini di soli otto anni.

Nella MEN1, l'anomalia colpisce in genere tutte e quattro le ghiandole paratiroidee anziché una sola, il che rappresenta la principale differenza rispetto alla comune patologia paratiroidea. Il referto potrebbe descrivere una ghiandola ipercellulare ingrossata o un adenoma paratiroideo . L'aumento del calcio causa stanchezza, umore basso, calcoli renali e osteoporosi, e viene spesso rilevato tramite un esame del sangue prima della comparsa dei sintomi. Il carcinoma paratiroideo è raro nella MEN1.

Tumori neuroendocrini del pancreas e del duodeno

Si tratta dei tumori più gravi associati alla MEN1, che si sviluppano in circa il 40-75% dei portatori, a seconda della frequenza dei controlli. Originano dalle cellule neuroendocrine , situate tra il sistema nervoso e quello ormonale. La maggior parte sono tumori neuroendocrini ben differenziati che si sviluppano nel pancreas o nel duodeno (la prima parte dell'intestino tenue) e, come nel caso delle paratiroidi, sono solitamente multipli.

Alcuni producono ormoni, altri no, e questa distinzione influenza le modalità di individuazione e gestione:

Gastrinomi — Producono gastrina, che spinge lo stomaco a produrre acido in eccesso, causando ulcere ostinate e diarrea. Nella MEN1, queste di solito si manifestano nella parete dello stomaco. duodeno piuttosto che il pancreas, e sono spesso piccoli e multipli. Questa condizione è stata storicamente chiamata sindrome di Zollinger-Ellison.
Insulinomi — Producono insulina, causando episodi di ipoglicemia con confusione, sudorazione e tremore, spesso prima dei pasti o durante la notte. Questi episodi sono generalmente lievi e quasi sempre benigni.
Tumori non funzionanti — Non producono ormoni che causano sintomi. Sono le forme più comuni nella MEN1 e vengono individuate tramite esami diagnostici piuttosto che in base ai sintomi. Poiché sono asintomatiche, possono crescere prima di essere notate e presentano il rischio più elevato di metastasi.

Insieme ai tumori del timo, rappresentano la principale causa di morte correlata alla MEN1, motivo per cui la diagnostica per immagini dell'addome costituisce il fulcro della sorveglianza.

Tumori ipofisari

L'ipofisi si trova alla base del cervello e regola diversi altri sistemi ormonali. Gli adenomi ipofisari si riscontrano in circa il 30-40% delle persone affette da MEN1. Quasi tutti sono benigni e causano problemi in due modi: producendo una quantità eccessiva di ormone o crescendo a tal punto da comprimere le strutture circostanti, compresi i nervi che innervano la vista.

Il tipo più comune produce prolattina, che può causare irregolarità o assenza del ciclo mestruale e infertilità nelle donne, e riduzione della libido e della fertilità negli uomini, a volte con conseguente produzione di latte in entrambi i sessi. I tumori che producono ormone della crescita causano un graduale ingrossamento di mani, piedi e tratti del viso. Molti tumori che producono prolattina vengono trattati efficacemente con farmaci anziché con la chirurgia.

Altri tumori

Tumori neuroendocrini del timo e del polmone — Rari, si verificano in circa il 3-10% dei casi, ma i tumori del timo si comportano più come tumori maligni rispetto alla maggior parte dei tumori di questa sindrome e colpiscono principalmente gli uomini fumatori.
Tumori neuroendocrini dello stomaco — Tumori neuroendocrini ben differenziati dello stomaco può svilupparsi, di solito come conseguenza degli alti livelli di acidità causati da un gastrinoma.
Tumori surrenali — Adenomi della corticale surrenale Si trovano in una minoranza consistente. La maggior parte è innocua e non produce ormoni.
Escrescenze cutanee — Piccole protuberanze facciali chiamate angiofibromi, placche solide chiamate collagenomi e lipomiche si presentano come noduli morbidi e adiposi. Nessuno di questi è pericoloso, ma sono abbastanza comuni da far sì che un dermatologo sia il primo a sospettare la diagnosi.
Tumore al seno - Le donne affette da MEN1 sembrano avere un rischio leggermente maggiore e alcuni centri offrono screening mammografici precoci.

Come viene stimato il rischio a vita e perché i numeri variano

La MEN1 è insolita in questa sezione perché la penetranza complessiva è effettivamente molto elevata. Circa il 95% dei portatori sviluppa almeno una manifestazione entro i 40 anni e quasi tutti entro gli 80 anni. La maggior parte delle persone che presentano una mutazione in questo gene svilupperà una qualche forma della malattia, e i dati relativi a questa sindrome si sono mantenuti più stabili rispetto alla maggior parte delle sindromi ereditarie, nonostante l'ampliamento dei test diagnostici.

Ciò che varia è il tipo di tumore, il momento in cui si manifesta e la sua gravità. Tre punti spiegano gli intervalli citati sopra:

Quanto attentamente qualcuno abbia guardato — La percentuale di tumori neuroendocrini pancreatici rilevati varia approssimativamente dal 40% al 75%, e gran parte di questa differenza riflette l'intensità della sorveglianza piuttosto che fattori biologici. Le tecniche di imaging sensibili permettono di individuare tumori di piccole dimensioni che altrimenti non sarebbero mai stati rilevati.
Non esiste alcun collegamento utile tra il cambiamento specifico e il risultato. A differenza della MEN2, dove la posizione esatta del gene determina il piano di gestione, nella MEN1 non esiste una correlazione genotipo-fenotipo affidabile. Due persone con la stessa variante genetica, anche all'interno della stessa famiglia, possono avere decorsi clinici molto diversi. Per questo motivo, la sorveglianza prevede il monitoraggio di tutte le ghiandole a rischio in ogni individuo, anziché essere mirata alla singola variante.
Le cifre descrivono le caratteristiche, non i decessi. Una probabilità del 95% di sviluppare iperattività delle paratiroidi non corrisponde a una probabilità del 95% di incorrere in un problema potenzialmente letale. La maggior parte dei tumori associati alla MEN1 sono benigni e gestibili. Il rischio maggiore si concentra nei tumori neuroendocrini del pancreas, del duodeno e del timo.

La conseguenza pratica è che un portatore dovrebbe aspettarsi di sviluppare qualche patologia, probabilmente a partire dalle ghiandole paratiroidi nella prima età adulta, e che la maggior parte di queste patologie saranno curabili. La sorveglianza serve a individuare la piccola percentuale di casi pericolosi quando sono ancora curabili.

Chi dovrebbe essere testato?

Il test genetico per la MEN1 viene generalmente offerto quando:

Sono presenti due o più dei tre principali tipi di tumore nella stessa persona, che è la definizione clinica della sindrome.
Uno dei tumori principali si manifesta in concomitanza con un parente di primo grado affetto da MEN1.
L'iperattività delle ghiandole paratiroidi si manifesta in giovane età., generalmente sotto i 40 anni, o coinvolgono più di una ghiandola, o si ripresentano dopo un intervento chirurgico.
Viene diagnosticato un gastrinoma o un tumore neuroendocrino del pancreas a qualsiasi età, in particolare in caso di gemelli.
L'adenoma ipofisario si manifesta in giovane età., generalmente sotto i 30 anni, oppure in un bambino.
Nella famiglia è già stata identificata una nota alterazione genetica.

Circa il 10% delle persone affette da MEN1 presenta una nuova mutazione genetica anziché una mutazione ereditaria, pertanto l'assenza di una storia familiare non esclude la diagnosi.

Come viene eseguito il test

Il test della linea germinale viene eseguito su un campione di sangue o di saliva ed esamina il DNA con cui una persona è nata. Il laboratorio sequenzia il gene MEN1 utilizzando il sequenziamento di nuova generazione , insieme a un metodo che rileva grandi delezioni, poiché una parte delle alterazioni in questo gene consiste in sezioni mancanti piuttosto che in singole mutazioni di basi.

Quando il quadro clinico è compatibile con la MEN1 ma non si riscontrano alterazioni tipiche di questa sindrome , i medici a volte eseguono un test su un gene correlato chiamato CDKN1B . Le alterazioni di questo gene causano una condizione simile, ma più rara, e sono responsabili di un numero limitato di casi familiari.

Gli esami del sangue vengono utilizzati insieme al risultato genetico, non in sostituzione di esso. Il calcio e l'ormone paratiroideo monitorano le ghiandole paratiroidee, la prolattina e un marker dell'ormone della crescita monitorano l'ipofisi, mentre i livelli degli ormoni intestinali monitorano il pancreas e il duodeno.

Modalità di comunicazione dei risultati

Variante patogena o probabilmente patogena — Un cambiamento noto, o fortemente previsto, che interrompe il funzionamento del gene. Ciò conferma la diagnosi di MEN1.
Variante di significato incerto — È stata rilevata una modifica, ma il suo effetto è sconosciuto. Questo è non è un un risultato positivo. Viene gestito come se fosse negativo, con un monitoraggio guidato dal quadro clinico e dall'anamnesi familiare, e non costituisce mai una base per un intervento chirurgico preventivo. Il nostro articolo su varianti di significato incerto spiega questo risultato in dettaglio.
Variante benigna o probabilmente benigna — Una differenza innocua, che di solito non viene segnalata.
Nessuna variante identificata — Non è stata riscontrata alcuna alterazione nei geni analizzati.

Cosa significa il risultato

Una variante patogena o probabilmente patogena conferma la diagnosi di MEN1 e dà inizio a un monitoraggio a vita delle ghiandole a rischio. Ogni figlio, fratello o sorella e genitore ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa variante. Poiché la specifica variante non predice quali tumori si svilupperanno, il risultato stabilisce la necessità di un monitoraggio, piuttosto che fornire indicazioni su cosa aspettarsi.

Un risultato negativo significa due cose diverse:

Vero negativo — Nella sua famiglia è già nota una specifica alterazione genetica e il test per quella specifica alterazione è risultato negativo. Non l'ha ereditata, non necessita di sorveglianza e i suoi figli non possono ereditarla da lei. In una famiglia con MEN1, questo risultato libera la persona da decenni di esami del sangue e controlli annuali.
Negativo non informativo — Non è stata riscontrata alcuna alterazione in nessun membro della famiglia. Chi soddisfa la definizione clinica di MEN1 ma non presenta alterazioni genetiche identificabili tende ad avere un decorso più lieve e, secondo le attuali linee guida, i suoi familiari non necessitano dello stesso monitoraggio dei familiari di una famiglia geneticamente positiva. Il loro monitoraggio continua in base alla presenza di eventuali tumori.

Alterazioni della linea germinale rispetto alle alterazioni somatiche della MEN1

Nel DNA di una persona è presente un'alterazione della linea germinale, che si manifesta alla nascita in ogni cellula e può essere trasmessa ai figli. Questa è la sindrome.

Un cambiamento somatico si verifica all'interno di un tumore durante la vita, esiste solo nelle cellule tumorali e non può essere ereditato.

Le alterazioni somatiche associate alla MEN1 sono comuni nei tumori che non hanno nulla a che fare con la sindrome. Si riscontrano in una percentuale considerevole di tumori neuroendocrini pancreatici comuni e adenomi paratiroidei in persone che non sono portatrici di una mutazione genetica ereditaria. Un referto di sequenziamento tumorale che indichi la presenza di MEN1 è quindi un riscontro atteso e non determina la diagnosi della sindrome. La diagnosi di MEN1 è suggerita da un quadro clinico caratterizzato da: coinvolgimento di più ghiandole, tumori che compaiono in età precoce, tumori multipli all'interno di una singola ghiandola o anamnesi familiare positiva. La conferma richiede un test genetico specifico sulla linea germinale, effettuato su sangue o saliva.

Sorveglianza e gestione

La sorveglianza nella MEN1 è permanente e combina esami del sangue e diagnostica per immagini. Generalmente inizia nell'infanzia, poiché le ghiandole paratiroidi possono diventare iperattive già a partire dagli otto anni e sono stati riscontrati tumori ipofisari nei bambini. La maggior parte dei centri inizia con gli esami del sangue tra i cinque e i dieci anni di età e aggiunge la diagnostica per immagini durante l'adolescenza.

Che cosa implica la sorveglianza

Esami del sangue annuali — Calcio e ormone paratiroideo per le ghiandole paratiroidee, prolattina e un marker dell'ormone della crescita per l'ipofisi e livelli di ormoni intestinali per il pancreas e il duodeno.
Diagnostica per immagini dell'addome — Risonanza magnetica, tomografia computerizzata o ecografia endoscopica del pancreas e del duodeno ogni uno-tre anni, a partire dall'adolescenza. La risonanza magnetica è spesso preferibile per limitare l'esposizione alle radiazioni nel corso della vita.
Risonanza magnetica dell'ipofisi — Ogni uno o tre anni, o prima se gli esami del sangue o i sintomi suggeriscono un problema.
Diagnostica per immagini del torace È opportuno effettuare controlli ogni uno o due anni per la ricerca di tumori al timo e ai polmoni, soprattutto negli uomini fumatori.

Si tratta di un notevole numero di contatti con il sistema sanitario, protratti per decenni, che comportano costi non indifferenti. Le ripetute scansioni individuano piccole anomalie che richiedono un follow-up e che spesso si rivelano innocue, e la preoccupazione accumulata è reale. I centri che gestiscono regolarmente la MEN1 sono generalmente in una posizione migliore per valutare quali riscontri richiedono un intervento e quali possono essere semplicemente monitorati.

Trattamento delle ghiandole paratiroidi

L'intervento chirurgico per il trattamento dell'iperattività delle paratiroidi si differenzia dal trattamento delle patologie paratiroidee comuni. Poiché solitamente tutte e quattro le ghiandole sono anomale, la rimozione della sola ghiandola più grande porta a recidive. Pertanto, i chirurghi rimuovono la maggior parte del tessuto paratiroideo, lasciandone una piccola quantità o trapiantandone un frammento nell'avambraccio, dove è più facile da raggiungere in caso di necessità di un ulteriore intervento chirurgico.

Il giusto equilibrio sta nel lasciare troppo tessuto, il che significa che il problema si ripresenterà, e lasciarne troppo poco, il che comporta una carenza permanente di calcio che richiederà un'integrazione di calcio e vitamina D per tutta la vita. Nessuno dei due esiti è raro e i tempi e l'entità dell'intervento chirurgico vengono decisi caso per caso.

Gestione dei tumori pancreatici e duodenali

Questa è la fase più complessa della gestione della MEN1, poiché questi tumori sono solitamente multipli e continuano a ripresentarsi, rendendo la loro rimozione univoca né possibile né auspicabile. Interventi chirurgici ripetuti al pancreas comportano conseguenze reali, tra cui diabete e problemi digestivi.

L'approccio generale consiste nel trattare i tumori che causano problemi ormonali e nel monitorare i piccoli tumori non funzionanti, prendendo in considerazione l'intervento chirurgico quando un tumore supera una certa dimensione o cresce rapidamente. I farmaci antiacidi controllano efficacemente gli effetti del gastrinoma e l'intervento chirurgico per il gastrinoma nella MEN1 viene affrontato con cautela perché i tumori sono piccoli, multipli e spesso localizzati nella parete duodenale. In caso di metastasi, si applicano generalmente i trattamenti utilizzati per i tumori neuroendocrini, tra cui iniezioni di farmaci bloccanti gli ormoni, farmaci a bersaglio molecolare e radioterapia diretta al tumore.

Trattamento dei tumori ipofisari

I tumori che producono prolattina di solito rispondono bene alle compresse che ne riducono le dimensioni, e spesso non è necessario ricorrere alla chirurgia. Altri tipi vengono trattati chirurgicamente attraverso il naso, talvolta seguito da farmaci o radioterapia.

Test sui membri della famiglia

La MEN1 si trasmette con modalità autosomica dominante, ovvero è causata da una singola copia alterata del gene. Ogni figlio, fratello o sorella e genitore di un portatore ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa mutazione, che si trasmette sia dalla madre che dal padre.

Una volta identificata una specifica alterazione, i familiari vengono sottoposti a test per verificare la presenza di tale alterazione mediante un processo a cascata.

I bambini vengono sottoposti a test genetici durante l'infanzia, non in età adulta. Il motivo è che la sorveglianza inizia precocemente: l'iperattività delle paratiroidi è stata documentata già a partire dagli otto anni di età, così come i tumori ipofisari nei bambini; pertanto, un bambino portatore della mutazione genetica necessita di esami del sangue tra i cinque e i dieci anni circa. Un bambino con esito negativo non deve sottoporsi a nessuno di questi controlli. I test vengono solitamente offerti in età prescolare o nei primi anni della scuola primaria, e i servizi di genetica e gli endocrinologi pediatrici supportano le famiglie nel processo decisionale.

Quando il cambiamento si manifesta per la prima volta in una persona, i genitori e i fratelli di solito non ne risentono, sebbene possano comunque essere offerti dei test.

Le coppie che desiderano avere figli a volte si chiedono se sia possibile evitare la mutazione genetica nei bambini. In molte strutture sono disponibili la diagnosi genetica preimpianto, in cui gli embrioni creati tramite fecondazione in vitro vengono analizzati prima del trasferimento, e la diagnosi prenatale. Un servizio di genetica e uno specialista della fertilità possono valutare insieme queste opzioni.

Cosa succede dopo

Per chi ha ricevuto una diagnosi recente , il primo passo consiste in una valutazione completa di tutte le ghiandole a rischio, poiché spesso più di una è già coinvolta al momento della diagnosi. Segue un programma di monitoraggio, insieme all'invio a uno specialista per i test sui familiari.

Per un portatore identificato tramite test familiari , il lavoro consiste nello stabilire un programma di sorveglianza e nel rispettarlo per decenni.

Solitamente, la cura è coordinata da un endocrinologo che collabora con la chirurgia endocrina, la gastroenterologia, la radiologia e la genetica. In questo caso, l'invio a un centro specializzato nella gestione della MEN1 è più importante che nella maggior parte delle altre patologie, poiché le decisioni su quando intervenire chirurgicamente su un pancreas pieno di piccoli tumori dipendono in larga misura dall'esperienza.

Vivere con la MEN1 significa avere un rapporto continuo con il sistema sanitario, piuttosto che affrontare un singolo episodio di trattamento, un rapporto che spesso inizia nell'infanzia e prosegue per tutta la vita, con la consapevolezza che è probabile la comparsa di nuovi tumori. I centri specializzati includono il supporto psicologico come parte integrante dell'assistenza, e le associazioni di pazienti affetti da MEN1 mettono in contatto le famiglie che condividono la stessa lunga e difficile esperienza.

Domande da porre al medico

Quali delle mie ghiandole sono attualmente interessate e quali sono sotto osservazione?
Quali sono i miei livelli di calcio e di ormone paratiroideo? Questi valori indicano un'iperattività delle mie ghiandole paratiroidee?
Sono stati riscontrati tumori nel pancreas o nel duodeno? Qualcuno di questi produce ormoni?
Se viene riscontrato un tumore al pancreas, quali sono le sue dimensioni e lo stiamo monitorando o trattando?
Mi è stata diagnosticata l'ipofisi tramite diagnostica per immagini? I miei livelli di prolattina e ormone della crescita erano nella norma?
Quale programma di sorveglianza mi consigliate e quali esami dovrò fare ogni anno?
Considerando il numero di esami a cui dovrò sottopormi nel corso della mia vita, verrà utilizzata la risonanza magnetica (RM) anziché la tomografia computerizzata (TC)?
Se dovessi sottopormi a un intervento chirurgico alle paratiroidi, quanto tessuto verrebbe lasciato in sede e cosa succederebbe se i miei livelli di calcio si abbassassero troppo?
Dovrei farmi visitare in un centro specializzato in questa patologia?
Quali dei miei parenti dovrebbero essere sottoposti al test e a che età dovrebbero essere testati i miei figli?
Di che tipo di sorveglianza avrebbero bisogno i miei figli e quando dovrebbe iniziare?
È necessario sottoporsi a screening mammografico anticipato?
Quali opzioni riproduttive sono disponibili se voglio evitare di trasmettere questa malattia?
La mia famiglia può usufruire di un supporto psicologico o di un'associazione di pazienti?