PD-L1 nel cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea

PD-L1 (programmed death-ligand 1) è una proteina che alcune cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario. Il test per PD-L1 è uno dei biomarcatori più importanti nel cancro avanzato dello stomaco (cancro gastrico) e il giunzione gastroesofagea (la zona in cui l'esofago incontra lo stomaco), perché il risultato aiuta a determinare se l'immunoterapia ha probabilità di essere efficace. Un "biomarcatore" è una caratteristica misurabile di un tumore, come una proteina sulla superficie delle cellule, che fornisce ai medici informazioni che non possono ottenere semplicemente osservando le cellule al microscopio.

Questo articolo vi aiuterà a comprendere il significato del risultato del test PD-L1 in un referto istologico per il tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea, il motivo per cui viene eseguito, come viene effettuato e come il risultato può guidare le decisioni terapeutiche. Il test PD-L1 è ormai parte integrante della valutazione diagnostica di questi tumori in fase avanzata. Il risultato del test PD-L1 non è una mutazione genetica ereditaria, bensì una caratteristica del tumore stesso, e il suo scopo principale è quello di aiutare l'équipe medica a valutare l'opportunità di includere l'immunoterapia nel piano terapeutico.

Cos'è PD-L1 e cosa fa

La PD-L1 è una proteina che può trovarsi sulla superficie delle cellule tumorali e sulle cellule immunitarie circostanti. Agisce come un "interruttore di spegnimento" per il sistema immunitario. Quando la PD-L1 si lega a una proteina complementare chiamata PD-1 presente su una cellula immunitaria, invia un segnale che ordina a quella cellula di non attivarsi. I tessuti normali utilizzano questo interruttore per impedire al sistema immunitario di attaccare le cellule sane. Molti tumori, inclusi i tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea, sfruttano lo stesso meccanismo per evitare di essere attaccati.

Un gruppo di farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari agisce bloccando questo interruttore di spegnimento. Quando l'interruttore viene bloccato, il sistema immunitario è libero di riconoscere e attaccare il tumore. In generale, un tumore che presenta livelli più elevati di PD-L1 ha maggiori probabilità di rispondere a questi farmaci, motivo per cui la misurazione del PD-L1 aiuta a prevedere chi ha maggiori probabilità di trarre beneficio dall'immunoterapia.

Quanto è comune l'espressione di PD-L1 nel cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea?

L'espressione di PD-L1 è comune nei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea, ma la frequenza con cui un tumore viene considerato "positivo" dipende interamente dalla soglia utilizzata. L'espressione di PD-L1 viene misurata su una scala progressiva, non con un semplice sì o no, e i diversi trattamenti utilizzano diversi valori soglia. Utilizzando la soglia più bassa comunemente utilizzata, una grande percentuale di questi tumori mostra una certa espressione di PD-L1; utilizzando soglie più elevate, la proporzione di tumori che soddisfano i criteri di inclusione è minore. Questo è il motivo per cui il punteggio specifico riportato nel referto è più importante della semplice dicitura "positivo" o "negativo", e perché lo stesso tumore può soddisfare i requisiti per un farmaco ma non per un altro.

Perché viene eseguito il test?

Il test PD-L1 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea viene eseguito principalmente per valutare la probabilità di efficacia dell'immunoterapia con un inibitore del checkpoint immunitario. Un punteggio PD-L1 più elevato identifica i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questi farmaci, e il test PD-L1 è ora raccomandato per tutti i pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato (localmente avanzato, recidivante o metastatico) come parte degli esami di routine. Il risultato aiuta l'équipe medica a decidere se aggiungere l'immunoterapia alla chemioterapia in prima linea.

Il PD-L1 viene solitamente testato quando il tumore viene riscontrato per la prima volta in fase avanzata, spesso sulla biopsia originale, ed è uno dei diversi biomarcatori considerati insieme. In particolare, il PD-L1 viene interpretato insieme HER2 stato, perché la combinazione dei due risultati aiuta a definire la scelta del trattamento di prima linea. Il test PD-L1 non è generalmente necessario per i tumori in stadio molto precoce che vengono rimossi chirurgicamente senza evidenza di metastasi, poiché l'immunoterapia viene utilizzata negli stadi avanzati.

Come viene eseguito il test

Il test PD-L1 nel cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea viene eseguito su tessuto tumorale da un biopsia o un campione rimosso chirurgicamente, utilizzando un metodo chiamato immunoistochimica (IHC). In questo metodo, un anticorpo viene utilizzato per colorare la proteina PD-L1 su una sottile fetta del tumore su un vetrino e un patologo esamina il vetrino per valutare la quantità di PD-L1 presente.

Per questi tumori, il PD-L1 viene riportato utilizzando una misura chiamata Punteggio positivo combinato (CPS)Il CPS (Clinical Proportion Score) conta il numero di cellule PD-L1-positive, includendo sia le cellule tumorali che le cellule immunitarie circostanti, divide tale numero per il numero totale di cellule tumorali e moltiplica per 100. Poiché include sia le cellule tumorali che le cellule immunitarie vicine, il CPS rileva l'attività di PD-L1 nell'intero microambiente tumorale, anziché solo nelle cellule tumorali. Il CPS è il metodo di punteggio standard per i tumori gastrici, della giunzione gastroesofagea e dell'esofago, a differenza del tumore polmonare, per il quale viene utilizzato un punteggio diverso (il Tumor Proportion Score, o TPS).

Un punto tecnico importante da chiarire: il test PD-L1 utilizza specifici test di laboratorio e anticorpi, e il test utilizzato può essere determinante. Per il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea, lo standard prevede l'utilizzo di un particolare anticorpo (denominato 22C3), e il laboratorio indicherà quale test è stato utilizzato. In caso di dubbi, è opportuno chiedere quale test è stato eseguito, poiché l'idoneità a un determinato farmaco può dipendere da esso.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati relativi al PD-L1 nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea compaiono nella sezione dei biomarcatori o dei test molecolari del referto istopatologico, solitamente come numero CPS. Il referto descrive il risultato in relazione alle soglie rilevanti per il trattamento.

CPS inferiore a 1 — È stata rilevata una scarsa o nulla espressione di PD-L1. Sulla base di questo risultato, è meno probabile che l'immunoterapia apporti benefici, sebbene possa comunque essere presa in considerazione in determinate situazioni.
CPS 1 o superiore — L'espressione di PD-L1 è presente a un livello tale da poter rendere l'immunoterapia vantaggiosa in combinazione con la chemioterapia, a seconda del farmaco specifico e della soglia considerata.
CPS 5 o superiore e CPS 10 o superiore — Queste soglie più elevate vengono utilizzate per alcuni regimi di immunoterapia. Un CPS più alto generalmente indica una maggiore probabilità di beneficio, e alcuni farmaci sono approvati specificamente a questi valori limite più elevati.

Poiché lo stesso tumore può raggiungere una soglia ma non un'altra, il referto fornisce il valore CPS effettivo anziché un semplice risultato positivo o negativo. L'équipe medica interpreta tale valore confrontandolo con la soglia richiesta per il farmaco specifico in esame.

Cosa significa il risultato

Il risultato del test PD-L1 aiuta l'équipe medica a valutare la probabilità di risposta del tumore all'immunoterapia. Tuttavia, da solo, non prescrive un trattamento; il punteggio CPS viene invece valutato insieme allo stato di HER2, allo stadio del tumore, ai trattamenti precedenti e allo stato di salute generale del paziente, quando l'équipe di oncologia medica discute le opzioni terapeutiche con lui. Nel caso di tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea, l'immunoterapia viene generalmente aggiunta alla chemioterapia anziché essere utilizzata da sola in prima linea, e il punteggio PD-L1 aiuta a decidere se tale aggiunta sia appropriata.

È inoltre importante sapere che un basso punteggio PD-L1 non esclude sempre l'immunoterapia. Alcuni pazienti con bassa espressione di PD-L1 possono comunque trarne beneficio, e altri parametri, come lo stato del sistema di riparazione del DNA (MMR), possono supportare in modo indipendente l'uso dell'immunoterapia, a prescindere dal punteggio PD-L1. Il risultato del PD-L1 è un elemento di un quadro più ampio, non l'unico fattore determinante.

Implicazioni terapeutiche del PD-L1 nel cancro gastrico e della giunzione gastroesofagea

Nel caso di carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato, il punteggio PD-L1 aiuta a determinare se un inibitore del checkpoint immunitario debba essere aggiunto alla chemioterapia di prima linea e quale farmaco possa essere appropriato. I due farmaci immunoterapici più utilizzati in questo contesto sono nivolumab (Opdivo) e pembrolizumab (Keytruda), entrambi in grado di bloccare l'interruttore PD-1/PD-L1.

Nivolumab in combinazione con la chemioterapia — L'aggiunta di nivolumab alla chemioterapia è un'opzione di prima linea approvata per il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-negativo con un punteggio CPS pari o superiore a 1, sulla base dello studio CheckMate 649. Il beneficio è generalmente più pronunciato a livelli di CPS più elevati.
Pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia — Il pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia è approvato per il carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea a soglie CPS più elevate (CPS 5 o superiore, o 10 o superiore, a seconda del regime terapeutico e della giurisdizione), sulla base di studi clinici tra cui KEYNOTE-590 e KEYNOTE-811. Per la malattia HER2-positiva, il pembrolizumab può essere combinato con trastuzumab e chemioterapia.

Ecco perché PD-L1 e HER2 vengono considerati insieme. In un tumore HER2-positivo, l'équipe valuta congiuntamente la terapia mirata a HER2 e l'immunoterapia; in un tumore HER2-negativo, il punteggio PD-L1 diventa uno dei fattori principali per decidere se aggiungere l'immunoterapia. La scelta e la combinazione esatte dipendono dal valore CPS, dallo stato di HER2, dallo specifico regime terapeutico disponibile e dallo stato di salute generale del paziente, e l'équipe oncologica spiegherà come questi elementi si integrano tra loro.

Il PD-L1 è importante anche nei tumori dell'esofago. Nell'adenocarcinoma esofageo e della giunzione gastroesofagea, generalmente si applicano le stesse considerazioni valide per il carcinoma gastrico. Nel carcinoma squamocellulare dell'esofago, un tipo di tumore diverso ma correlato, il pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia è approvato con un CPS pari o superiore a 10, e anche il trattamento a base di nivolumab è approvato in questo contesto. Se il tumore si trova a livello della giunzione gastroesofagea, il referto e l'équipe medica forniranno chiarimenti sulle considerazioni applicabili.

Lo stato di PD-L1 ha implicazioni ereditarie?

L'espressione di PD-L1 è una caratteristica del tumore e delle cellule immunitarie circostanti, non una caratteristica genetica con cui una persona nasce. Non è ereditaria e non viene trasmessa ai figli, né compare nei test per la predisposizione genetica al cancro, né ha implicazioni per i familiari. Questo la differenzia da altri biomarcatori che possono indicare una sindrome ereditaria. Il rischio ereditario di cancro gastrico viene valutato attraverso altri meccanismi, come lo stato del sistema di riparazione del DNA (MMR) e alcune sindromi ereditarie, piuttosto che tramite PD-L1. Il risultato dell'espressione di PD-L1 nell'esame istologico serve a orientare il trattamento del tumore già presente.

Cosa succede dopo

Una volta completato il test PD-L1, il risultato del CPS entra a far parte delle informazioni che l'équipe terapeutica utilizza per pianificare la terapia. I passaggi successivi dipendono dal risultato e dagli altri riscontri:

Se il CPS è sufficientemente alto da supportare l'immunoterapia, L'équipe oncologica discuterà l'aggiunta di un inibitore del checkpoint immunitario (come nivolumab o pembrolizumab) alla chemioterapia, tenendo conto dello stato di HER2.
Se il CPS è basso, L'immunoterapia può ancora essere presa in considerazione in alcune situazioni e l'équipe valuterà altri riscontri, come lo stato del sistema di riparazione del DNA (MMR), prima di prendere una decisione. La chemioterapia e, ove pertinente, la terapia mirata a HER2 rimangono parte del piano terapeutico.
Nei tumori HER2-positivi, I risultati relativi a PD-L1 e HER2 vengono considerati congiuntamente, poiché l'immunoterapia può essere combinata con la terapia mirata a HER2 e la chemioterapia.

La cura di questi tumori di solito coinvolge un team multidisciplinare che può includere un oncologo medico, un chirurgo, un radioterapista, un gastroenterologo e un patologo. L'oncologo medico generalmente prende le decisioni in merito alla terapia sistemica. Se si inizia l'immunoterapia, i pazienti vengono monitorati per valutare la risposta al trattamento e per la comparsa di effetti collaterali immuno-correlati, che si verificano perché questi farmaci aumentano l'attività immunitaria in tutto il corpo. Esami di imaging e visite di controllo regolari vengono utilizzati per monitorare la risposta del tumore.

Domande da porre al medico

Il mio tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea è stato testato per la presenza di PD-L1? E qual era il mio punteggio CPS?
Quale test o anticorpo è stato utilizzato per il mio test PD-L1?
Il mio punteggio CPS rende l'immunoterapia una buona opzione per me?
Se si volesse combinare l'immunoterapia con la chemioterapia, quale farmaco si prenderebbe in considerazione?
In che modo i risultati dei miei esami PD-L1 e HER2 si integrano nella scelta del trattamento?
Se il mio punteggio CPS è basso, l'immunoterapia potrebbe comunque essermi d'aiuto? E il mio stato MMR influirebbe sulla situazione?
Quali effetti collaterali di natura immunitaria devo tenere sotto controllo e come vengono gestiti?
Se il mio tumore si trova a livello della giunzione gastroesofagea, si applicano le considerazioni relative all'esofago o allo stomaco?
Esistono studi clinici sull'immunoterapia di cui dovrei essere a conoscenza?
Il risultato del mio test PD-L1 ha delle implicazioni per i miei familiari?