Mutazioni del gene RAS nel carcinoma tiroideo

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
3 aprile 2026

Se il referto patologico o i risultati del test molecolare menzionano un mutazione RAS — più comunemente ANR, HRAS, o KRAS — si riferisce a una modifica in uno dei tre geni strettamente correlati che contribuiscono a controllare la crescita e la divisione delle cellule tiroidee. Le mutazioni RAS sono tra i riscontri molecolari più comuni nel carcinoma tiroideo e nei noduli tiroidei che si rivelano non cancerosi. A differenza di altri biomarcatori tiroidei, una mutazione RAS attualmente non identifica un paziente come candidato a una specifica terapia farmacologica mirata. Fornisce invece informazioni utili a confermare una diagnosi, a stimare il probabile comportamento di un tumore e, in combinazione con altri riscontri molecolari, a identificare il piccolo sottogruppo di pazienti il cui tumore presenta il rischio più elevato di comportamento aggressivo. Questo articolo spiega il significato di un risultato RAS nel contesto della tua specifica diagnosi tiroidea.

Cosa cerca il test

La famiglia RAS è composta da tre geni — ANR, HRASe KRAS — ognuno dei quali codifica una proteina strettamente correlata. Le proteine RAS agiscono come interruttori molecolari all'interno delle cellule, trasmettendo i segnali di crescita dalla superficie cellulare all'interno della cellula. Nel loro stato normale, le proteine RAS si attivano brevemente quando arriva un segnale di crescita e poi si disattivano di nuovo. Quando un gene RAS è mutato, la proteina risultante rimane nello stato “acceso”, guidando continuamente la crescita e la divisione cellulare, anche in assenza di un segnale.

Nel cancro alla tiroide, ANR le mutazioni sono le più comuni, seguite da HRAS mutazioni. KRAS Le mutazioni sono relativamente rare nei tumori della tiroide. Le posizioni più frequentemente colpite nel cancro della tiroide sono il codone 61 di ANR e HRASe codone 12/13 di KRASsebbene la specifica mutazione al momento non modifichi la gestione clinica.

Le mutazioni RAS attivano la stessa via di segnalazione MAPK coinvolta nella crescita tumorale, come le mutazioni BRAF V600E. Tuttavia, lo fanno in modo meno potente e meno specifico, e i tumori che producono tendono ad avere caratteristiche diverse, tra cui un modello di crescita più follicolare, una minore probabilità di diffusione ai linfonodi e una maggiore tendenza a diffondersi attraverso il flusso sanguigno verso siti distanti come polmoni e ossa.

Una caratteristica importante delle mutazioni RAS nelle malattie della tiroide è che non sono specifiche per il cancro. Si trovano non solo nei tumori maligni ma anche in quelli benigni adenomi follicolariin Neoplasia tiroidea follicolare non invasiva con caratteristiche nucleari simil-papillari (NIFTP) — una lesione borderline che non è considerata cancerosa — e occasionalmente in altri noduli benigni. Ciò significa che l'identificazione di una mutazione RAS in una biopsia di un nodulo tiroideo non conferma, di per sé, la malignità. Tuttavia, aumenta significativamente la probabilità che il nodulo sia neoplastico e potrebbe richiedere la rimozione chirurgica.

Mentre il testicolo è fatto

Il test RAS nel carcinoma tiroideo e nei noduli tiroidei ha tre scopi correlati: supportare il processo decisionale chirurgico nelle biopsie di noduli tiroidei indeterminati, contribuire alla classificazione molecolare dei carcinomi tiroidei diagnosticati e, in combinazione con il test delle mutazioni del promotore TERT, identificare i tumori con un rischio significativamente elevato di comportamento aggressivo.

Biopsie di noduli tiroidei indeterminate

Quando una biopsia con ago sottile di un nodulo tiroideo fornisce un risultato indeterminato, ovvero le cellule appaiono sospette ma non possono essere classificate in modo definitivo come benigne o maligne, si ricorre a pannelli di test molecolari, tra cui l'analisi delle mutazioni RAS, per stimare la probabilità di cancro e orientare la decisione sull'eventuale necessità di un intervento chirurgico.

In questo contesto, un risultato positivo per la mutazione RAS è significativo, ma deve essere interpretato con cautela. Poiché le mutazioni RAS possono essere presenti sia nei tumori follicolari benigni che in quelli maligni, un risultato positivo non conferma la presenza di un tumore, ma aumenta la probabilità di una lesione neoplastica (che dovrà essere rimossa chirurgicamente ed esaminata a fondo) e influenza il tipo di intervento chirurgico raccomandato. I pannelli di test molecolari utilizzati in questo contesto, come ThyroSeq e Afirma, combinano i risultati della mutazione RAS con altri marcatori molecolari per generare una stima del rischio complessivo più informativa rispetto a qualsiasi singola alterazione.

Classificazione molecolare dei tumori tiroidei diagnosticati

Nei pazienti che hanno già una diagnosi confermata di cancro alla tiroide dopo l'intervento chirurgico, i risultati delle mutazioni RAS contribuiscono alla comprensione del sottotipo molecolare del cancro. Le mutazioni RAS si trovano tipicamente nei tumori a pattern follicolare, tra cui carcinoma follicolare della tiroide, la variante follicolare di carcinoma papillare della tiroidee carcinoma tiroideo scarsamente differenziato — piuttosto che nel carcinoma papillare della tiroide classico, dove la mutazione BRAF V600E è l'alterazione dominante. Il profilo molecolare di un tumore tiroideo, incluso il suo stato RAS, aiuta a confermare il tipo di tumore e fornisce informazioni sul comportamento clinico previsto.

Stratificazione del rischio prognostico in combinazione con TERT

L'utilizzo clinicamente più significativo del test per la mutazione RAS nel carcinoma tiroideo confermato è in combinazione con il test per la mutazione del promotore TERT. Le mutazioni del promotore TERT sono alterazioni in un gene che controlla il modo in cui le cellule mantengono i loro cromosomi durante le ripetute divisioni cellulari. Quando una mutazione RAS e una mutazione del promotore TERT sono entrambe presenti nello stesso tumore, la combinazione è fortemente associata a un comportamento aggressivo, incluso un rischio significativamente più elevato di recidiva, metastasi a distanza e morte correlata al tumore, rispetto ai tumori con una sola mutazione o senza nessuna delle due.

Questo schema di co-mutazione è particolarmente importante nei carcinomi tiroidei ben differenziati e scarsamente differenziati, dove può identificare un sottogruppo ad alto rischio all'interno di un quadro che altrimenti potrebbe apparire eterogeneo. L'identificazione di questa combinazione può influenzare l'intensità del trattamento adiuvante, la frequenza dei controlli e le decisioni relative alla terapia sistemica nelle fasi avanzate della malattia.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Il test per la ricerca di mutazioni RAS è indicato nei seguenti contesti clinici:

Pazienti con biopsie di noduli tiroidei con esito indeterminato. Quando i risultati di una biopsia con ago sottile sono indeterminati, corrispondenti alla categoria III di Bethesda (atipia di significato indeterminato) o alla categoria IV (neoplasia follicolare/sospetta neoplasia follicolare), i pannelli di test molecolari, inclusa l'analisi RAS, possono aiutare a stimare il rischio di cancro e a guidare la pianificazione chirurgica. In molti centri tiroidei, i test molecolari vengono ora offerti di routine per i noduli di queste categorie.
Pazienti con diagnosi confermata di carcinoma tiroideo a pattern follicolare. Il test RAS fa parte della profilazione molecolare completa eseguita sul carcinoma tiroideo follicolare, sulla variante follicolare del carcinoma tiroideo papillare, sul carcinoma tiroideo scarsamente differenziato e sul carcinoma oncocitico (a cellule di Hürthle). Se combinato con il test per le mutazioni del promotore TERT, il risultato contribuisce in modo significativo alla stratificazione del rischio prognostico.
Pazienti affetti da carcinoma tiroideo in stadio avanzato o refrattario allo iodio radioattivo. Nei pazienti il cui tumore si è diffuso o ha smesso di rispondere allo iodio radioattivo, una profilazione molecolare completa, che includa RAS e TERT, aiuta a caratterizzare la biologia del tumore e a identificare alterazioni trattabili che possono supportare la terapia mirata o l'idoneità alla partecipazione a studi clinici.

Le mutazioni RAS non vengono solitamente analizzate singolarmente. Nella maggior parte dei centri, vengono identificate nell'ambito di un pannello di sequenziamento di nuova generazione più ampio, che valuta simultaneamente anche BRAF, RET, NTRK, TERT e altri geni rilevanti.

Come viene eseguito il test

Il test di mutazione RAS nel cancro della tiroide viene eseguito utilizzando tessuto tumorale, sia dal campione chirurgico dopo la rimozione della tiroide o del nodulo, sia da un biopsia campione prelevato prima dell'intervento chirurgico.

Il metodo principale è sequenziamento di nuova generazione (NGS), che legge il codice genetico del tumore attraverso numerosi geni simultaneamente. L'NGS può rilevare mutazioni RAS insieme a BRAF, fusioni RET, fusioni NTRK, mutazioni del promotore TERT e altre alterazioni clinicamente rilevanti in un unico test. Questo approccio completo è importante perché il significato clinico di una mutazione RAS spesso dipende da quali altre alterazioni sono – o non sono – presenti nello stesso tumore.

Per la valutazione dei noduli tiroidei prima dell'intervento chirurgico, vengono eseguiti pannelli di test molecolari disponibili in commercio, tra cui ThyroSeq e Afirma Genomic Sequencing Classifier, su materiale ottenuto tramite agoaspirazione. Questi pannelli sono specificamente progettati per i noduli indeterminati e combinano i risultati delle mutazioni RAS con altri marcatori per generare una stima complessiva del rischio.

Le mutazioni del gene RAS sono alterazioni somatiche: si manifestano nelle cellule tumorali durante la vita di una persona e non sono ereditarie. Il test genetico germinale basato sul sangue non è indicato quando viene identificata una mutazione del gene RAS in un tumore della tiroide. Una mutazione del gene RAS in un tumore della tiroide non ha implicazioni per i familiari.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati delle mutazioni RAS vengono generalmente riportati in uno dei seguenti modi:

Rilevata mutazione RAS (o Rilevata mutazione NRAS/HRAS/KRASIl referto specificherà quale dei tre geni RAS presenta la mutazione e l'esatta variazione identificata, ad esempio "Rilevata mutazione NRAS p.Q61R" o "Rilevata mutazione HRAS p.Q61K". Potrebbe essere riportata anche la frequenza dell'allele variante, che riflette la proporzione di cellule tumorali portatrici della mutazione.
Nessuna mutazione RAS rilevata. Non sono state trovate mutazioni nel ANR, HRAS, o KRAS geni all'interno delle regioni analizzate. I risultati relativi agli altri geni testati accompagneranno un risultato negativo all'interno del pannello più ampio.

Quando il test viene eseguito nell'ambito di un pannello molecolare per un nodulo tiroideo indeterminato, il risultato può essere presentato insieme a una classificazione del rischio complessivo o a una stima di probabilità generata dal pannello, anziché come risultato RAS a sé stante.

Quando si utilizza la tecnologia NGS su un tumore confermato, il risultato relativo alla mutazione RAS apparirà insieme ai risultati di altri geni, tra cui lo stato di mutazione del promotore TERT, che è il riscontro più importante da ricercare insieme a una mutazione RAS.

Cosa significa il risultato

Mutazione del gene RAS rilevata in una biopsia di un nodulo tiroideo di esito indeterminato.

Una mutazione del gene RAS identificata in una biopsia di un nodulo tiroideo indeterminato significa che il nodulo presenta un'alterazione molecolare associata alle neoplasie tiroidee a pattern follicolare, sia benigne che maligne. Di per sé, non conferma la presenza di un tumore.

In pratica, una mutazione RAS in questo contesto aumenta la probabilità stimata che il nodulo sia una vera neoplasia, ovvero qualcosa che deve essere rimosso ed esaminato a fondo, ma la probabilità di malignità varia considerevolmente a seconda della specifica mutazione e del risultato complessivo del pannello di analisi. Nella maggior parte dei casi, un nodulo indeterminato RAS-positivo richiederà l'asportazione chirurgica (tipicamente una lobectomia) per ottenere un quadro istologico completo. La diagnosi definitiva, che si tratti di adenoma follicolare, NIFTP, carcinoma follicolare o carcinoma papillare variante follicolare, può essere formulata solo dopo aver esaminato al microscopio l'intera capsula del nodulo e il tessuto circostante.

Alcuni pazienti trovano destabilizzante ricevere un risultato molecolare che non fornisce una risposta definitiva. È importante comprendere che questa incertezza è intrinseca alla biologia dei tumori tiroidei a struttura follicolare: le cellule appaiono semplicemente simili nelle forme benigne e maligne, quindi nessun marcatore molecolare può risolvere completamente la distinzione finché non è possibile esaminare l'intero tumore. Il valore del risultato RAS in questo contesto è quello di affinare la decisione chirurgica, non di fornire una diagnosi di cancro.

Mutazione del gene RAS rilevata in un caso confermato di tumore alla tiroide.

In un paziente con diagnosi già confermata di tumore alla tiroide, una mutazione del gene RAS fornisce informazioni sul sottotipo molecolare del tumore. Contribuisce alla valutazione prognostica, soprattutto se combinata con i risultati relativi alla mutazione del promotore del gene TERT.

Di per sé, una mutazione RAS in un carcinoma tiroideo ben differenziato (carcinoma follicolare o carcinoma papillare variante follicolare) è associata a un comportamento clinico che differisce in qualche modo dai tumori causati dalla mutazione BRAF V600E. I carcinomi tiroidei ben differenziati con mutazione RAS tendono a diffondersi meno frequentemente ai linfonodi e più spesso attraverso il flusso sanguigno verso siti distanti, in particolare polmoni e ossa, il che influenza il tipo di imaging di sorveglianza utilizzato durante il follow-up. Tendono inoltre a mantenere la capacità di captare lo iodio radioattivo più facilmente rispetto ai tumori con mutazione BRAF, aspetto clinicamente importante poiché lo iodio radioattivo è un trattamento principale per le metastasi a distanza.

Una mutazione RAS isolata, in un tumore ben differenziato completamente resecato, in genere non modifica l'approccio terapeutico rispetto a un tumore RAS-negativo dello stesso tipo e stadio.

Mutazione RAS con mutazione concomitante del promotore TERT

Quando sia una mutazione del gene RAS che una mutazione del promotore TERT sono presenti nello stesso tumore, il quadro clinico cambia significativamente. Questa combinazione rappresenta un forte indicatore di comportamento aggressivo nel carcinoma tiroideo, in misura decisamente maggiore rispetto a ciascuna mutazione presa singolarmente.

Studi condotti su pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato e scarsamente differenziato hanno costantemente dimostrato che la combinazione RAS-TERT è associata a tassi più elevati di metastasi a distanza, a una minore risposta al trattamento e a una ridotta sopravvivenza globale rispetto ai tumori con una sola di queste alterazioni. La mutazione del promotore TERT sembra amplificare l'effetto di promozione della crescita di RAS, e le due mutazioni insieme spingono la biologia tumorale verso una malattia più aggressiva.

Quando vengono riscontrate entrambe le mutazioni, queste informazioni influenzano l'intensità del follow-up e la soglia per l'inizio della terapia sistemica nella malattia in stadio avanzato. Possono inoltre influire sull'idoneità alla partecipazione a studi clinici che valutano trattamenti specifici per questo sottogruppo molecolare. Il vostro oncologo o endocrinologo discuterà con voi il significato del risultato combinato nel vostro caso specifico e in relazione allo stadio della malattia.

Nessuna mutazione RAS rilevata

Un risultato negativo del test RAS in un nodulo tiroideo indeterminato riduce, ma non elimina, la probabilità di una neoplasia a pattern follicolare. In questo contesto, è l'insieme dei risultati del pannello molecolare, piuttosto che il solo risultato del test RAS, a guidare la pianificazione chirurgica.

In caso di tumore tiroideo confermato, un risultato negativo per la mutazione RAS indica che le mutazioni RAS non sono la causa molecolare. Altre alterazioni – BRAF, fusioni RET, fusioni NTRK o altre – possono essere identificate nello stesso pannello e le loro implicazioni vengono discusse separatamente. L'assenza di una mutazione RAS di per sé non conferisce alcun particolare vantaggio prognostico.

Mutazioni RAS e terapia mirata

A differenza delle mutazioni BRAF V600E, per le quali sono approvati inibitori mirati (dabrafenib più trametinib) nel carcinoma tiroideo, attualmente non esistono terapie mirate al RAS approvate specificamente per il carcinoma tiroideo. Le proteine RAS sono state storicamente difficili da colpire direttamente con farmaci. Tuttavia, questo è un campo di ricerca attivo, in particolare per KRAS, per il quale sono stati recentemente approvati inibitori per altri tipi di cancro, come il carcinoma polmonare e il carcinoma del colon-retto.

I pazienti con carcinoma tiroideo avanzato o refrattario allo iodio radioattivo con mutazione del gene RAS che necessitano di terapia sistemica vengono generalmente trattati con inibitori multichinasici come lenvatinib o sorafenib, che agiscono bloccando simultaneamente diverse proteine che promuovono la crescita tumorale, inclusi i bersagli a valle del gene RAS, anziché bloccare direttamente il gene RAS. Il vostro oncologo discuterà con voi le opzioni di terapia sistemica più appropriate al vostro caso.

Sono in corso studi clinici che valutano approcci mirati al sistema RAS nel carcinoma tiroideo. Se il tuo tumore è progredito nonostante i trattamenti standard, vale la pena informarsi sull'idoneità a partecipare a studi clinici.

Cosa succede dopo

Se una mutazione RAS è stata identificata in un biopsia di nodulo tiroideo indeterminataIn tal caso, il medico probabilmente consiglierà la rimozione chirurgica del nodulo, in genere una lobectomia tiroidea, per ottenere un quadro patologico completo. La diagnosi definitiva e le eventuali ulteriori decisioni terapeutiche seguiranno i risultati dell'esame istologico post-operatorio.

Se è stata identificata una mutazione RAS in un cancro alla tiroide confermatoIl tuo endocrinologo o oncologo terrà conto di questo aspetto insieme al profilo molecolare completo, in particolare dello stato di mutazione del promotore TERT, del tipo di tumore, dello stadio e di altre caratteristiche, nella pianificazione del trattamento e del follow-up. Per la maggior parte dei pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato localizzato e completamente resecato con mutazione RAS, si applica la gestione standard con iodio radioattivo (ove indicato) e sorveglianza basata sulla tireoglobulina. Il riscontro combinato di mutazione RAS e TERT può giustificare un approccio più intensivo.

Se non è ancora stata eseguita una profilazione molecolare completa del vostro tumore alla tiroide, soprattutto se si tratta di un carcinoma tiroideo scarsamente differenziato o di un carcinoma tiroideo differenziato che si è diffuso o ha smesso di rispondere allo iodio radioattivo, è opportuno chiedere al vostro oncologo o endocrinologo se tale test è disponibile e appropriato.

Domande da porre al medico

Quale gene RAS è risultato mutato — NRAS, HRAS o KRAS — e la specifica mutazione influisce sulla gestione della malattia?
È stato eseguito anche il test per la mutazione del promotore TERT? In caso affermativo, quali sono stati i risultati?
Se sono presenti sia una mutazione RAS che una mutazione del promotore TERT, in che modo questa combinazione modifica il mio piano di trattamento o l'intensità del follow-up?
Se il risultato del test RAS deriva da una biopsia di un nodulo con esito indeterminato, qual è il rischio complessivo stimato di cancro e si raccomanda l'intervento chirurgico?
Sono state identificate altre alterazioni molecolari nello stesso pannello, come ad esempio BRAF, RET o NTRK, che abbiano ulteriori implicazioni terapeutiche?
Il risultato del mio test RAS influirà sulle modalità di monitoraggio del mio tumore dopo il trattamento, ad esempio sul tipo di esami di imaging utilizzati per il follow-up?
Esistono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza, pertinenti al carcinoma tiroideo con mutazione RAS?

Mutazioni del gene RAS nel cancro della tiroide