di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
30 marzo 2026
Se il referto patologico o i risultati del test genetico menzionano un Mutazione RET Fusione RET, questi si riferiscono a due tipi distinti di cambiamento nel RET geni che svolgono un ruolo importante in diversi tipi di cancro alla tiroide. Le mutazioni RET, in cui una lettera specifica nel codice del gene viene alterata, sono il principale fattore determinante di carcinoma midollare della tiroide e sono strettamente legate a una sindrome ereditaria che può colpire più membri della famiglia. Fusioni RET — in cui il RET il gene è unito in modo anomalo a un altro gene — si trovano in un sottoinsieme di carcinomi papillari della tiroide e sono diventati un importante bersaglio terapeutico nelle fasi avanzate della malattia. Comprendere quale tipo di alterazione del gene RET si presenta e in quale tipo di tumore è fondamentale per capire cosa significa il risultato per il trattamento e per la famiglia.
Cosa cerca il test
Migliori RET Un gene fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina recettrice, chiamata anche RET, che si trova sulla superficie di alcune cellule e riceve segnali che indicano alla cellula di crescere, dividersi e sopravvivere. Nelle cellule sane, questo recettore si attiva solo quando arriva il segnale corretto e si disattiva una volta che il segnale è passato.
Nel carcinoma tiroideo, due tipi di cambiamento fondamentalmente diversi possono alterare questo normale comportamento:
- Mutazioni puntiformi del gene RET. Un punto mutazione Si tratta di una modifica in un singolo punto specifico del codice genetico: una singola base della sequenza di DNA viene alterata in modo da modificare la forma o il comportamento della proteina RET. Nel carcinoma midollare della tiroide, specifiche mutazioni puntiformi nel recettore RET lo mantengono permanentemente attivo, continuando a generare segnali di crescita anche in assenza di stimolazione esterna. Queste mutazioni sono altamente specifiche nella loro localizzazione: particolari codoni (posizioni nel gene) sono mutati molto più frequentemente di altri, e il codone specifico interessato predice sia il rischio di malattia aggressiva sia la probabilità di sindromi tumorali ereditarie nella famiglia.
- Fusioni RET. La fusione si verifica quando un riarrangiamento strutturale nei cromosomi della cellula cancerosa provoca la RET Il gene RET si rompe e si ricongiunge con un altro gene, creando un gene ibrido anomalo. La proteina di fusione prodotta da questo gene ibrido contiene il dominio di segnalazione attivo di RET permanentemente legato a un'altra proteina, producendo così un recettore che rimane costantemente attivo. Le fusioni di RET si riscontrano nel carcinoma papillare della tiroide, non nel carcinoma midollare della tiroide, e sono alterazioni somatiche: si verificano nelle cellule tumorali durante la vita di una persona e non sono ereditarie.
Questi due tipi di alterazione del gene RET si comportano in modo diverso, si manifestano in sottotipi differenti di tumore alla tiroide e hanno diverse implicazioni per il trattamento e il rischio ereditario. Il resto di questo articolo li tratta separatamente.
Mutazioni del gene RET nel carcinoma midollare della tiroide
Perché viene eseguito il test?
Il test RET è una parte fondamentale della valutazione diagnostica per tutti i pazienti con carcinoma midollare della tiroide. Ha due scopi ugualmente importanti.
Il primo passo è determinare se il tumore ha una causa ereditaria. Circa il 25% dei carcinomi midollari della tiroide è causato da una mutazione germinale del gene RET ereditaria, ovvero la mutazione era presente dalla nascita ed esiste in ogni cellula del corpo, non solo nel tumore. I pazienti con mutazioni germinali del gene RET presentano un elevato rischio di sviluppare un carcinoma midollare della tiroide nel corso della vita e molti hanno anche un rischio elevato di altri tumori nell'ambito di una sindrome ereditaria chiamata neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2). L'identificazione di una mutazione germinale consente di sottoporre i familiari al test e, se portatori della mutazione, di effettuare un intervento chirurgico preventivo o di sottoporsi a controlli periodici prima che si sviluppi il tumore.
Il secondo scopo è quello di guidare il trattamento nelle fasi avanzate o metastatiche della malattia. Quando il carcinoma midollare della tiroide si è diffuso oltre il collo e richiede una terapia sistemica, la specifica mutazione del gene RET identificata – o la conferma dell'assenza di mutazioni – orienta la scelta tra inibitori mirati del gene RET e altri agenti sistemici.
Mutazioni germinali versus mutazioni somatiche del recettore RET
Analogamente al test BRCA nel tumore ovarico, il test RET nel carcinoma midollare della tiroide distingue tra due tipi di mutazione con implicazioni diverse:
- Mutazione germinale del gene RET. Il gene RET si trova nel sangue, presente in ogni cellula del corpo. Ciò significa che la mutazione è stata ereditata e può essere trasmessa ai figli biologici. Circa il 25% dei casi di carcinoma midollare della tiroide è causato da mutazioni germinali del gene RET. A tutti i parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli) di una persona portatrice di una mutazione germinale del gene RET dovrebbe essere offerto un test genetico, poiché i portatori possono sviluppare un carcinoma midollare della tiroide, spesso in età più giovane e in forma più aggressiva rispetto ai casi sporadici, e la tiroidectomia preventiva, eseguita prima dello sviluppo del tumore, è altamente efficace.
- Mutazione somatica del gene RET. Si trova solo nelle cellule tumorali, non nel sangue. Ciò significa che la mutazione si è sviluppata nel tumore durante la vita della persona e non è ereditaria. Circa il 40-50% dei carcinomi midollari della tiroide sporadici (non ereditari) presenta mutazioni somatiche del gene RET. Una mutazione somatica non colpisce i familiari e non indica una sindrome ereditaria.
Poiché la distinzione tra ereditarietà germinale e somatica ha implicazioni così importanti per i familiari, la prassi standard prevede l'esecuzione sia di test tumorali che di test genetici per la ricerca di geni germinali nel sangue per tutti i pazienti con diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, anche per coloro che non presentano una storia familiare della malattia. Una percentuale significativa di portatori di ereditarietà germinale non ha una storia familiare che lo suggerisca.
MEN2 e stratificazione del rischio specifica per codone
Quando viene identificata una mutazione germinale del gene RET, lo specifico codone (posizione nel gene) mutato determina quale sindrome ereditaria affligge il paziente e quanto aggressivo sarà probabilmente il carcinoma midollare della tiroide. Questo processo è chiamato stratificazione del rischio codone-specifica e guida direttamente le decisioni relative alla chirurgia preventiva.
Le tre sindromi ereditarie associate alle mutazioni germinali del gene RET sono:
- Neoplasia endocrina multipla di tipo 2A (MEN2A). La sindrome RET ereditaria più comune. Oltre al carcinoma midollare della tiroide, i pazienti affetti da MEN2A presentano un rischio maggiore di feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale che produce adrenalina) e iperparatiroidismo (iperattività delle ghiandole paratiroidi, che causa alti livelli di calcio). La MEN2A è causata da mutazioni in diversi codoni, più comunemente il codone 634. La tempistica raccomandata per la tiroidectomia preventiva dipende dallo specifico codone.
- Neoplasia endocrina multipla di tipo 2B (MEN2B). Una sindrome meno comune ma più aggressiva, causata quasi esclusivamente da una mutazione al codone 918. Il carcinoma midollare della tiroide nella MEN2B tende a svilupparsi nell'infanzia o nella prima fanciullezza ed è la forma più aggressiva di carcinoma midollare della tiroide ereditario. Nei neonati portatori di questa mutazione, si raccomanda la tiroidectomia preventiva entro i primi sei mesi di vita. La MEN2B è anche associata al feocromocitoma e a caratteristiche fisiche peculiari, tra cui neuromi mucosali (piccole protuberanze su labbra e lingua) e un fisico alto e magro.
- Carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC). Una forma di carcinoma midollare della tiroide ereditario, in assenza degli altri tumori riscontrati nella MEN2A o nella MEN2B. Le mutazioni a carico dei codoni a basso rischio causano il FMTC e sono generalmente associate a un'età di insorgenza più tardiva e a un decorso meno aggressivo rispetto alla MEN2A o alla MEN2B.
Sulla base dei dati di rischio specifici per codone, l'American Thyroid Association classifica le mutazioni germinali del gene RET in tre categorie di rischio: rischio massimo, rischio elevato e rischio moderato, ognuna con raccomandazioni specifiche per la tempistica della tiroidectomia preventiva e la frequenza dello screening biochimico. Se viene identificata una mutazione germinale del gene RET, il consulente genetico e l'endocrinologo spiegheranno a quale categoria appartiene la mutazione e cosa significano le raccomandazioni per lei e per i suoi familiari portatori.
Come viene eseguito il test
Il test RET nel carcinoma midollare della tiroide viene eseguito su due tipi di campioni:
Il test della linea germinale viene eseguito su un campione di sangue. Il DNA viene estratto dai globuli bianchi, che contengono il codice genetico costituzionale del paziente, e analizzato mediante sequenziamento per cercare mutazioni in tutto il DNA. RET gene. Questo test viene effettuato tramite una clinica di genetica o un programma oncologico ed è accompagnato da una consulenza genetica pre e post-test.
I test sui tumori vengono eseguiti su tessuto ottenuto durante l'intervento chirurgico o biopsiaIl DNA delle cellule tumorali viene analizzato utilizzando sequenziamento di nuova generazione (NGS), che può identificare mutazioni puntiformi nel RET Il test permette di identificare geni e altre alterazioni clinicamente rilevanti. Una mutazione riscontrata nel tessuto tumorale viene quindi confrontata con il risultato relativo alla linea germinale per determinarne l'origine, che può essere somatica o germinale.
Modalità di comunicazione dei risultati
I risultati del test RET sulla linea germinale vengono in genere riportati come segue:
- È stata rilevata una variante patogena o probabilmente patogena. È stata identificata una mutazione nota o fortemente sospettata di causare la malattia. Il referto specificherà il codone interessato, la mutazione esatta e la categoria di rischio di sindrome associata. Si tratta di un risultato positivo con implicazioni dirette per il paziente e la sua famiglia.
- Non è stata rilevata alcuna variante patogena. Non è stata identificata alcuna mutazione germinale del gene RET. Questo risultato rende improbabile una MEN2 ereditaria, sebbene non escluda completamente il rischio di cancro ereditario: in rari casi potrebbero essere coinvolti altri geni, ed è comunque opportuno un consulto genetico per una valutazione completa.
- Variante di significato incerto (VUS). Un cambiamento nel RET È stato identificato un gene, ma il suo significato clinico non è ancora stato stabilito. I risultati relativi alle varianti di significato incerto (VUS) non devono essere utilizzati per prendere decisioni terapeutiche e richiedono una discussione con un consulente genetico. Le classificazioni potrebbero essere aggiornate nel tempo man mano che si accumulano ulteriori dati.
I referti dei test sui tumori somatici descriveranno la specifica mutazione riscontrata nel tumore, la sua posizione nel gene e potranno includere informazioni rilevanti per l'idoneità alla terapia mirata.
Cosa significa il risultato per il trattamento
Nella maggior parte dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide localizzato, il risultato del test RET è più utile per la valutazione del rischio ereditario e la gestione familiare che per la scelta del trattamento chirurgico iniziale: la tiroidectomia totale con svuotamento linfonodale cervicale centrale rimane l'approccio standard, indipendentemente dal risultato del test RET. Tuttavia, nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide avanzato, recidivante o metastatico che necessita di terapia sistemica, il risultato del test RET diventa direttamente rilevante per la scelta del trattamento.
Selpercatinib (Retevmo) e pralsetinib (Gavreto) sono inibitori selettivi di RET approvati per il carcinoma midollare della tiroide con mutazione di RET. Questi farmaci bloccano la proteina RET costitutivamente attiva con elevata precisione. Nello studio LIBRETTO-001, selpercatinib ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva di circa il 69% in pazienti precedentemente trattati con carcinoma midollare della tiroide con mutazione di RET, con una durata mediana della risposta superiore a due anni. I tassi di risposta nei pazienti non precedentemente trattati sono stati ancora più elevati. Pralsetinib ha mostrato un'efficacia comparabile nello studio ARROW, con un tasso di risposta obiettiva di circa il 60% in pazienti precedentemente trattati.
Questi risultati rappresentano un notevole progresso rispetto ai vecchi inibitori multichinasici – vandetanib e cabozantinib – che inibiscono RET tra molti altri bersagli e che in precedenza erano le principali opzioni sistemiche per il carcinoma midollare della tiroide in stadio avanzato. Gli inibitori selettivi di RET raggiungono tassi di risposta più elevati con un profilo di effetti collaterali più gestibile.
I tumori privi di mutazione RET (circa il 10-15% dei carcinomi midollari tiroidei sporadici presentano invece mutazioni RAS, e una piccola percentuale non presenta né l'una né l'altra) non dovrebbero rispondere agli inibitori selettivi di RET. In questi casi, vandetanib, cabozantinib o la partecipazione a una sperimentazione clinica vengono presi in considerazione come opzioni di trattamento sistemico.
Fusioni del gene RET nel carcinoma papillare della tiroide
Perché viene eseguito il test?
Le fusioni RET si trovano in circa il 10-20% dei carcinomi papillari della tiroide Complessivamente, con tassi sostanzialmente più elevati in popolazioni specifiche: si riscontrano fino al 50-60% dei carcinomi papillari della tiroide che insorgono in persone esposte a radiazioni durante l'infanzia, inclusi i sopravvissuti all'incidente nucleare di Chernobyl e i pazienti sottoposti a radioterapia al collo durante l'infanzia, e fino al 40-70% dei carcinomi papillari della tiroide diagnosticati in bambini e adolescenti. Le fusioni RET attivano la stessa via di segnalazione della crescita MAPK delle mutazioni BRAF V600E e producono un quadro clinico simile: carcinoma papillare della tiroide con tendenza alle metastasi linfonodali e all'estensione extratiroidea.
Il test di fusione RET nel carcinoma papillare della tiroide viene eseguito per due motivi. Nei pazienti con biopsie di noduli tiroidei indeterminate, l'identificazione di una fusione RET aumenta sostanzialmente la probabilità che il nodulo sia maligno e può guidare la decisione di procedere con l'intervento chirurgico. Nei pazienti con carcinoma papillare della tiroide in stadio avanzato o refrattario allo iodio radioattivo che necessitano di terapia sistemica, la presenza di una fusione RET identifica l'idoneità al trattamento con inibitori selettivi di RET.
Come viene eseguito il test
Le fusioni RET nel carcinoma papillare della tiroide vengono rilevate utilizzando sequenziamento di nuova generazione — idealmente, il sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sull'RNA, che sequenzia direttamente il trascritto di fusione ed è il metodo più sensibile per rilevare i riarrangiamenti. Anche il sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato sul DNA può identificare le fusioni RET a livello genomico. Ibridazione in situ a fluorescenza La tecnica FISH (Fiber Isometric Analysis and Shrinkage) è in grado di rilevare i riarrangiamenti del gene RET utilizzando sonde a segnale diviso e può essere impiegata in centri in cui il sequenziamento di nuova generazione (NGS) non è di routine disponibile per la valutazione dei noduli tiroidei. Tutti i test vengono eseguiti su tessuto tumorale prelevato chirurgicamente o tramite biopsia.
Le fusioni del gene RET sono alterazioni somatiche, ovvero non sono presenti nelle cellule normali e non sono ereditarie. Il test genetico germinale su campioni di sangue non è indicato quando si identifica una fusione del gene RET nel carcinoma papillare della tiroide. Questa è una differenza importante rispetto alle mutazioni del gene RET nel carcinoma midollare della tiroide, dove il test genetico germinale è parte integrante della valutazione diagnostica.
Modalità di comunicazione dei risultati
I risultati relativi alla fusione del gene RET vengono riportati come "fusione rilevata" o "nessuna fusione rilevata". Quando viene rilevata una fusione, il referto in genere identifica il gene partner (tra i partner più comuni nel carcinoma papillare della tiroide si annoverano CCDC6, NCOA4 e altri) e può descrivere il punto di rottura specifico. Il gene partner non modifica le implicazioni terapeutiche fondamentali; il dato rilevante ai fini clinici è la presenza di una fusione del gene RET, indipendentemente dal gene partner.
Cosa significa il risultato per il trattamento
Nella maggior parte dei pazienti con carcinoma papillare della tiroide localizzato, il risultato della fusione RET viene utilizzato principalmente a supporto della diagnosi e della stratificazione del rischio, piuttosto che per avviare direttamente una terapia farmacologica mirata. Le fusioni RET sono associate a un tasso più elevato di metastasi linfonodali rispetto ai carcinomi papillari RET-negativi, il che può influenzare l'entità dell'intervento chirurgico e il follow-up.
Nei pazienti con carcinoma papillare della tiroide in stadio avanzato, non resecabile o refrattario allo iodio radioattivo, la presenza di una fusione del gene RET determina l'idoneità alla terapia con inibitori selettivi del RET. Il selpercatinib è approvato per i tumori tiroidei con fusione del gene RET, incluso il carcinoma papillare della tiroide, refrattari allo iodio radioattivo e che richiedono un trattamento sistemico. Nello studio LIBRETTO-001, il selpercatinib ha raggiunto un tasso di risposta obiettiva di circa il 79% in pazienti precedentemente trattati con tumori tiroidei con fusione del gene RET, con una durata mediana della risposta superiore a 18 mesi. Questo risultato è molto favorevole rispetto a quello ottenuto con gli inibitori multichinasici precedentemente utilizzati in questo contesto.
Se il carcinoma papillare della tiroide è localizzato ed è stato trattato con successo mediante intervento chirurgico e iodio radioattivo, è meno probabile che il risultato della fusione RET influenzi direttamente le successive decisioni terapeutiche. Tuttavia, rimane parte del quadro molecolare utilizzato per valutare il rischio di recidiva.
Implicazioni per i membri della famiglia
Le implicazioni ereditarie di un risultato RET dipendono interamente dal tipo di alterazione riscontrata e dal tipo di tumore:
- Mutazione germinale del gene RET (carcinoma midollare della tiroide). Si tratta di una predisposizione ereditaria con implicazioni dirette per i familiari biologici. Ogni parente di primo grado ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa mutazione. I familiari che risultano positivi al test possono accedere alla tiroidectomia preventiva e a un'adeguata sorveglianza per altri tumori associati alla MEN2. Questa è una delle diagnosi di tumore ereditario più rilevanti in oncologia: la chirurgia preventiva, eseguita prima dello sviluppo del carcinoma midollare della tiroide, è sostanzialmente curativa. Un consulente genetico vi guiderà nel processo di test a cascata e vi aiuterà a gestire le conversazioni con i familiari.
- Mutazione somatica del gene RET (carcinoma midollare della tiroide). Si riscontra solo nel tumore, non è ereditario. Non ha implicazioni per i familiari.
- Fusione RET (carcinoma papillare della tiroide). Alterazione somatica che si manifesta nelle cellule tumorali. Non è ereditaria e non è presente nelle cellule normali. Non ha implicazioni per i familiari. Una fusione RET in un carcinoma papillare della tiroide non indica la presenza di MEN2 e non giustifica il test RET germinale o il test a cascata familiare.
Cosa succede dopo
Per i pazienti con carcinoma midollare della tiroideSe non è ancora stato eseguito il test genetico germinale per il gene RET, è opportuno programmarlo, idealmente presso una clinica di genetica o un programma di endocrinologia con esperienza nel carcinoma tiroideo ereditario. Questo vale anche in assenza di familiarità per carcinoma midollare della tiroide, poiché una percentuale significativa di portatori della mutazione germinale non presenta una storia familiare nota. Se viene confermata una mutazione germinale, un consulente genetico coordinerà i test a cascata per i familiari e fornirà indicazioni sulla tempistica appropriata per le misure preventive per coloro che risultano positivi.
Se il carcinoma midollare della tiroide si è esteso oltre i limiti di un intervento chirurgico, o se recidiva dopo il trattamento iniziale, l'oncologo esaminerà il risultato della mutazione RET nell'ambito della pianificazione della terapia sistemica. In presenza di una mutazione RET, verrà discussa la terapia con inibitori selettivi del gene RET, come selpercatinib o pralsetinib. In assenza di mutazione RET, verranno prese in considerazione altre opzioni sistemiche, tra cui vandetanib, cabozantinib o la partecipazione a studi clinici.
Per i pazienti con carcinoma papillare della tiroideSe il tumore è localizzato e risponde al trattamento standard, il risultato della fusione RET verrà integrato nella stratificazione del rischio e nella pianificazione del follow-up. Se il tumore è progredito a uno stadio avanzato o refrattario allo iodio radioattivo, l'oncologo discuterà le opzioni di terapia mirata, incluso il selpercatinib in presenza di una fusione RET, insieme ad altri agenti sistemici come lenvatinib o sorafenib.
Per i pazienti affetti da entrambi i tipi di cancro per i quali non sono ancora stati effettuati test molecolari, è consigliabile chiedere al proprio endocrinologo o oncologo se tali test siano disponibili e appropriati per la propria situazione.
Domande da porre al medico
- È stato eseguito un test RET sul mio tumore? In caso affermativo, è stata identificata una mutazione o una fusione genica?
- Se mi è stato diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide, è già stato predisposto il test genetico per la ricerca del gene RET sulla linea germinale? In caso contrario, come posso accedervi?
- Se viene confermata una mutazione germinale del gene RET, cosa significa lo specifico codone in termini di rischio e tempistica di eventuali ulteriori interventi?
- I miei familiari dovrebbero sottoporsi al test? E come dovrei comunicare loro i risultati?
- Se il mio tumore è in stadio avanzato o ha smesso di rispondere allo iodio radioattivo, posso essere trattato con un inibitore selettivo di RET come selpercatinib o pralsetinib?
- Se non è presente alcuna alterazione del gene RET, quali altre alterazioni molecolari sono state riscontrate e qualcuna di esse è trattabile?
- Ci sono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza in base al mio risultato RET?
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