Colangiocarcinoma: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Catherine Forse MD FRCPC
8 Giugno 2026

Colangiocarcinoma Il colangiocarcinoma è un tumore che ha origine nei dotti biliari, la rete di piccoli tubi che trasporta la bile dal fegato e dalla cistifellea all'intestino tenue, dove la bile contribuisce alla digestione dei grassi. Talvolta viene chiamato anche tumore delle vie biliari. Il colangiocarcinoma può insorgere in qualsiasi punto di questa rete e il punto di origine del tumore ha un impatto significativo sui sintomi che provoca, sul trattamento e sulla prognosi.

Questo articolo offre una panoramica sul colangiocarcinoma come gruppo di tumori. Spiega le diverse tipologie in base alla localizzazione, le cause e i sintomi più comuni, le modalità di diagnosi e cosa aspettarsi dopo la diagnosi. Poiché i dettagli variano significativamente a seconda della localizzazione, ogni tipologia è descritta in un articolo più dettagliato, il cui link è disponibile qui sotto.

Tipi di colangiocarcinoma

Il colangiocarcinoma si suddivide in tre tipi principali a seconda della sede di origine del tumore nel sistema dei dotti biliari. Questa distinzione è importante perché ogni tipo tende a comportarsi in modo diverso e può presentare caratteristiche molecolari distinte.

Colangiocarcinoma intraepatico

Il colangiocarcinoma intraepatico ha origine nei piccoli dotti biliari all'interno del fegato. Rappresenta circa il 20% dei colangiocarcinomi e spesso cresce silenziosamente come una massa all'interno del fegato prima di causare sintomi. Poiché di solito forma un tumore anziché ostruire un dotto, viene spesso scoperto solo quando ha raggiunto dimensioni relativamente grandi. Le decisioni terapeutiche dipendono in larga misura dalla possibilità di rimuovere chirurgicamente il tumore e dai risultati dei test molecolari, che spesso identificano alterazioni bersagliabili come fusioni di FGFR2 o mutazioni di IDH1. Per una discussione dettagliata, consultare il nostro articolo su colangiocarcinoma intraepatico.

colangiocarcinoma perihilare

Il colangiocarcinoma perilare, talvolta chiamato tumore di Klatskin, ha origine nella giunzione tra i dotti epatici destro e sinistro, che si uniscono uscendo dal fegato. È il tipo più comune e rappresenta circa la metà di tutti i colangiocarcinomi. Poiché si sviluppa in un punto di giunzione critico, spesso causa un blocco del flusso biliare e ittero relativamente presto, il che può renderlo più facile da individuare rispetto ai tumori intraepatici. Il colangiocarcinoma perilare è una delle due forme di colangiocarcinoma extraepatico ed è trattato nel nostro articolo su colangiocarcinoma extraepatico.

Colangiocarcinoma distale

Il colangiocarcinoma distale inizia nella parte inferiore del dotto biliare comune, vicino al punto in cui entra nell'intestino tenue. Rappresenta circa il 30% dei colangiocarcinomi e, come i tumori perihilari, tende a causare ittero precocemente a causa della sua posizione. Poiché il tumore si trova vicino alla testa del pancreas, può assomigliare molto al cancro del pancreas nelle immagini diagnostiche e viene spesso trattato con lo stesso tipo di intervento chirurgico (l'operazione di Whipple). Il colangiocarcinoma distale è la seconda forma di colangiocarcinoma extraepatico ed è trattato anche nel nostro articolo su colangiocarcinoma extraepatico.

Quali sono le cause del colangiocarcinoma?

Il colangiocarcinoma è fortemente correlato a infiammazioni o danni cronici ai dotti biliari. Anni di lesioni, infiammazioni e processi riparativi ripetuti causano l'accumulo di alterazioni genetiche nelle cellule che rivestono i dotti e, col tempo, un piccolo numero di queste cellule può iniziare a crescere in modo incontrollato.

I fattori di rischio noti includono:

• Colangite sclerosante primitiva - Si tratta di una malattia cronica che causa cicatrici e restringimento dei dotti biliari ed è il principale fattore di rischio noto in Nord America e in Europa.
• Epatite virale cronica — L'epatite B e l'epatite C, in particolare come fattori di rischio per il colangiocarcinoma intraepatico.
• Cirrosi — La presenza di cicatrici epatiche di lunga data, di qualsiasi origine, aumenta anche il rischio di colangiocarcinoma intraepatico.
• Cisti delle vie biliari e anomalie congenite — Differenze strutturali nei dotti biliari presenti dalla nascita, come le cisti del coledoco.
• Ostruzione o infezione cronica dei dotti biliari — Ostruzione cronica dovuta a calcoli biliari o colangite batterica ricorrente.
• Infezioni da trematodi epatici — Infezioni parassitarie con Opisthorchis viverrini or Clonorchis sinensis, comuni in alcune zone del Sud-est asiatico, che causano danni cronici ai dotti biliari.
• Altri fattori — Fumo, pancreatite cronica, alcune patologie metaboliche (tra cui obesità e diabete di tipo 2) e rare esposizioni professionali a sostanze chimiche.

In molti casi non si riesce a identificare una causa precisa. Il colangiocarcinoma viene diagnosticato più spesso in persone tra i 60 e i 70 anni e colpisce uomini e donne in egual misura.

Quali sono i sintomi del colangiocarcinoma?

I sintomi dipendono dalla sede di origine del tumore. I colangiocarcinomi perihilari e distali tendono a bloccare il flusso biliare precocemente e quindi causano sintomi evidenti anche quando il tumore è ancora relativamente piccolo. Il sintomo più comune è l'ittero, ovvero l'ingiallimento della pelle e della sclera (la parte bianca dell'occhio), che può peggiorare rapidamente o presentarsi in modo intermittente. Altri sintomi legati all'ostruzione dei dotti biliari includono prurito, urine scure, feci chiare o grasse e colangite, un'infezione dei dotti ostruiti che causa febbre e brividi.

I colangiocarcinomi intraepatici si sviluppano all'interno del fegato e spesso non bloccano il flusso biliare fino a uno stadio avanzato, pertanto possono crescere in modo silente per lungo tempo. Quando compaiono i sintomi, tendono ad essere aspecifici: dolore o fastidio nella parte superiore destra dell'addome, perdita di peso involontaria, inappetenza e affaticamento.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di colangiocarcinoma viene solitamente effettuata utilizzando una combinazione di imaging, procedure di campionamento di tessuti o cellule ed esame microscopico dei campioni da parte di un patologoGli esami di diagnostica per immagini come la risonanza magnetica con colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP), la tomografia computerizzata (TC), l'ecografia e la PET vengono utilizzati per localizzare il tumore, misurarne le dimensioni, valutarne la diffusione e determinare se può essere rimosso chirurgicamente. Gli esami del sangue sono spesso alterati, mostrando livelli elevati di enzimi epatici e bilirubina, e il marcatore tumorale CA 19-9 risulta frequentemente elevato.

Il metodo di prelievo del tessuto dipende dalla localizzazione del tumore. Per i tumori intraepatici, il campione viene solitamente prelevato tramite un ago. biopsia attraverso la cute sotto guida ecografica o TC. Per i tumori perihilari e distali, i campioni vengono solitamente prelevati durante la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) o l'ecografia endoscopica (EUS), spesso utilizzando una piccola spazzola introdotta nel dotto biliare per raschiare le cellule. Queste procedure endoscopiche consentono anche il posizionamento di uno stent per alleviare l'ostruzione del dotto biliare contemporaneamente.

Al microscopio, la maggior parte dei colangiocarcinomi sono adenocarcinomi, ovvero formano strutture ghiandolari anomale. Le ghiandole sono in genere irregolari e circondate da un denso tessuto cicatriziale chiamato stroma desmoplastico. Le cellule tumorali spesso invadono i tessuti circostanti, crescono lungo i nervi ed entrano nei vasi sanguigni e nei canali linfatici. I patologi cercano anche cambiamenti precancerosi nel rivestimento del dotto biliare vicino, tra cui: neoplasia intraepiteliale biliare, il che supporta l'idea che il cancro si sia sviluppato gradualmente nel tempo. In alcuni casi, è necessario eseguire test immunoistochimici o molecolari per distinguere il colangiocarcinoma da altri tumori che possono apparire simili, come carcinoma epatocellulare o adenocarcinomi che si sono diffusi al fegato da un altro sito.

Biomarcatori e test molecolari

I test molecolari sono diventati una parte importante della valutazione del colangiocarcinoma, in particolare per la malattia in stadio avanzato o recidivante. Le attuali linee guida raccomandano una profilazione molecolare completa, solitamente mediante sequenziamento di nuova generazione, per tutti i pazienti con tumore delle vie biliari in stadio avanzato, poiché un numero crescente di trattamenti mirati è disponibile quando viene individuata una specifica alterazione genetica. I biomarcatori rilevanti variano a seconda del tipo di tumore:

• Fusioni FGFR2 — Si manifesta più frequentemente nel colangiocarcinoma intraepatico. Viene trattato con inibitori di FGFR come pemigatinib o futibatinib.
• Mutazioni IDH1 — Si manifesta più frequentemente nel colangiocarcinoma intraepatico. Viene trattato con ivosidenib.
• Amplificazione o sovraespressione di HER2 — Più comune nei tumori extraepatici (perihilari e distali) e della cistifellea. Trattati con terapie mirate a HER2 come zanidatamab, trastuzumab più pertuzumab o tucatinib più trastuzumab.
• Mutazioni del gene KRAS — Comune nel colangiocarcinoma, soprattutto nei tumori extraepatici e intraepatici dei grandi dotti. I tumori con il sottotipo G12C possono essere trattati con sotorasib o adagrasib; sono in corso studi clinici su farmaci che agiscono su altri sottotipi di KRAS.
• BRAF V600E — Rara, ma quando presente, può essere trattata con dabrafenib più trametinib, previa approvazione indipendente dal tipo di tumore.
• Fusioni NTRK — Rara, ma quando presente, può essere trattata con larotrectinib o entrectinib.
• Deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o instabilità microsatellitare elevata (MSI-H) — È una condizione rara, ma quando presente rende il tumore idoneo al trattamento con pembrolizumab. Può anche indicare la sindrome di Lynch e dovrebbe indurre a una consulenza genetica.

Per ulteriori informazioni su questi e altri biomarcatori, visita il Sezione Biomarcatori.

Qual è la prognosi?

La prognosi del colangiocarcinoma dipende principalmente dalla sede di origine del tumore, dalla possibilità di una rimozione chirurgica completa, dallo stadio alla diagnosi e dalle caratteristiche microscopiche del tumore stesso. I tumori perihilari e distali tendono ad essere diagnosticati precocemente perché causano sintomi prima, ma si sviluppano in aree anatomicamente complesse dove la rimozione chirurgica completa può risultare difficile. I tumori intraepatici sono spesso di dimensioni maggiori al momento della diagnosi, ma talvolta possono essere rimossi con una resezione epatica parziale o trattati con terapie locali come l'ablazione o la radioterapia.

Per i pazienti i cui tumori possono essere completamente rimossi chirurgicamente, la sopravvivenza a cinque anni varia approssimativamente dal 20 al 40%, a seconda del tipo di tumore. La sopravvivenza è sostanzialmente inferiore quando il tumore non può essere rimosso o si è già diffuso. La chemioterapia moderna combinata con l'immunoterapia ha esteso la sopravvivenza media per la malattia in stadio avanzato a circa 12-15 mesi, e le terapie mirate possono offrire un beneficio significativo ai pazienti i cui tumori presentano specifiche alterazioni genetiche.

Informazioni prognostiche dettagliate per ciascun tipo sono disponibili negli articoli specifici per sottotipo.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La gestione del colangiocarcinoma è solitamente coordinata da un team multidisciplinare che comprende un chirurgo epatobiliare, un oncologo medico, un radioterapista, un radiologo interventista e un gastroenterologo. Le decisioni terapeutiche dipendono dalla localizzazione del tumore, dalla sua estensione, dallo stato di salute generale del paziente e dai risultati dei test molecolari.

Quando il tumore può essere rimosso chirurgicamente, il tipo di intervento dipende dalla sua localizzazione: resezione parziale del fegato per i tumori intraepatici, resezione del dotto biliare interessato insieme a una parte del fegato per i tumori perihilari, oppure duodenopancreatectomia (intervento di Whipple) per i tumori distali. La chemioterapia con capecitabina viene spesso somministrata dopo l'intervento chirurgico per ridurre il rischio di recidiva. Quando la chirurgia non è possibile, il trattamento di prima linea per la malattia in stadio avanzato è in genere una combinazione di chemioterapia (gemcitabina e cisplatino) con immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab). I pazienti i cui tumori presentano alterazioni genetiche trattabili possono essere idonei a terapie mirate specifiche, sia in fase iniziale che successiva al trattamento iniziale. Spesso è necessario liberare le vie biliari ostruite mediante l'inserimento di uno stent per trattare l'ittero e prevenire le infezioni.

Il follow-up dopo il trattamento di solito include esami di imaging e analisi del sangue regolari, tra cui il marcatore tumorale CA 19-9. Il trattamento di qualsiasi patologia epatica o delle vie biliari sottostante, come la colangite sclerosante primitiva, l'epatite virale o le malattie metaboliche del fegato, rimane importante per tutta la durata del trattamento, poiché un danno continuo alle vie biliari può aumentare il rischio di nuovi tumori.

Domande da porre al medico

• Dove ha avuto origine esattamente il mio tumore: nei dotti biliari all'interno del fegato (intraepatico), alla giunzione dei dotti epatici (perihilare) o nella parte inferiore del dotto biliare comune (distale)?
• Quale articolo specifico sul sottotipo dovrei leggere per saperne di più sulla mia diagnosi?
• È possibile rimuovere completamente il tumore tramite intervento chirurgico?
• Qual è lo stadio patologico del mio tumore?
• Il mio tumore è stato analizzato per la presenza di fusioni FGFR2, mutazioni IDH1, HER2, mutazioni KRAS, BRAF, fusioni NTRK e stato del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair)?
• Alcuni dei risultati dei miei test molecolari sono suscettibili di un trattamento mirato?
• Che ruolo avranno la chemioterapia, l'immunoterapia o la radioterapia nel mio trattamento?
• Sono un candidato idoneo per una sperimentazione clinica?
• Ho bisogno di uno stent per alleviare l'ostruzione dei dotti biliari?
• Soffro di una patologia epatica o delle vie biliari preesistente, come colangite sclerosante primitiva, epatite virale o cirrosi, che dovrebbe essere gestita contemporaneamente?
• Qual è il piano per gli esami di imaging di follow-up e il test CA 19-9?
• È opportuno sottoporre a screening qualcuno dei miei familiari, soprattutto se si sospetta la sindrome di Lynch?