Adenocarcinoma del colon: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Zuzanna Gorski MD
3 aprile 2026

L'adenocarcinoma del colon è il tipo più comune di tumore del colon. Ha origine nelle cellule ghiandolari che rivestono la superficie interna del colon. Queste cellule producono normalmente muco, che facilita il transito delle feci nell'intestino crasso. Quando queste cellule accumulano alterazioni genetiche e crescono in modo incontrollato, formano un tumore chiamato adenocarcinoma.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significano i termini, cosa indicano i numeri e perché ogni informazione è importante per la tua cura.

Quali sono le cause dell'adenocarcinoma del colon?

La maggior parte degli adenocarcinomi del colon si sviluppa lentamente nel tempo, a causa dell'accumulo di danni al DNA nelle cellule del rivestimento del colon. Questi cambiamenti possono verificarsi in modo casuale, essere influenzati dallo stile di vita o essere ereditari. In molti casi, il tumore inizia come una neoformazione benigna chiamata adenoma o polipo e poi progredisce in cancro nel corso degli anni.

Tra i fattori di rischio importanti figurano una storia personale o familiare di polipi o cancro del colon-retto, condizioni ereditarie come la sindrome di Lynch (causata da mutazioni ereditarie nei geni del sistema di riparazione del DNA e che aumenta notevolmente il rischio di cancro del colon-retto) o la poliposi adenomatosa familiare (FAP) (che causa centinaia di polipi e un rischio quasi certo di cancro in assenza di trattamento), e infiammazioni croniche del colon dovute a patologie come la colite ulcerosa o il morbo di Crohn. Anche diete ricche di carne rossa o lavorata e povere di fibre, scarsa attività fisica, fumo e consumo eccessivo di alcol aumentano il rischio. Se nel tumore viene riscontrata una carenza del sistema di riparazione del DNA (vedi Test dei biomarcatori di seguito), il medico potrebbe raccomandare una consulenza genetica per valutare la presenza della sindrome di Lynch, poiché questa ha implicazioni per il paziente e i suoi familiari.

Quali sono i sintomi?

L'adenocarcinoma del colon spesso non causa sintomi nelle sue fasi iniziali. Con la crescita del tumore, i sintomi possono includere cambiamenti nelle abitudini intestinali come stitichezza, diarrea o un cambiamento nella forma delle feci; sanguinamento rettale o sangue nelle feci; fastidio, gonfiore o dolore addominale; perdita di peso inspiegabile; e affaticamento o debolezza dovuti ad anemia (una bassa conta di globuli rossi causata da un sanguinamento lento e cronico dal tumore). I sintomi dipendono dalle dimensioni e dalla posizione del tumore. Qualsiasi cambiamento persistente nelle abitudini intestinali o segni di sanguinamento deve essere discusso con il medico.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene formulata dopo che un campione di tessuto viene esaminato al microscopio da un patologo . Il campione viene solitamente prelevato durante una colonscopia, tramite biopsia di un'area sospetta o nell'ambito di una polipectomia . Al microscopio, l'adenocarcinoma viene identificato quando le normali strutture ghiandolari vengono sostituite da ghiandole dall'aspetto maligno o da cellule tumorali che invadono gli strati più profondi della parete del colon. Le cellule tumorali presentano tipicamente nuclei ingrossati e irregolari e possono produrre muco.

Una volta confermata la diagnosi tramite biopsia, si ricorre a esami di diagnostica per immagini come la TAC per determinare se il tumore si è diffuso ai linfonodi o ad altri organi prima di programmare un intervento chirurgico. Se durante una colonscopia è stata eseguita una biopsia o una polipectomia, potrebbe esservi utile la nostra guida per interpretare il referto della biopsia .

Grado del tumore

Il grado del tumore descrive quanto le cellule cancerose assomiglino alle normali cellule del colon. Viene determinato dalla quantità di tessuto tumorale che forma strutture ghiandolari riconoscibili al microscopio.

• Grado 1 (ben differenziato) — Oltre il 95% del tumore è costituito da ghiandole. Assomiglia molto al normale tessuto del colon.
• Classe seconda (moderatamente differenziata) — Il 50-95% del tumore forma ghiandole, che presentano alcune somiglianze con il tessuto normale.
• Grado 3 (didattica scarsamente differenziata) — Meno del 50% del tumore forma ghiandole. Ha un aspetto piuttosto anomalo.
• Grado 4 (indifferenziato) — Nessuna formazione di ghiandole.

I tumori di grado più elevato sono più aggressivi e hanno maggiori probabilità di metastatizzare. Alcuni referti istopatologici utilizzano un sistema semplificato a due livelli, in cui i gradi 1 e 2 sono raggruppati come tumori di basso grado e i gradi 3 e 4 come tumori di alto grado . Entrambi i sistemi descrivono la stessa cosa e il medico interpreterà il risultato nel contesto di tutti gli altri riscontri.

Differenziazione mucinosa

Alcuni adenocarcinomi del colon producono grandi quantità di una sostanza gelatinosa chiamata mucina . Quando più del 50% del tumore è costituito da accumuli di mucina che circondano le cellule tumorali, viene classificato come adenocarcinoma mucinoso . Questo sottotipo presenta una biologia in qualche modo distinta ed è più comunemente associato a un deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency). Se il referto descrive caratteristiche mucinose o differenziazione mucinosa, consultare la guida specifica sull'adenocarcinoma mucinoso per una spiegazione dettagliata.

Livello di invasione

Il termine "invasione" descrive quanto in profondità il tumore si è infiltrato nella parete del colon. L'adenocarcinoma ha origine nello strato più interno, la mucosa , e può diffondersi progressivamente negli strati più profondi.

• Mucosa — il rivestimento interno contenente le cellule epiteliali dove ha origine il cancro
• Sottomucosa — uno strato di supporto di tessuto connettivo appena sotto la mucosa, contenente vasi sanguigni e canali linfatici
• Muscularis propria — lo spesso strato muscolare che si contrae per spingere le scorie attraverso il colon
• Tessuti rischiorettali (grasso sottosieroso/pericolico) — uno strato sottile di grasso o tessuto connettivo che circonda la muscolatura esterna in alcune parti del colon
• Serosa — la superficie esterna liscia che ricopre sezioni del colon (non presente in tutte le parti)
• Organi adiacenti — Nei casi più avanzati, il tumore può estendersi direttamente alle strutture circostanti.

Lo strato più profondo raggiunto dal tumore rappresenta il livello di invasione , che viene utilizzato per determinare lo stadio patologico del tumore (pT). Man mano che il tumore si estende agli strati più profondi, aumenta la probabilità di diffusione ai linfonodi o ad organi distanti.

Tumore in erba

Il termine "gemmazione tumorale" si riferisce alla formazione di singole cellule cancerose o piccoli gruppi di massimo quattro cellule che si distaccano dal tumore al suo margine di avanzamento. Il numero di gemme nell'area più attiva, osservata al microscopio, viene contato e utilizzato per assegnare un punteggio: basso , intermedio o alto . Un punteggio elevato di gemmazione tumorale è associato a un maggior rischio di coinvolgimento dei linfonodi e di recidiva del tumore, e può influenzare le decisioni relative a eventuali trattamenti aggiuntivi dopo l'intervento chirurgico.

Invasione linfatica

L'invasione linfatica significa che le cellule tumorali sono presenti all'interno dei vasi linfatici, minuscoli contenitori che drenano il liquido verso i linfonodi vicini. Il ritrovamento di cellule tumorali all'interno di questi vasi suggerisce una maggiore probabilità che il cancro si sia diffuso, o possa diffondersi, ai linfonodi circostanti. Gli anatomopatologi possono utilizzare l'immunoistochimica con colorazioni speciali per evidenziare questi piccoli vasi e confermarne il coinvolgimento.

Invasione vascolare

L'invasione vascolare significa che le cellule tumorali sono presenti all'interno dei vasi sanguigni. Ciò può verificarsi all'interno della parete del colon ( invasione vascolare intramurale ) o nel tessuto adiposo circostante al di fuori della parete ( invasione vascolare extramurale ). Entrambe sono associate a un rischio maggiore di diffusione del tumore ad organi distanti come il fegato o i polmoni. Tuttavia, l'invasione vascolare extramurale è considerata particolarmente importante e viene specificamente segnalata quando presente. Per confermare tale riscontro possono essere utilizzate colorazioni speciali.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali crescono lungo o intorno a un nervo. Questa caratteristica si riscontra più spesso nei tumori in stadio avanzato ed è associata a un rischio maggiore di diffusione o recidiva del tumore dopo il trattamento. Il referto istologico indicherà se è stata riscontrata un'invasione perineurale.

Risposta immunitaria

L'organismo spesso innesca una risposta immunitaria contro un tumore inviando linfociti e altre cellule immunitarie a circondarlo e infiltrarlo. Una forte risposta immunitaria all'interno e intorno al tumore è generalmente un segno favorevole ed è associata a una prognosi migliore. Anche uno specifico quadro, chiamato reazione simil-Crohn – ovvero la presenza di aggregati di cellule immunitarie al margine esterno del tumore – è associato a una prognosi più favorevole. Queste caratteristiche immunitarie si osservano più comunemente nei tumori con deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency).

Margini chirurgici

I margini sono i bordi di taglio del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'anatomopatologo esamina i margini per determinare se il tumore è stato rimosso nella sua interezza.

• Margine negativo — Non si osservano cellule tumorali sul margine di resezione. Questo è l'obiettivo dell'intervento chirurgico e indica che il tumore è stato completamente rimosso in quella zona.
• Margine positivo — La presenza di cellule tumorali sul bordo del taglio suggerisce la possibile presenza di tessuto tumorale residuo. Ciò solitamente porta alla raccomandazione di un trattamento aggiuntivo.

Nella chirurgia del colon, i margini rilevanti includono il margine prossimale e distale (le due estremità recise del segmento intestinale rimosso), il margine mesocolico (mesenterico) (la superficie dei tessuti molli lungo l'apporto sanguigno) e, nei tumori del retto, il margine di resezione circonferenziale (CRM) , ovvero la superficie non mucosa più vicina al tumore.

Effetto del trattamento

Alcuni pazienti ricevono chemioterapia o radioterapia prima dell'intervento chirurgico (trattamento neoadiuvante) per ridurre le dimensioni del tumore. Dopo l'intervento, l'anatomopatologo valuta la quantità di tessuto tumorale vitale rimasto e assegna un punteggio di risposta al trattamento:

• Punteggio 0 — Non rimangono cellule tumorali vitali (risposta completa).
• Punteggio 1 — Rimangono singole cellule o rari piccoli gruppi di cellule tumorali (risposta quasi completa).
• Punteggio 2 — Tumore residuo con segni di regressione, ma non solo cellule isolate (risposta parziale).
• Punteggio 3 — Ampia presenza di tumore residuo senza segni di regressione (risposta scarsa o assente al trattamento).

Una risposta completa o quasi completa è associata a una prognosi migliore.

Depositi tumorali

Le metastasi tumorali sono piccoli noduli di cellule cancerose che si trovano nel tessuto adiposo che circonda il colon o il retto, al di fuori del tumore principale e non all'interno di un linfonodo riconoscibile. Rappresentano una diffusione locale e costituiscono un fattore prognostico sfavorevole. Se sono presenti metastasi tumorali ma nessun linfonodo è interessato dal tumore, lo stadio linfonodale viene classificato come pN1c . Se sono presenti anche linfonodi positivi, lo stadio linfonodale si basa sul numero di linfonodi coinvolti, e le metastasi tumorali vengono comunque registrate in quanto influenzano le decisioni terapeutiche.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano il liquido linfatico. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi situati nel tessuto adiposo annesso al segmento di colon asportato (il mesentere) vengono esaminati dall'anatomopatologo. Il referto indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e quanti, se presenti, contengono cellule tumorali.

Il coinvolgimento dei linfonodi è uno dei fattori più importanti per determinare lo stadio patologico dei linfonodi (pN) e per decidere se è raccomandata la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico. Quando viene riscontrato un tumore in un linfonodo, il referto può anche indicare le dimensioni della lesione più grande e se il tumore ha oltrepassato la parete esterna del linfonodo – un riscontro chiamato estensione extranodale , che comporta una prognosi peggiore.

Biomarcatori e test molecolari

I biomarcatori sono caratteristiche misurabili delle cellule tumorali, solitamente geni o proteine ​​specifici, che aiutano i medici a comprendere il comportamento del tumore e la sua probabile risposta al trattamento. L'analisi dei biomarcatori è ormai parte integrante della gestione del tumore del colon-retto e i risultati influenzano direttamente le decisioni terapeutiche. L'analisi viene in genere eseguita mediante immunoistochimica (che rileva le proteine) e test molecolari come la PCR o il sequenziamento di nuova generazione (che analizzano il DNA tumorale).

Proteine ​​del sistema di riparazione del mismatch (MMR): MLH1, PMS2, MSH2, MSH6

Le proteine ​​del sistema di riparazione del mismatch fanno parte del sistema cellulare per correggere i piccoli errori del DNA. Quando una o più di queste proteine ​​— MLH1 , PMS2 , MSH2 o MSH6 — sono assenti nelle cellule tumorali, il risultato è un deficit del sistema di riparazione del mismatch (MMR-deficiente o dMMR) , noto anche come elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-elevata) . Quando tutte le proteine ​​sono presenti, il risultato è un MMR competente (pMMR).

Questo è uno dei biomarcatori clinicamente più importanti nel carcinoma del colon-retto, poiché i tumori con deficit di MMR possono rispondere all'immunoterapia (farmaci inibitori dei checkpoint immunitari come il pembrolizumab), mentre i tumori con MMR intatto in genere non rispondono. Il deficit di MMR è anche un segnale per indagare la sindrome di Lynch, poiché una mutazione ereditaria in uno di questi geni potrebbe colpire il paziente e i familiari. Ulteriori test, tra cui il test di ipermetilazione del promotore di BRAF e MLH1, vengono solitamente eseguiti per aiutare a determinare se il deficit di MMR è ereditario o sporadico.

Ipermetilazione del promotore MLH1

Quando MLH1 e il suo partner PMS2 vengono persi, la spiegazione più comune è un silenziamento chimico del gene MLH1 chiamato ipermetilazione del promotore di MLH1 . Questa alterazione viene acquisita solo nelle cellule tumorali e non è ereditaria: è la causa più comune di deficit sporadico (non ereditario) del sistema di riparazione del DNA (MMR). Il riscontro di ipermetilazione di MLH1 di solito rende improbabile la sindrome di Lynch, sebbene in genere venga verificata anche la presenza della mutazione BRAF V600E (vedi sotto) per confermarlo.

KRAS e NRAS

KRAS e NRAS sono geni che controllano la segnalazione della crescita cellulare. Le mutazioni in uno o nell'altro gene mantengono i segnali di crescita permanentemente attivi e, aspetto cruciale, rendono i tumori resistenti a una classe di terapie mirate chiamate farmaci anti-EGFR (come cetuximab e panitumumab). Il test KRAS e NRAS viene quindi eseguito prima di prendere in considerazione questi farmaci. Circa la metà di tutti i tumori del colon-retto presenta una mutazione KRAS o NRAS. Il referto indicherà se ciascun gene è mutato o di tipo selvatico (nessuna mutazione rilevata).

FRATELLO

Il gene BRAF fa parte della stessa via di segnalazione della crescita tumorale di KRAS e NRAS. La mutazione BRAF V600E si riscontra in circa l'8-10% dei tumori del colon-retto ed è associata a un comportamento più aggressivo e a una prognosi peggiore. Come le mutazioni di KRAS/NRAS, predice la resistenza alla terapia anti-EGFR. È importante sottolineare che la mutazione BRAF V600E è fortemente associata all'ipermetilazione sporadica di MLH1 e, quando presente, esclude di fatto la sindrome di Lynch come causa di deficit del sistema di riparazione del DNA (MMR). I tumori con mutazione BRAF in stadio avanzato possono essere candidati a terapie di combinazione mirate a BRAF.

HER2 (ERBB2)

In un piccolo sottogruppo di tumori del colon-retto, in particolare quelli senza mutazioni di KRAS, NRAS o BRAF, il gene HER2 può essere amplificato, con conseguente eccesso di proteina HER2 sulle cellule tumorali. I tumori del colon-retto HER2-positivi possono rispondere alle terapie mirate a HER2 e il test HER2 viene eseguito sempre più frequentemente, soprattutto nelle fasi avanzate o metastatiche della malattia, quando altre opzioni terapeutiche si sono rivelate inefficaci. I risultati vengono riportati come 0, 1+, 2+ o 3+, dove 3+ è considerato positivo. Un risultato 2+ è equivoco e richiede ulteriori test per confermare l'amplificazione genica.

PIK3CA e PTEN

Le mutazioni del gene PIK3CA e la perdita del gene PTEN influenzano entrambe una via di segnalazione della crescita cellulare e possono ridurre l'efficacia della terapia anti-EGFR. Le mutazioni del gene PIK3CA si riscontrano in circa il 10-20% dei tumori del colon-retto; alcuni studi suggeriscono che i pazienti con queste mutazioni potrebbero trarre beneficio dall'assunzione di aspirina dopo l'intervento chirurgico, sebbene questa non sia ancora una pratica standard. La perdita del gene PTEN può essere rilevata mediante immunoistochimica o test molecolari. Questi marcatori vengono valutati più frequentemente nelle fasi avanzate della malattia, quando la scelta del trattamento è complessa.

PD-L1

PD-L1 è una proteina prodotta da alcune cellule tumorali per eludere l'attacco del sistema immunitario. Il test PD-L1 può essere eseguito quando si valuta l'immunoterapia. I risultati vengono spesso riportati come punteggio positivo combinato (CPS), che riflette l'espressione sia nelle cellule tumorali che in quelle immunitarie. Nel carcinoma del colon-retto, la carenza di MMR è generalmente il predittore più affidabile della risposta all'immunoterapia, ma i risultati del PD-L1 forniscono un contesto aggiuntivo in alcune situazioni cliniche.

Per spiegazioni dettagliate su questi e altri biomarcatori nel cancro del colon-retto, visita la nostra sezione Biomarcatori e test molecolari.

Stadio patologico (pTNM)

La stadiazione patologica descrive il grado di diffusione del tumore sulla base dell'esame del campione chirurgico. Utilizza il sistema TNM , riconosciuto a livello internazionale , che considera il tumore primario (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e le metastasi a distanza (M). L'anatomopatologo determina gli stadi pT e pN; la diagnostica per immagini determina in genere lo stadio M.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Il tumore si è esteso alla sottomucosa, ma non allo strato muscolare.
• pT2 — Il tumore si è esteso alla tonaca muscolare (strato muscolare).
• pT3 — Il tumore si è diffuso attraverso lo strato muscolare fino al tessuto adiposo o ai tessuti pericolorettali.
• pT4a — Il tumore ha raggiunto la superficie esterna del colon (sierosa/peritoneo viscerale) o l'ha perforata.
• pT4b — Il tumore si è esteso direttamente a un organo o a una struttura vicina, come la vescica, l'utero o la parete addominale.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
• pN1a — È stato riscontrato un tumore in un linfonodo.
• pN1b — Cancro riscontrato in 2-3 linfonodi.
• pN1c — Presenza di depositi tumorali nel tessuto adiposo pericolorettale, ma assenza di cellule tumorali nei linfonodi.
• pN2a — Cancro riscontrato in 4-6 linfonodi.
• pN2b — Tumore riscontrato in 7 o più linfonodi.
• pNX — I linfonodi non sono stati esaminati.

Qual è la prognosi per l'adenocarcinoma del colon?

La prognosi dell'adenocarcinoma del colon dipende da diversi fattori che agiscono in sinergia, e nessun singolo elemento fornisce un quadro completo. I fattori più importanti sono lo stadio patologico, in particolare se il tumore è confinato alla parete del colon o si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti, e se la lesione è stata completamente asportata con margini liberi da malattia.

Nel caso di malattia localizzata (tumore confinato alla parete del colon senza coinvolgimento dei linfonodi), gli esiti sono generalmente molto buoni, con la maggior parte dei pazienti che ottiene una guarigione a lungo termine dopo l'intervento chirurgico. Quando i linfonodi sono coinvolti, il rischio di recidiva è maggiore e spesso si raccomanda la chemioterapia dopo l'intervento. La malattia in stadio avanzato o metastatico richiede un trattamento sistemico e gli esiti sono più variabili, ma continuano a migliorare con la disponibilità di nuove terapie.

Tra i fattori aggiuntivi che influenzano la prognosi vi sono il grado del tumore, l'invasione linfovascolare o perineurale, un punteggio elevato di gemmazione tumorale, l'invasione vascolare extramurale e le caratteristiche molecolari. La carenza di MMR, ad esempio, è generalmente associata a una prognosi più favorevole nelle fasi localizzate della malattia, ma predice fortemente un beneficio dell'immunoterapia nelle fasi avanzate. Il team medico che vi seguirà valuterà tutti questi fattori nel loro insieme, discutendo le vostre prospettive e pianificando il percorso di cura.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi, l'équipe medica utilizza il referto istologico, i risultati delle indagini diagnostiche per immagini e le condizioni generali di salute del paziente per pianificare il trattamento. L'équipe in genere comprende un chirurgo, un oncologo medico, un radioterapista e un patologo. Il trattamento dipende dallo stadio della malattia, dalle caratteristiche del tumore e dai risultati dei biomarcatori.

Per la maggior parte dei pazienti, l'intervento chirurgico per rimuovere il segmento di colon contenente il tumore e i linfonodi circostanti rappresenta il trattamento primario. La chemioterapia dopo l'intervento (chemioterapia adiuvante) può essere raccomandata se lo stadio o le caratteristiche del tumore suggeriscono un rischio maggiore di recidiva. In alcuni casi, soprattutto per i tumori del retto o i tumori localmente avanzati, la chemioterapia o la radioterapia possono essere somministrate prima dell'intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore. Se il tumore presenta specifici biomarcatori come la carenza di MMR, l'amplificazione di HER2 o una mutazione BRAF, l'oncologo potrebbe valutare l'immunoterapia o la terapia mirata come parte del trattamento standard o nell'ambito di una sperimentazione clinica.

Dopo il trattamento, saranno previsti controlli regolari, tra cui visite ambulatoriali, esami del sangue (incluso il CEA, un marcatore tumorale) e indagini diagnostiche per immagini periodiche. La sorveglianza colonscopica aiuta a individuare nuovi polipi o recidive precoci. Se è stata rimossa una porzione significativa del colon, l'équipe medica monitorerà anche la funzionalità intestinale e lo stato nutrizionale.

Domande da porre al medico

Il referto istologico contiene informazioni importanti che guideranno il tuo percorso di cura. Le seguenti domande possono aiutarti a prepararti per il prossimo appuntamento.

• Qual è lo stadio e il grado del mio tumore?
• I margini chirurgici erano negativi? Il tumore è stato rimosso completamente?
• I linfonodi erano coinvolti? Se sì, quanti?
• Sono state riscontrate caratteristiche ad alto rischio, come invasione vascolare extramurale, invasione perineurale o elevata gemmazione tumorale?
• Quali sono stati i risultati dei test MMR/MSI e il mio tumore è idoneo all'immunoterapia?
• Dovrei essere indirizzato a una consulenza genetica per valutare la presenza della sindrome di Lynch?
• Quali sono stati i risultati dei test KRAS, NRAS, BRAF e HER2 e in che modo influenzano le mie opzioni terapeutiche?
• Dopo l'intervento chirurgico avrò bisogno di chemioterapia? Quale regime mi consigliereste?
• Sono disponibili studi clinici per il mio stadio e tipo di tumore?
• Quali esami e visite di controllo saranno necessari e con quale frequenza?
• Alla luce della mia diagnosi, i miei familiari dovrebbero essere sottoposti a screening per il cancro del colon-retto?