Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
15 aprile 2026

Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il tipo di linfoma più comune negli adulti. Si tratta di un tumore aggressivo che ha origine nelle cellule B, i globuli bianchi che normalmente aiutano l'organismo a combattere le infezioni. Il termine "diffuso" si riferisce al modo in cui le cellule tumorali crescono in aree piatte e lamellari che si diffondono nel tessuto colpito, anziché formare gli aggregati compatti e rotondi tipici dei linfomi a crescita più lenta. Nonostante il suo comportamento aggressivo, il DLBCL è potenzialmente curabile in molti pazienti e l'obiettivo del trattamento, nella maggior parte dei casi, è la remissione a lungo termine o la guarigione. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del vostro referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura.

Quali sono i sintomi del linfoma diffuso a grandi cellule B?

La presentazione più comune è una massa o un gonfiore in rapido aumento, il più delle volte un nodulo indolore ma in rapida crescita nel collo, nell'ascella o nell'inguine causato da un ingrossamento linfonodoPoiché il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) può insorgere praticamente in qualsiasi parte del corpo, il primo sintomo dipende dalla sede di sviluppo del linfoma. Una massa nel torace può causare tosse, mancanza di respiro o pressione dietro lo sterno. Un linfoma addominale può provocare dolore, gonfiore o sensazione di pienezza. Un linfoma nel cervello, nelle ossa, nella pelle o in altre sedi extranodali (organi e tessuti al di fuori dei linfonodi) produce sintomi specifici di quella localizzazione.

Molte persone manifestano anche sintomi generali noti come sintomi B: febbre inspiegabile, sudorazione notturna profusa e perdita di peso involontaria superiore al 10% del peso corporeo in sei mesi. Affaticamento e perdita di appetito sono comuni. Poiché il DLBCL cresce rapidamente, i sintomi spesso si sviluppano e peggiorano nel giro di settimane anziché di mesi, motivo per cui una valutazione e un trattamento tempestivi sono importanti una volta effettuata la diagnosi.

Quali sono le cause del linfoma diffuso a grandi cellule B?

Nella maggior parte dei casi, non si individua una singola causa specifica. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ha origine da alterazioni genetiche acquisite, ovvero mutazioni e alterazioni cromosomiche che si verificano in una cellula B durante la vita di una persona, anziché essere ereditate. Queste alterazioni interrompono i normali meccanismi di controllo della crescita e della sopravvivenza delle cellule B, consentendo a una singola cellula B anomala di moltiplicarsi e dare origine a una popolazione di cellule maligne di grandi dimensioni.

Diversi fattori aumentano il rischio di sviluppare il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Un sistema immunitario indebolito, sia a causa di un'infezione da HIV, di una terapia immunosoppressiva a lungo termine dopo un trapianto d'organo o di un'immunodeficienza ereditaria, aumenta significativamente il rischio, in parte perché il sistema immunitario normalmente sopprime la crescita anomala dei linfociti B e in parte perché l'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), più comune negli individui immunocompromessi, può favorire lo sviluppo del linfoma. Anche le malattie autoimmuni croniche e una precedente storia di linfoma a basso grado che si trasforma in DLBCL (di cui si parlerà più avanti) sono fattori di rischio riconosciuti. L'età avanzata è associata a una maggiore incidenza, sebbene il DLBCL possa colpire persone di qualsiasi età. Gli uomini sono leggermente più frequentemente colpiti rispetto alle donne.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di DLBCL può essere fatta solo esaminando al microscopio il tessuto prelevato dalla sede interessata. biopsia viene eseguita per ottenere un campione di tessuto: una biopsia escissionale che rimuove un intero linfonodo, oppure una biopsia con ago tranciante di una massa quando l'escissione chirurgica non è fattibile. La sola aspirazione con ago sottile non è sufficiente. patologo Esamina il tessuto al microscopio ed esegue una serie di test specifici per confermare la diagnosi, determinare il sottotipo di cellula di origine e identificare ulteriori caratteristiche che influenzano la prognosi e il trattamento.

Questi test includono immunoistochimica (IHC) per rilevare proteine specifiche nelle cellule del linfoma, citometria a flusso per caratterizzare le proteine della superficie cellulare e PESCE per individuare specifici riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono MYC, BCL2 e BCL6. Sequenziamento di nuova generazione In alcuni centri, questi esami possono essere eseguiti anche per caratterizzare ulteriormente il sottotipo molecolare. Una volta confermata la diagnosi, si utilizzano la PET/CT, gli esami del sangue e, talvolta, la biopsia del midollo osseo per determinare l'estensione della malattia.

Che aspetto ha il linfoma diffuso a grandi cellule B al microscopio?

Al microscopio, il DLBCL è costituito da grandi cellule B anomale: cellule significativamente più grandi dei linfociti normali, con nuclei prominenti (la parte interna di ogni cellula che contiene il DNA) e nucleoli grandi e ben visibili (strutture dense all'interno del nucleo). Le cellule si dividono rapidamente e le cellule in divisione (figure mitotiche) sono generalmente facili da individuare. Le cellule del linfoma crescono in modo diffuso, estendendosi in lamine piatte attraverso il linfonodo o il tessuto, anziché formare aggregati follicolari compatti. Questa crescita infiltrativa sostituisce la normale architettura del tessuto interessato e può coinvolgere le strutture circostanti se la massa raggiunge dimensioni considerevoli.

L'aspetto delle cellule può variare. Nella maggior parte dei casi si osserva una morfologia centroblastica, con cellule a nucleo rotondo o ovale e numerosi piccoli nucleoli, oppure una morfologia immunoblastica, caratterizzata da un singolo nucleolo centrale di grandi dimensioni e da un citoplasma più abbondante. Varianti più rare includono le morfologie anaplastiche (cellule molto grandi e di forma irregolare) e plasmablastiche. Queste varianti morfologiche vengono riportate nel referto istologico e possono avere implicazioni per la diagnosi e il trattamento specifici.

Cellula di origine: sottotipo GCB rispetto al sottotipo ABC

Una delle informazioni più importanti in un referto patologico di DLBCL è la cellula di origine La classificazione descrive a quale stadio di sviluppo delle cellule B assomigliano maggiormente le cellule del linfoma. Questa classificazione divide il DLBCL in due principali sottotipi molecolari: quello simile alle cellule B del centro germinativo (GCB) e quello simile alle cellule B attivate (ABC), e ha implicazioni per la prognosi ed è sempre più importante per la scelta del trattamento.

I linfociti B normalmente attraversano una struttura all'interno dei linfonodi chiamata centro germinativo, dove subiscono un intenso rimodellamento genetico per affinare la loro capacità di riconoscere infezioni specifiche. Il DLBCL di tipo GCB assomiglia ai linfociti B in questa fase del centro germinativo, mentre il DLBCL di tipo ABC assomiglia ai linfociti B che hanno lasciato il centro germinativo e si trovano in uno stato attivato e maturo. Una terza categoria, denominata non classificata o non-GCB, comprende i casi che non rientrano perfettamente in nessuno dei due gruppi secondo la classificazione standard basata sull'immunoistochimica.

La cellula di origine viene determinata mediante immunoistochimica utilizzando un algoritmo standardizzato chiamato Algoritmo di Hansche combina i risultati di tre marcatori proteici — CD10, BCL6 e MUM1 — per assegnare il linfoma alla categoria GCB o non-GCB. La profilazione dell'espressione genica mediante sequenziamento di nuova generazione fornisce una classificazione molecolare più precisa, ma non è ancora universalmente disponibile nella pratica clinica di routine.

DLBCL di tipo GCB È generalmente associato a una prognosi più favorevole con la chemioterapia standard R-CHOP, con circa il 60-70% dei pazienti che raggiungono una remissione a lungo termine. DLBCL di tipo ABC Tende a rispondere meno bene al trattamento R-CHOP e presenta una prognosi leggermente meno favorevole, con tassi di remissione a lungo termine di circa il 40-50% con la terapia standard. Questa differenza ha spinto a condurre studi clinici in corso per testare nuovi agenti, come ibrutinib (un inibitore di BTK) e lenalidomide, specificamente nella malattia di tipo ABC, dove l'attivazione della via di segnalazione NF-κB è un fattore chiave per la sopravvivenza delle cellule linfomatose. Il significato clinico della classificazione della cellula di origine e il suo impatto sulla selezione del trattamento continuano ad evolversi con lo sviluppo di nuove terapie.

Risultati dell'immunoistochimica

L'immunoistochimica L'immunoistochimica (IHC) identifica proteine specifiche nelle cellule del linfoma ed è essenziale per confermare la diagnosi, determinare il sottotipo di cellula di origine, valutare l'espressione di MYC e BCL2 ed escludere altri linfomi che possono apparire simili. Il profilo proteico tipico del DLBCL è descritto di seguito.

CD20 — Positivo. Il CD20 è espresso sulla superficie della maggior parte dei linfociti B e nella grande maggioranza dei casi di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). È anche il bersaglio del rituximab, l'anticorpo monoclonale che rappresenta un pilastro del trattamento del DLBCL. In rari casi il CD20 risulta negativo, il che ha implicazioni per la selezione del trattamento.
PAX5 — Positivo. Un fattore di trascrizione (proteina che attiva o disattiva i geni) che conferma l'origine dalle cellule B delle cellule del linfoma.
BCL6 — Positivo in circa il 70-80% dei casi. BCL6 è una proteina che normalmente promuove la formazione del centro germinativo. La sua espressione nel DLBCL riflette, in molti casi, l'origine del linfoma dal centro germinativo.
CD10 — Positivo o negativo, A seconda del sottotipo della cellula di origine. Positivo nel tipo GCB; tipicamente negativo nel tipo ABC. Utilizzato come parte dell'algoritmo di Hans.
MUM1 (IRF4) — Positivo o negativo, A seconda del sottotipo della cellula di origine. Negativo nel tipo GCB; tipicamente positivo nel tipo ABC. Utilizzato come parte dell'algoritmo di Hans.
BCL2 — Positivo o negativo. BCL2 è una proteina che previene la morte cellulare, contribuendo alla sopravvivenza delle cellule linfomatose. L'espressione di BCL2, rilevata mediante immunoistochimica, è presente in circa il 50-60% dei casi di DLBCL. Il suo significato dipende dal sottotipo di cellula di origine e dalla co-espressione della proteina BCL2 con la proteina MYC, che definisce un linfoma a doppia espressione (vedi sotto).
CD5 — Negativo nella maggior parte dei casi. Un piccolo sottogruppo di DLBCL (circa 5-10%) esprime CD5, che è associato a un decorso clinico più aggressivo e si ritiene origini da una specifica popolazione di cellule B precursori.
CD23 — Negativo.
Ciclina D1 — Negativa. Aiuta ad escludere il linfoma a cellule del mantello, che occasionalmente può presentarsi con cellule di grandi dimensioni.
CD3 — Negativo nelle cellule del linfoma, confermando che non si tratta di cellule T.
Ki-67 - Alto, In genere, il Ki-67 si attesta tra il 60% e il 90% o anche di più. Il Ki-67 misura la percentuale di cellule in attiva divisione; un valore elevato riflette la natura aggressiva e a rapida proliferazione del DLBCL.

MYC, BCL2 e il concetto di doppio espressore

Due proteine, MYC e BCL2, sono particolarmente importanti nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) perché la loro co-espressione, rilevata mediante immunoistochimica, identifica un sottogruppo di pazienti con una prognosi meno favorevole. Il referto istologico potrebbe descrivere questi risultati e utilizzare il termine "linfoma a doppia espressione".

MYC è una proteina che stimola la rapida proliferazione cellulare, spingendo le cellule a dividersi velocemente. BCL2 è una proteina che previene la morte cellulare, mantenendo le cellule in vita quando dovrebbero morire. Normalmente, l'attività simultanea di entrambe le proteine in una singola cellula crea una potente combinazione che favorisce la crescita tumorale: le cellule si moltiplicano rapidamente e non possono essere eliminate. Quando entrambe le proteine, MYC (in genere definita come positiva in ≥40% delle cellule) e BCL2 (in genere definita come positiva in ≥50% delle cellule), vengono rilevate mediante immunoistochimica nello stesso linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il caso viene classificato come linfoma a doppia espressione. Questa condizione si verifica in circa il 20-30% di tutti i casi di DLBCL ed è associata a una prognosi peggiore rispetto al DLBCL senza co-espressione.

È importante capire che la co-espressione proteica rilevata mediante immunoistochimica è diversa dalla presenza di riarrangiamenti genici rilevati mediante FISH. Quando sia il gene MYC che il gene BCL2 (e talvolta BCL6) sono riarrangiati, ovvero quando pezzi di DNA si sono spostati in nuove posizioni sui cromosomi, il linfoma viene classificato come un linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 (a volte chiamato linfoma "a doppio colpo"), che è un'entità distinta e più aggressiva, trattata in modo diverso dal DLBCL standard. Il DLBCL a doppia espressione e il linfoma a doppio colpo si sovrappongono ma non sono la stessa cosa: molti linfomi a doppia espressione non presentano riarrangiamenti genici e le implicazioni terapeutiche sono diverse.

Test FISH per i riarrangiamenti di MYC, BCL2 e BCL6

PESCE Il test di ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) è fortemente raccomandato in tutti i casi di DLBCL per determinare se sono presenti specifici riarrangiamenti genici. La FISH utilizza sonde fluorescenti per rilevare se i geni si sono spostati dalle loro posizioni normali sui cromosomi: un risultato chiamato riarrangiamento genico. riarrangiamento or traslocazioneNel DLBCL, la tecnica FISH viene utilizzata per ricercare riarrangiamenti di tre geni: MYC, BCL2 e BCL6.

In genere, i test seguono un approccio sequenziale. Il gene MYC viene testato per primo perché è il principale responsabile del comportamento aggressivo. Se viene rilevato un riarrangiamento di MYC, si procede al test di BCL2 e, in molti casi, anche di BCL6. Se MYC non presenta riarrangiamenti, ulteriori test FISH possono comunque essere eseguiti a seconda del contesto clinico e delle pratiche locali.

L'esito del test FISH determina la classificazione e la refertazione del linfoma:

Nessun riarrangiamento rilevato — Il linfoma è classificato come DLBCL, non altrimenti specificato (DLBCL-NOS) e trattato con terapia standard a base di R-CHOP.
Riorganizzazione isolata di MYC (senza riorganizzazione di BCL2) — Il linfoma rimane classificato come DLBCL-NOS e viene segnalato come "DLBCL con riarrangiamento di MYC". Questa anomalia è associata a un comportamento più aggressivo rispetto al DLBCL senza riarrangiamento, ma la diagnosi e l'approccio terapeutico non cambiano allo stesso modo di quanto avviene per la malattia a doppio colpo.
Riorganizzazioni di MYC e BCL6 (senza riorganizzazione di BCL2) — Il linfoma rimane classificato come DLBCL-NOS e viene segnalato come "DLBCL con riarrangiamenti di MYC e BCL6". Questo si distingue dal linfoma a doppio colpo e viene gestito come un DLBCL, sebbene la prognosi possa essere leggermente meno favorevole.
Riorganizzazioni di MYC e BCL2 (con o senza riorganizzazione di BCL6) — La diagnosi cambia da DLBCL a linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 — il linfoma “a doppio colpo”. Si tratta di un’entità distinta e più aggressiva che in genere richiede un trattamento più intensivo rispetto al R-CHOP standard.

È importante tenere presente alcune limitazioni tecniche. Le sonde FISH utilizzate per rilevare i riarrangiamenti del gene MYC non coprono tutti i possibili punti di rottura. Alcuni riarrangiamenti, tra cui piccole inserzioni di DNA nel gene MYC o di MYC in altre posizioni cromosomiche, e riarrangiamenti in punti di rottura insoliti, potrebbero non essere rilevati dalle sonde FISH standard. Questi riarrangiamenti criptici potrebbero richiedere l'utilizzo di sonde di diverso tipo (denominate sonde di fusione) per essere identificati. Analogamente, rari riarrangiamenti del gene BCL2 possono occasionalmente sfuggire all'analisi FISH standard. Ciò significa che un risultato FISH negativo, pur essendo rassicurante, non esclude completamente un riarrangiamento in ogni caso. Se il quadro clinico è fortemente sospetto, il team medico o l'anatomopatologo potrebbero raccomandare ulteriori test.

Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento di IRF4

Un ulteriore riscontro molecolare degno di essere compreso è il riarrangiamento di IRF4. Nei pazienti più giovani il cui DLBCL è localizzato ai linfonodi nella regione della testa e del collo e le cui cellule linfomatose mostrano una forte e uniforme espressione di una proteina chiamata IRF4 (nota anche come MUM1) mediante immunoistochimica, il patologo eseguirà in genere un test FISH per un riarrangiamento del gene IRF4. Se viene rilevato un riarrangiamento di IRF4, la diagnosi cambia completamente: da DLBCL a un'entità separata chiamata Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento di IRF4Si tratta di una malattia distinta con una biologia differente e una prognosi generalmente più favorevole. Identificare questa entità è importante perché, se trattata come un normale DLBCL, potrebbe essere sovratrattata. Il referto istologico indicherà se è stato eseguito il test IRF4 e quale ne è stato il risultato.

Mutazione del gene MYD88 e DLBCL extranodale

In alcuni casi, in particolare quando la biopsia è di piccole dimensioni o il linfoma si sviluppa in una sede extranodale come il cervello, il testicolo o altre sedi insolite, ulteriori test molecolari per specifiche mutazioni genetiche possono contribuire a confermare la diagnosi. La mutazione del gene MYD88 (più comunemente la variante L265P) si riscontra nella grande maggioranza dei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) primari del sistema nervoso centrale e dei DLBCL primari del testicolo, e la sua individuazione in una biopsia prelevata da una sede insolita può supportare la diagnosi di linfoma nei casi in cui il tessuto prelevato è limitato. Il test per la mutazione del gene MYD88 non viene eseguito di routine su tutte le biopsie di DLBCL, ma può essere richiesto quando clinicamente rilevante.

Trasformazione da linfoma di basso grado

Non tutti i DLBCL insorgono de novo (comparendo per la prima volta senza un precedente linfoma di grado inferiore). Una parte dei casi di DLBCL si sviluppa attraverso la trasformazione, un processo in cui un linfoma a crescita lenta (indolente) acquisisce ulteriori cambiamenti genetici e si trasforma in una malattia aggressiva. I linfomi di grado inferiore che possono trasformarsi in DLBCL includono linfoma follicolare, piccolo linfoma linfocitico, leucemia linfatica cronica, di nodo and linfoma della zona marginale extranodalee linfoma linfoplasmocitico.

È importante riconoscere il DLBCL trasformato perché generalmente si comporta in modo più aggressivo e può essere più difficile da trattare rispetto al DLBCL de novo. Il referto istologico indicherà se il DLBCL sembra essersi sviluppato per trasformazione, in base al riscontro di una componente residua di linfoma a basso grado accanto alla popolazione di grandi cellule. Se hai una storia pregressa di linfoma a basso grado, il tuo team medico valuterà se il tuo DLBCL rappresenta una trasformazione e come ciò influisce sulla pianificazione del trattamento.

Staging

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) viene classificato secondo la classificazione di Lugano, che descrive l'estensione della diffusione del linfoma nell'organismo. La stadiazione viene determinata mediante tomografia a emissione di positroni (PET) e, in alcuni casi, mediante biopsia del midollo osseo e puntura lombare (per verificare l'eventuale coinvolgimento del liquido cerebrospinale). La PET/CT è la metodica di imaging preferita perché rileva la malattia metabolicamente attiva in tutto il corpo e funge da parametro di riferimento per valutare la risposta al trattamento.

Fase I — È coinvolta una singola regione linfonodale o una singola sede extranodale.
Fase II — Sono coinvolte due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma, oppure un singolo sito extranodale con coinvolgimento dei linfonodi regionali sullo stesso lato.
Fase III — Sono coinvolte le regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma.
Fase IV — Il linfoma si è diffuso a uno o più organi extranodali, come il midollo osseo, il fegato, i polmoni o il sistema nervoso centrale.

Le lettere A and B Vengono aggiunti per indicare l'assenza (A) o la presenza (B) dei sintomi B. La malattia voluminosa, tipicamente definita come una singola massa di 10 cm o più, viene segnalata perché influenza le decisioni terapeutiche. A differenza di molti linfomi indolenti in cui lo stadio avanzato non significa necessariamente un trattamento urgente, il DLBCL in stadio avanzato richiede un trattamento tempestivo perché la malattia cresce rapidamente.

Stratificazione del rischio: l'Indice Prognostico Internazionale

L'International Prognostic Index (IPI) è un sistema di punteggio ampiamente utilizzato che stima la probabile prognosi del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e aiuta a orientare l'intensità del trattamento. Assegna un punto per ciascuno dei cinque fattori sfavorevoli presenti al momento della diagnosi: età superiore a 60 anni, stadio avanzato (III o IV), coinvolgimento di più di una sede extranodale, livelli elevati di LDH nel sangue (un marker di rapido ricambio cellulare) e ridotto stato di performance (una misura della capacità della persona di svolgere le attività quotidiane).

I pazienti vengono suddivisi in gruppi a basso rischio (0-1 punti), a rischio medio-basso (2 punti), a rischio medio-alto (3 punti) e ad alto rischio (4-5 punti). Punteggi IPI più elevati sono associati a tassi di risposta inferiori e a una minore sopravvivenza globale con il trattamento standard. Una versione aggiornata, denominata Revised IPI (R-IPI), semplifica leggermente la classificazione. Il team medico calcolerà il punteggio IPI e lo utilizzerà, insieme ad altri dati, per orientare le raccomandazioni terapeutiche.

Qual è la prognosi?

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è un tumore aggressivo, ma potenzialmente curabile: questo lo distingue da molti linfomi indolenti, che raramente guariscono completamente ma spesso rimangono sotto controllo per molti anni. Con la moderna chemioimmunoterapia di prima linea, circa il 60-70% dei pazienti raggiunge una remissione a lungo termine e molti di questi vengono considerati guariti. I pazienti che non rispondono al trattamento iniziale o che presentano una recidiva si trovano ad affrontare una situazione più complessa, sebbene le terapie di salvataggio, tra cui il trapianto di cellule staminali e le immunoterapie di nuova generazione, offrano ulteriori opportunità di remissione.

I fattori specifici associati alla prognosi includono:

Punteggio IPI — Nei pazienti a basso rischio (0-1 fattori), la remissione a lungo termine si verifica in circa il 70-80% dei casi con il trattamento standard R-CHOP. Nei pazienti ad alto rischio (4-5 fattori), la remissione a lungo termine si verifica in circa il 40-50%.
Cellula di origine — In genere, il tipo GCB ha una prognosi migliore rispetto al tipo ABC con il trattamento standard R-CHOP, sebbene questo divario si stia riducendo man mano che le strategie terapeutiche vengono perfezionate.
Stato di doppio espressore — La co-espressione delle proteine MYC e BCL2 è associata a tassi di remissione a lungo termine inferiori di circa il 20-30% rispetto al DLBCL senza co-espressione, sebbene l'impatto vari a seconda del contesto clinico.
Linfoma a doppio colpo — Le riorganizzazioni genetiche di MYC e BCL2 predicono una prognosi sostanzialmente peggiore con il trattamento standard R-CHOP; questi pazienti in genere ricevono un trattamento più intensivo.
Stadio e volume della malattia — La malattia in stadio limitato, senza caratteristiche voluminose, ha una prognosi eccellente. La malattia voluminosa o in stadio avanzato è associata a un rischio maggiore di recidiva.
Risposta al trattamento — Il raggiungimento di una risposta metabolica completa alla PET/CT dopo il trattamento è il singolo fattore predittivo più forte di guarigione a lungo termine. I pazienti con malattia residua PET-positiva dopo il trattamento presentano un rischio di recidiva sostanzialmente più elevato.
Coinvolgimento del sistema nervoso centrale — La diffusione del DLBCL al sistema nervoso centrale (cervello o midollo spinale), che si verifica al momento della diagnosi in circa il 5% dei casi e come recidiva negli altri, è associata a una prognosi sfavorevole e richiede un trattamento specifico.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Poiché il DLBCL cresce rapidamente, il trattamento inizia in genere entro pochi giorni o poche settimane dalla diagnosi. La maggior parte dei pazienti viene indirizzata a un ematologo o a un oncologo specializzato in linfomi per la gestione della malattia. L'obiettivo del trattamento, nella maggior parte dei casi, è la guarigione.

Il trattamento standard di prima linea per la maggior parte dei pazienti è R-CHOP — una combinazione di rituximab (anticorpo anti-CD20) con quattro farmaci chemioterapici: ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Il trattamento R-CHOP viene somministrato a cicli ogni tre settimane, in genere per sei cicli in caso di malattia in stadio avanzato o da tre a quattro cicli in caso di malattia in stadio limitato, spesso seguiti da radioterapia localizzata. La risposta al trattamento viene valutata mediante PET/CT.

Sono stati sviluppati nuovi regimi terapeutici di prima linea per specifici sottogruppi. Pola-R-CHP Il polatuzumab vedotin (un coniugato anticorpo-farmaco che ha come bersaglio il CD79b, in sostituzione della vincristina nella terapia di base R-CHOP) ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto a R-CHOP in un ampio studio internazionale ed è sempre più utilizzato nei pazienti idonei. Per i pazienti con linfoma a doppio colpo, regimi più intensivi come DA-EPOCH-R sono spesso raccomandati al posto del trattamento standard R-CHOP.

I pazienti ad alto rischio di recidiva a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in base a specifici fattori di rischio clinici e a determinate sedi di coinvolgimento della malattia, ricevono in genere una profilassi del SNC con chemioterapia intratecale (somministrazione di farmaci direttamente nel liquido cerebrospinale) o metotrexato ad alte dosi.

Per i pazienti la cui malattia non risponde o recidiva dopo il trattamento di prima linea, le opzioni includono la chemioimmunoterapia di salvataggio seguita da trapianto autologo di cellule staminali (raccolta e reinfusione delle cellule staminali del paziente dopo chemioterapia intensiva) nei pazienti idonei al trapianto. La terapia con cellule CAR T, una forma di immunoterapia in cui le cellule T del paziente vengono modificate geneticamente per riconoscere e uccidere le cellule del linfoma, è approvata per il DLBCL recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia precedenti ed è sempre più utilizzata nel trattamento di seconda linea per i pazienti che recidivano dopo la chemioterapia iniziale. I prodotti a base di cellule CAR T approvati per il DLBCL includono axicabtagene ciloleucel e lisocabtagene maraleucel. Gli anticorpi bispecifici come epcoritamab e glofitamab, che agiscono simultaneamente sulle cellule T e sulle cellule del linfoma, rappresentano ulteriori opzioni per la malattia recidivante.

Domande da porre al medico

Qual è il sottotipo di cellula d'origine del mio DLBCL (GCB o ABC) e in che modo questo influisce sul mio trattamento?
Il mio referto mostra la co-espressione delle proteine MYC o BCL2 (doppia espressione) e cosa significa questo per la mia prognosi?
È stato eseguito il test FISH per i riarrangiamenti di MYC, BCL2 e BCL6? Sono stati rilevati eventuali riarrangiamenti?
Qual è il mio punteggio IPI e cosa indica in merito alla mia prognosi con il trattamento standard?
A che stadio si trova il mio linfoma? Vi è un coinvolgimento del midollo osseo o del sistema nervoso centrale?
Quale regime terapeutico consigliate — R-CHOP, Pola-R-CHP o qualcos'altro — e perché?
Di quanti cicli di trattamento avrò bisogno e dovrò sottopormi anche a radioterapia?
Verrò sottoposto a una valutazione del rischio di coinvolgimento del sistema nervoso centrale e avrò bisogno di profilassi a livello del sistema nervoso centrale?
Come faremo a sapere se la terapia sta funzionando? Quando mi sottoporrò a una PET?
Il mio DLBCL si è sviluppato per trasformazione da un linfoma di grado inferiore, e questo modifica il mio piano di trattamento?
Cosa succede se il mio linfoma non risponde al trattamento o si ripresenta dopo la terapia? La terapia con cellule CAR-T è un'opzione adatta al mio caso?
Ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?