Linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
21 aprile 2026

Il linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo (DLBCL EBV-positivo) è un tumore del sangue aggressivo che ha origine nelle cellule B , i globuli bianchi che aiutano l'organismo a combattere le infezioni producendo anticorpi. Si tratta di un sottotipo specifico di linfoma diffuso a grandi cellule B, definito dalla presenza del virus di Epstein-Barr (EBV) all'interno delle cellule linfomatose. L'EBV è un virus estremamente comune: la maggior parte delle persone viene infettata durante l'infanzia o la prima età adulta, periodo in cui in genere causa la mononucleosi ("mono") e poi persiste silentmente per tutta la vita senza provocare problemi. In rari casi, l'EBV può sfuggire alla sorveglianza immunitaria e contribuire direttamente allo sviluppo del linfoma. Il DLBCL EBV-positivo era precedentemente chiamato "linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo dell'anziano", ma questa denominazione è stata modificata perché ora si sa che la malattia si manifesta non solo nelle persone anziane, ma in chiunque abbia un sistema immunitario incapace di controllare adeguatamente le cellule B infettate dall'EBV. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del vostro referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura.

Chi sviluppa il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) positivo all'EBV?

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo si sviluppa quando il sistema immunitario perde la capacità di controllare le cellule B infettate dall'EBV, consentendo loro di proliferare e accumulare ulteriori alterazioni genetiche che portano al linfoma. Questa perdita di controllo immunitario si verifica principalmente in due contesti.

La causa più comune è l'immunosenescenza legata all'età, ovvero il graduale e naturale indebolimento della funzione immunitaria che si verifica con l'invecchiamento. Negli anziani, la capacità del sistema immunitario di riconoscere ed eliminare le cellule infette da EBV diminuisce nel tempo, motivo per cui il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo viene diagnosticato più frequentemente in persone di età superiore ai 50 anni, con un'età media alla diagnosi di circa 65-70 anni. Il rischio aumenta progressivamente con l'età.

La seconda condizione è l'immunodeficienza acquisita , un indebolimento del sistema immunitario causato da una specifica patologia o trattamento, piuttosto che dal solo invecchiamento. Ciò include l'infezione da HIV (in particolare con bassi livelli di CD4), il trapianto di organi (in cui vengono utilizzati farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto), alcune malattie autoimmuni trattate con farmaci immunosoppressori e altre condizioni che compromettono la sorveglianza delle cellule T. Nei pazienti immunocompromessi, il DLBCL EBV-positivo può svilupparsi a qualsiasi età. I pazienti in questa condizione possono essere classificati come affetti da un disturbo linfoproliferativo associato a immunodeficienza piuttosto che da un DLBCL EBV-positivo standard, e questa distinzione ha implicazioni per la gestione, incluso se la riduzione dell'immunosoppressione possa contribuire a controllare il linfoma.

Quali sono i sintomi del DLBCL EBV-positivo?

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo si presenta tipicamente con linfonodi ingrossati e in rapida crescita a livello del collo, delle ascelle o dell'inguine, oppure con masse in altri organi in cui si è sviluppato il linfoma. Poiché il DLBCL EBV-positivo si sviluppa comunemente in sedi extranodali – organi e tessuti al di fuori dei linfonodi – i sintomi possono riflettere il coinvolgimento dei polmoni (tosse, mancanza di respiro), del tratto gastrointestinale (dolore addominale, sanguinamento, nausea), della cute (noduli o masse ulcerate) o del fegato.

In questa malattia, i sintomi sistemici generali, detti sintomi B, sono frequenti e di rilievo. Tra questi, la febbre (in particolare febbri persistenti o ricorrenti in assenza di un'infezione evidente), sudorazione notturna profusa e una significativa perdita di peso involontaria, superiore al 10% del peso corporeo in sei mesi. Anche la stanchezza è un sintomo comune. La combinazione di masse in rapida crescita e sintomi B evidenti spesso spinge i pazienti a rivolgersi tempestivamente al medico.

Nei pazienti anziani o in quelli con patologie preesistenti, la malattia può inizialmente essere scambiata per un'infezione o una condizione infiammatoria prima che la biopsia confermi la diagnosi. Poiché il DLBCL EBV-positivo è un linfoma aggressivo, i sintomi possono peggiorare rapidamente nel giro di poche settimane, pertanto una diagnosi e un trattamento tempestivi sono fondamentali.

Quali sono le cause del DLBCL EBV-positivo?

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo è causato da una combinazione di infezione da EBV e inadeguato controllo immunitario delle cellule B infette. Comprendere questo meccanismo in due fasi aiuta a spiegare sia chi sviluppa questa malattia, sia perché il trattamento dell'immunodeficienza, quando presente, può talvolta essere d'aiuto.

L'EBV è uno dei virus più diffusi al mondo, infettando oltre il 90% degli adulti a livello globale. Dopo l'infezione primaria, l'EBV instaura un'infezione latente permanente all'interno delle cellule B, il che significa che il virus rimane in uno stato dormiente all'interno delle cellule, producendo pochissime proteine virali. Nelle persone sane, il sistema immunitario monitora costantemente le cellule infette da EBV e le tiene sotto stretto controllo, impedendo loro di proliferare in modo anomalo. Questa sorveglianza immunitaria dipende da una specifica popolazione di linfociti T (un diverso tipo di cellula immunitaria) che riconoscono ed eliminano le cellule B infette da EBV una volta attivate.

Quando la sorveglianza delle cellule T fallisce, a causa dell'invecchiamento, dell'immunosoppressione o di una malattia, le cellule B infettate dall'EBV possono sfuggire a questo controllo e iniziare a dividersi. All'interno di queste cellule B proliferanti, l'EBV attiva diversi geni che impediscono alla cellula infetta di morire quando dovrebbe e che ne promuovono la crescita continua. Nel tempo, le cellule B infettate dall'EBV in proliferazione accumulano ulteriori mutazioni genetiche e una parte di esse si trasforma nelle grandi e aggressive cellule linfomatose che caratterizzano il DLBCL EBV-positivo.

La malattia non è contagiosa: il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo non si trasmette ad altre persone e il virus EBV è già presente nella maggior parte degli adulti. Lo sviluppo del linfoma riflette un malfunzionamento del sistema immunitario, non un'infezione nuova o insolita.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di DLBCL EBV-positivo richiede l'esame istologico e non può essere formulata sulla base dei soli riscontri clinici, esami del sangue o diagnostica per immagini. È necessaria una biopsia di un linfonodo ingrossato o di un altro sito interessato. La biopsia escissionale, ovvero la rimozione di un intero linfonodo, è preferibile quando possibile, poiché fornisce la maggiore quantità di tessuto e preserva al meglio le strutture architettoniche che facilitano la diagnosi. La biopsia con ago tranciante viene comunemente utilizzata quando la biopsia escissionale non è praticabile ed è solitamente sufficiente.

L' anatomopatologo esamina il tessuto al microscopio e successivamente esegue una serie di test di laboratorio, tra cui l'immunoistochimica (IHC) e l'ibridazione in situ per EBER , per confermare la diagnosi e caratterizzare il linfoma. La presenza di EBV nelle cellule del linfoma, rilevata tramite il test EBER, è la caratteristica distintiva che differenzia il DLBCL EBV-positivo dal DLBCL standard (EBV-negativo) ed è necessaria per questa diagnosi. In casi selezionati, possono essere eseguiti ulteriori test molecolari, tra cui la FISH per i riarrangiamenti genici. Una volta confermata la diagnosi, la stadiazione della malattia viene effettuata mediante PET/CT, esami del sangue, tra cui il dosaggio dell'LDH, e una biopsia del midollo osseo.

Che aspetto ha al microscopio un DLBCL EBV-positivo?

Al microscopio, il DLBCL EBV-positivo condivide molte caratteristiche con il DLBCL standard, ma presenta anche alcune peculiarità distintive. Il tumore è costituito da grandi cellule B dall'aspetto anomalo, con nuclei prominenti – le parti della cellula contenenti il DNA – visibilmente ingranditi e irregolari. Queste grandi cellule crescono in lamine o aggregati diffusi che sostituiscono e cancellano (distruggono) la normale architettura del linfonodo o di altri tessuti, in modo che la struttura originale dell'organo venga in gran parte o completamente persa.

All'interno del tumore si osservano comunemente ampie aree di necrosi geografica , ovvero chiazze di tessuto morto con un contorno che ricorda una mappa geografica. Ciò riflette la crescita rapida e aggressiva del linfoma, che supera la capacità di irrorazione sanguigna, nonché l'effetto distruttivo della proliferazione indotta dal virus di Epstein-Barr (EBV) sul tessuto circostante.

Il DLBCL EBV-positivo viene classificato in due modelli morfologici in base all'aspetto del tessuto circostante:

Modello polimorfico — Le grandi cellule B anomale sono sparse in un ricco sfondo di cellule immunitarie non cancerose, comprese le piccole linfociti, plasmacellule, istiocitie talvolta eosinofili. Questo quadro riflette la risposta immunitaria reattiva dell'organismo al linfoma. Il pattern polimorfo può assomigliare al linfoma di Hodgkin al microscopio.
Modello monomorfo — Le grandi cellule B anomale crescono in dense lamine con poche o nessuna cellula immunitaria reattiva sullo sfondo. Questo quadro è più facilmente identificabile al microscopio come un linfoma a grandi cellule B.

In alcuni casi, in particolare nel pattern polimorfico, le cellule B anomale assomigliano molto alle cellule di Reed-Sternberg e alle loro varianti che caratterizzano il linfoma di Hodgkin classico . Queste vengono chiamate cellule simil-Hodgkin/Reed-Sternberg (cellule HRS-like). Nonostante questa somiglianza, il DLBCL EBV-positivo non è una forma di linfoma di Hodgkin: la distinzione è confermata dall'immunoistochimica, che mostra un profilo proteico delle cellule B molto diverso da quello del linfoma di Hodgkin. La presenza di cellule HRS-like in un referto di DLBCL non implica necessariamente la presenza di un linfoma di Hodgkin.

Risultati dell'immunoistochimica

L'immunoistochimica (IHC) è un test di laboratorio eseguito su tessuto bioptico che utilizza anticorpi appositamente preparati per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule. Ciascun anticorpo produce un cambiamento di colore visibile nella posizione della proteina bersaglio, che il patologo può osservare al microscopio. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo, l'IHC ha due scopi principali: confermare che le cellule del linfoma siano cellule B (e non cellule T o cellule del linfoma di Hodgkin) e caratterizzare le caratteristiche del linfoma, tra cui l'espressione di CD30 e la classificazione della cellula di origine, che possono avere implicazioni per il trattamento. Ogni risultato viene riportato come positivo (la proteina è presente) o negativo (la proteina è assente).

CD20, CD19, CD79a, PAX5 — Positivo. Si tratta di marcatori pan-B che confermano che le cellule del linfoma sono cellule B. Il CD20 è anche il bersaglio del rituximab, il farmaco a base di anticorpi incluso nella maggior parte dei regimi terapeutici per questa malattia.
CD30 — Positivo In molti casi (circa il 40-80%), il CD30 è una proteina espressa sulle cellule linfoidi attivate ed è fortemente espressa nel linfoma di Hodgkin classico. La sua espressione nel DLBCL EBV-positivo è una delle caratteristiche che possono conferirgli un aspetto morfologico simile al linfoma di Hodgkin. La positività al CD30 è clinicamente rilevante anche perché rappresenta il bersaglio del brentuximab vedotin, una terapia farmacologica mirata a base di anticorpi che veicola la chemioterapia direttamente alle cellule CD30-positive. Il ruolo del brentuximab vedotin nel DLBCL EBV-positivo è oggetto di continue ricerche.
CD3, CD5 — Negativo. Si tratta di marcatori delle cellule T assenti nel DLBCL EBV-positivo, a conferma che il tumore non è di origine T-cellulare.
LMP1 (Proteina di membrana latente 1) — Positivo In alcuni casi, LMP1 è una proteina virale prodotta dall'EBV all'interno delle cellule infette e può essere rilevata mediante IHC. La sua presenza nelle cellule tumorali fornisce un'ulteriore prova dell'infezione da EBV, integrando il test EBER.
MUM1/IRF4 — Positivo nella maggior parte dei casi. MUM1 è un marcatore associato alle cellule B del centro germinativo tardivo e post-centro germinativo. La sua espressione, insieme agli altri marcatori, contribuisce alla classificazione del DLBCL EBV-positivo utilizzando il Algoritmo di Hans (vedi sotto).
BCL2 and IL MIO C proteina — Variabile. Quando sovraespresse contemporaneamente, queste proteine sono generalmente associate a un comportamento più aggressivo nel DLBCL (fenotipo a doppia espressione). La loro espressione viene valutata e riportata nel referto istopatologico.

Cellula di origine: l'algoritmo di Hans

Nel DLBCL standard, l' algoritmo di Hans viene utilizzato per classificare il linfoma come sottotipo a cellule B del centro germinativo (GCB) o a cellule B attivate (non-GCB/ABC), in base ai risultati dell'immunoistochimica per CD10, BCL6 e MUM1. La maggior parte dei casi di DLBCL EBV-positivo sono non-GCB (a cellule B attivate) secondo l'algoritmo di Hans. Questa classificazione contribuisce alla comprensione della biologia del linfoma ed è riportata nel referto istopatologico, ma attualmente non modifica l'approccio terapeutico iniziale per il DLBCL EBV-positivo come potrebbe accadere nel DLBCL standard.

Test EBER

L'ibridazione in situ EBER è il test utilizzato per confermare l'infezione da EBV nelle cellule del linfoma ed è ciò che rende questa diagnosi "EBV-positiva". EBER è l'acronimo di Epstein-Barr virus-encoded small RNAs , piccole molecole genetiche che l'EBV produce continuamente all'interno delle cellule infette durante la sua fase latente. Poiché l'EBER viene prodotto in quantità molto elevate all'interno delle cellule infette da EBV, è facilmente rilevabile con un test sensibile basato su sonde applicato direttamente al tessuto bioptico. Un risultato EBER positivo indica la presenza di EBV all'interno delle cellule del linfoma: questa è la caratteristica determinante per la diagnosi. Un risultato EBER negativo indicherebbe l'assenza di EBV e la diagnosi verrebbe riclassificata come DLBCL standard (EBV-negativo).

La positività all'EBER deve essere confermata nelle cellule linfomatose di grandi dimensioni, e non solo nei piccoli linfociti di fondo, che possono essere infettati dall'EBV in qualsiasi tessuto nell'ambito di una normale infezione latente. L'anatomopatologo valuta specificamente se le grandi cellule B anomale (le vere e proprie cellule tumorali) sono positive all'EBER.

Test PESCE

La FISH (ibridazione in situ a fluorescenza) è un test molecolare che ricerca specifiche alterazioni cromosomiche, ovvero riarrangiamenti in cui un frammento di DNA si stacca dalla sua posizione normale su un cromosoma e si riattacca altrove, collocando un gene in un contesto anomalo che può favorire lo sviluppo del cancro. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo, la FISH viene eseguita per ricercare riarrangiamenti nei geni MYC, BCL2 e BCL6. Questo è importante perché, se vengono rilevati simultaneamente riarrangiamenti nei geni MYC e BCL2, la diagnosi cambia in linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 (linfoma a doppio colpo), una malattia distinta e più aggressiva che richiede un trattamento diverso. Confermare la presenza o l'assenza di questi riarrangiamenti è quindi una parte importante dell'iter diagnostico completo.

Staging

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo viene classificato secondo la classificazione di Lugano, basata su immagini PET/CT e biopsia del midollo osseo. La stadiazione determina l'estensione della diffusione del linfoma ed è essenziale per la pianificazione del trattamento.

Fase I — È coinvolta una singola regione linfonodale o una singola sede extranodale.
Fase II — Due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma, oppure una sede extranodale con coinvolgimento dei linfonodi regionali sullo stesso lato.
Fase III — Sono coinvolte le regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma.
Fase IV — Oltre ai linfonodi, il linfoma si è diffuso a uno o più organi extranodali, come il midollo osseo, il fegato o i polmoni.

Poiché il DLBCL EBV-positivo coinvolge comunemente sedi extranodali e tende a presentarsi con malattia diffusa, molti pazienti vengono diagnosticati allo stadio III o IV. L'International Prognostic Index (IPI), che combina età, performance status (capacità di svolgere le attività quotidiane), livello di LDH, stadio e numero di sedi extranodali coinvolte, viene utilizzato insieme allo stadio per stimare la prognosi e guidare l'intensità del trattamento.

Qual è la prognosi?

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo è un linfoma aggressivo e, nel complesso, la prognosi è meno favorevole rispetto al DLBCL EBV-negativo quando trattato con la chemioterapia standard R-CHOP. I tassi di sopravvivenza globale a cinque anni variano approssimativamente dal 40% al 60% nella maggior parte delle casistiche pubblicate, rispetto al 60-70% per il DLBCL standard, sebbene la prognosi vari considerevolmente a seconda del contesto clinico. I pazienti con punteggi IPI elevati, stadio avanzato, sintomi B significativi o livelli di LDH molto alti alla diagnosi tendono ad avere una prognosi meno favorevole.

Nei pazienti in cui il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) EBV-positivo si sviluppa in un contesto di immunosoppressione iatrogena, ad esempio in seguito a trapianto d'organo o terapia immunosoppressiva per una malattia autoimmune, la riduzione dell'immunosoppressione (quando clinicamente sicura) può indurre, in alcuni casi, una regressione parziale o completa del linfoma senza chemioterapia. Questa strategia di riduzione dell'immunosoppressione è specifica per questo contesto clinico e non si applica al DLBCL EBV-positivo correlato all'età. Il team medico valuterà se questo approccio è appropriato nel vostro caso.

La risposta al trattamento iniziale è il fattore predittivo più importante per la prognosi a lungo termine. I pazienti che raggiungono una risposta metabolica completa (assenza di attività linfomatosa rilevabile alla PET/CT) dopo il trattamento hanno una prognosi significativamente migliore rispetto a quelli con malattia residua.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Poiché il DLBCL EBV-positivo è aggressivo, il trattamento inizia in genere entro una o due settimane dalla diagnosi. La maggior parte dei pazienti viene indirizzata a un ematologo o a un oncologo specializzato in linfomi.

Il trattamento standard di prima linea per il DLBCL EBV-positivo è R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), lo stesso schema di chemioimmunoterapia utilizzato per il DLBCL standard. Il trattamento viene in genere somministrato a cicli (di solito sei cicli) ogni 21 giorni, per via endovenosa in ospedale o in regime ambulatoriale. Il rituximab ha come bersaglio il CD20, espresso sulle cellule del linfoma, mentre gli agenti chemioterapici agiscono in sinergia per uccidere le cellule in rapida divisione.

Se la positività all'EBV debba indurre a modificare l'approccio standard R-CHOP, ad esempio utilizzando un regime più intensivo come il DA-EPOCH-R, rimane oggetto di continue ricerche e le pratiche variano tra i diversi centri. Ai pazienti con caratteristiche sfavorevoli, come un Ki-67 molto elevato, un punteggio IPI alto, una sovraespressione di MYC o uno stato di doppia espressione, possono essere offerti regimi più intensivi o la partecipazione a studi clinici. La profilassi del SNC (sistema nervoso centrale), ovvero il trattamento per prevenire la diffusione del linfoma al cervello e al liquido cerebrospinale, può essere raccomandata per i pazienti con specifiche caratteristiche ad alto rischio, tra cui un punteggio IPI elevato e determinate sedi di coinvolgimento extranodale.

Nei pazienti la cui malattia insorge in un contesto di immunosoppressione dovuta a trapianto d'organo, si tenta inizialmente di ridurre l'immunosoppressione , laddove clinicamente sicuro, talvolta in combinazione con rituximab, prima di procedere alla chemioterapia completa in caso di risposta inadeguata.

La risposta al trattamento viene valutata mediante PET/CT dopo diversi cicli di chemioterapia e al termine del trattamento. I pazienti che raggiungono la remissione metabolica completa vengono monitorati con regolari valutazioni cliniche e indagini di imaging. Per i pazienti che presentano recidiva o malattia refrattaria, regimi di chemioterapia di salvataggio, trapianto autologo di cellule staminali e terapia con cellule CAR T rappresentano potenziali opzioni a seconda dell'età, delle condizioni generali e dell'estensione della malattia.

Domande da porre al medico

Il test EBER è risultato positivo anche nelle cellule tumorali di grandi dimensioni, e non solo nei linfociti circostanti?
Il mio quadro clinico è polimorfo o monomorfo? Sono presenti cellule simili a quelle della sindrome di Hodgkin e Reed-Sternberg (HRS) nella mia biopsia?
Il mio linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) positivo all'EBV è correlato alla mia età e al mio sistema immunitario, oppure è associato a un farmaco o a una condizione immunosoppressiva?
Se sono in terapia immunosoppressiva, è sicuro ridurne il dosaggio o interromperla? E questo potrebbe giovare al linfoma?
È stato eseguito il test FISH per i riarrangiamenti di MYC, BCL2 e BCL6? E ne sono stati rilevati?
Il mio linfoma è CD30-positivo? Questo influisce sulle mie opzioni terapeutiche?
Qual è il mio punteggio IPI e cosa indica in merito al mio esito previsto?
A che stadio si trova il mio linfoma e si è diffuso al midollo osseo o ad altri organi?
Il trattamento R-CHOP è quello raccomandato, oppure state valutando una terapia più intensiva?
Ho bisogno di profilassi per il sistema nervoso centrale e, in tal caso, in quale forma?
Come valuterete l'efficacia della mia terapia e quando mi sottoporrò a una PET/CT?
Ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?