Carcinoma endometriale a cellule chiare: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
4 marzo 2026

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Il carcinoma endometriale a cellule chiare è un raro tipo di tumore che origina dall'endometrio, il rivestimento interno dell'utero. È considerato un tumore di alto grado, il che significa che ha una maggiore probabilità di diffondersi oltre l'utero rispetto ai tumori endometriali di basso grado.

Il carcinoma endometriale a cellule chiare si comporta in modo diverso dal carcinoma più comune carcinoma endometrioide endometriale e viene spesso trattato in modo più aggressivo. Tuttavia, molti casi vengono diagnosticati in una fase precoce e la prognosi dipende fortemente dallo stadio del tumore e dalla sua diffusione oltre l'utero.

Quali sono i sintomi del carcinoma endometriale a cellule chiare?

Il sintomo più comune è un sanguinamento vaginale anomalo, soprattutto dopo la menopausa. Alcune persone notano anche perdite vaginali insolite, che possono essere acquose o striate di sangue. Altri sintomi possono includere fastidio, pressione o dolore pelvico.

In alcuni casi, un test di screening della cervice (citologia cervicale) può risultare anomalo, soprattutto in caso di malattia in stadio avanzato. Le persone a cui è stato diagnosticato un carcinoma endometriale a cellule chiare possono anche avere un rischio maggiore di coaguli di sangue nelle vene.

Poiché il sanguinamento dopo la menopausa non è normale, è sempre opportuno valutarlo.

Quali sono le cause del carcinoma a cellule chiare dell'endometrio?

La causa esatta del carcinoma endometriale a cellule chiare non è del tutto chiara.

A differenza del più comune carcinoma endometrioide endometriale, il carcinoma a cellule chiare non è chiaramente correlato all'esposizione prolungata agli estrogeni. Si verifica più spesso negli adulti più anziani e di solito si sviluppa senza una condizione precancerosa evidente.

A livello molecolare, il carcinoma a cellule chiare non presenta una singola alterazione genetica distintiva. Diversi tumori possono invece presentare una serie di alterazioni genetiche e alcuni casi si sovrappongono biologicamente al carcinoma sieroso, al carcinoma endometrioide, a nessuno dei due o a entrambi.

Come si fa questa diagnosi?

La diagnosi di carcinoma endometriale a cellule chiare di solito inizia con un'endometriosi biopsia, in cui un piccolo campione di tessuto viene rimosso dal rivestimento dell'utero ed esaminato al microscopio da un patologo.

Se viene identificato un tumore, spesso si esegue un intervento chirurgico per rimuovere l'utero e spesso anche le ovaie, le tube di Falloppio e i linfonodi. Il tessuto rimosso viene esaminato attentamente per determinare la diffusione del tumore, la profondità dell'invasione, il coinvolgimento dei linfonodi e altri aspetti importanti.

Caratteristiche microscopiche

Esaminato al microscopio, il carcinoma endometriale a cellule chiare mostra comunemente una combinazione di modelli di crescita. I modelli più tipici sono tubulocistico, papillare e solido.

La crescita tubulocistica significa che il tumore forma un insieme di piccole ghiandole e spazi simili a cisti. La crescita papillare significa che il tumore forma proiezioni corte, arrotondate e digitiformi. La crescita solida significa che le cellule tumorali crescono a strati.

Le cellule tumorali possono avere forme diverse. Possono essere poligonali, cuboidali, piatte o "a chiodo". Le cellule a chiodo hanno nuclei che si gonfiano nello spazio all'interno di una ghiandola, conferendo loro una forma caratteristica. Il citoplasma (il corpo della cellula) può essere trasparente o rosa. È importante sottolineare che per la diagnosi non è necessario un citoplasma chiaro e visibile o cellule a chiodo; la diagnosi si basa sull'aspetto generale del tumore.

Il pleomorfismo nucleare (variazione di dimensioni e forma dei nuclei) è variabile, ma almeno alcune aree mostrano solitamente atipie da moderate a gravi. La differenziazione squamosa non è una caratteristica tipica del carcinoma a cellule chiare.

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica È un test di laboratorio che utilizza anticorpi per rilevare proteine ​​specifiche all'interno delle cellule tumorali. Questi test aiutano a confermare la diagnosi e a distinguere il carcinoma endometriale a cellule chiare da altri tipi di cancro endometriale che possono apparire simili al microscopio.

Il carcinoma endometriale a cellule chiare mostra spesso una colorazione positiva per HNF1β, napsina A e AMACR (P504S). Quando presenti, questi marcatori sono solitamente positivi nella maggior parte delle cellule tumorali e supportano la diagnosi.

Il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PR) sono solitamente negativi o solo focalmente positivi nel carcinoma a cellule chiare. La colorazione per p53 è variabile e alcuni tumori mostrano un risultato anomalo (con pattern di mutazione). Molti carcinomi a cellule chiare mostrano anche una colorazione diffusa per p16, sebbene p16 non sia specifico per questa diagnosi e venga interpretato in combinazione con caratteristiche microscopiche e altre colorazioni.

Poiché il carcinoma a cellule chiare può sovrapporsi ad altri tipi di tumore, l'immunoistochimica è spesso una parte importante per confermare la diagnosi.

Grado FIGO

Il sistema di classificazione FIGO utilizzato per il carcinoma endometrioide dell'endometrio si basa principalmente sulla quantità di crescita solida. Il carcinoma endometriale a cellule chiare è considerato di alto grado per definizione, quindi in genere non gli vengono assegnati i gradi FIGO 1, 2 o 3.

Per questo tipo di tumore, le informazioni prognostiche e terapeutiche più importanti sono solitamente lo stadio e la presenza di specifiche caratteristiche ad alto rischio descritte altrove nel referto patologico.

biomarkers

I biomarcatori sono test eseguiti sul tessuto tumorale per comprendere meglio il comportamento di un tumore e quali trattamenti potrebbero essere più efficaci. Questi test possono includere l'immunoistochimica (per rilevare proteine ​​specifiche nelle cellule tumorali) e i test molecolari (per rilevare alterazioni del DNA). Non tutti i biomarcatori vengono testati in ogni caso.

Proteine ​​di riparazione del disadattamento (MMR)

Le proteine ​​di riparazione dei mismatch aiutano le cellule normali a correggere piccoli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Le quattro proteine ​​più comunemente testate sono MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6, che lavorano insieme a coppie.

I patologi solitamente analizzano le proteine ​​MMR utilizzando l'immunoistochimica. I risultati vengono riportati come espressione mantenuta (normale) o perdita di espressione (anormale).

La perdita di proteine ​​di riparazione dei mismatch può essere osservata in un sottoinsieme di carcinomi a cellule chiare, sebbene i tassi riportati varino. Se una o più proteine ​​di riparazione dei mismatch vengono perse, il tumore viene descritto come deficitario di riparazione dei mismatch. Questo è importante perché i tumori con deficitario di riparazione dei mismatch possono rispondere bene all'immunoterapia. La perdita di proteine ​​di riparazione dei mismatch può anche aumentare la possibilità di sindrome di Lynch e potrebbero essere raccomandati ulteriori test in un contesto clinico appropriato.

Recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR)

ER e PR sono proteine ​​che consentono alle cellule tumorali di rispondere agli ormoni estrogeni e progesterone. Questi marcatori vengono testati mediante immunoistochimica e riportati come positivi o negativi, talvolta con una percentuale che indica quante cellule tumorali esprimono il recettore.

Nel carcinoma endometriale a cellule chiare, ER e PR sono solitamente negativi o solo focalmente positivi. Questo quadro clinico può aiutare a distinguere il carcinoma a cellule chiare da molti carcinomi endometrioidi di basso grado, che spesso sono fortemente ER e PR positivi.

p53

p53 è una proteina oncosoppressore che aiuta a controllare la crescita cellulare e a riparare il DNA danneggiato. Un risultato anomalo di p53 indica che il gene TP53 è alterato. Questo viene solitamente segnalato come espressione aberrante, di tipo mutante o anomala di p53.

Nel carcinoma endometriale a cellule chiare, i risultati di p53 sono variabili e un sottoinsieme significativo di tumori mostra una colorazione anomala di p53. Poiché le anomalie di p53 possono sovrapporsi a quelle del carcinoma sieroso, i risultati di p53 vengono interpretati insieme alle caratteristiche microscopiche e ad altre colorazioni immunoistochimiche.

POLE

Le mutazioni POLE si verificano in un piccolo sottoinsieme di tumori endometriali. I tumori con mutazioni POLE presentano in genere numerose mutazioni del DNA, ma sono meno aggressivi.

Le mutazioni POLE sono rare nel carcinoma endometriale a cellule chiare, ma quando presenti, possono essere associate a una prognosi migliore. I risultati sono riportati come mutati o wild-type (normali).

PIK3CA

PIK3CA regola la crescita e la sopravvivenza cellulare. Mutazioni in questo gene sono state osservate in un sottogruppo di carcinomi a cellule chiare.

I risultati sono solitamente riportati come mutati o wild-type (normali). In alcuni casi, questi risultati possono essere presi in considerazione nella valutazione di opzioni terapeutiche mirate, in particolare in caso di malattia avanzata o ricorrente.

KRAS

KRAS è un gene coinvolto nei meccanismi che regolano la crescita cellulare. Mutazioni di KRAS possono essere riscontrate in un sottogruppo di carcinomi a cellule chiare.

Quando presenti, i risultati di KRAS vengono riportati come mutati o wild-type (normali). Questi risultati sono particolarmente rilevanti nella malattia avanzata, quando la profilazione molecolare viene utilizzata per esplorare le opzioni terapeutiche.

ARID1A

ARID1A è un gene coinvolto nella regolazione del modo in cui il DNA viene impacchettato e letto all'interno delle cellule. La perdita di espressione di ARID1A può essere osservata in alcuni carcinomi endometriali a cellule chiare.

ARID1A viene spesso valutato mediante immunoistochimica e riportato come mantenuto (normale) o perso (anormale). Alcuni studi suggeriscono che la perdita di ARID1A possa essere associata alla prognosi, sebbene questo rimanga un ambito di ricerca in corso.

PTEN

PTEN è un gene oncosoppressore che aiuta a regolare la crescita cellulare. Le anomalie di PTEN sono meno comuni nel carcinoma a cellule chiare rispetto al carcinoma endometrioide. Una volta valutati, i risultati di PTEN possono essere riportati come mantenuti o persi mediante immunoistochimica, oppure come mutati o wild-type mediante test molecolari.

Ulteriori risultati molecolari

Altre alterazioni genetiche possono essere osservate nel carcinoma a cellule chiare, tra cui cambiamenti che coinvolgono PPP2R1A, PIK3R1 e SPOP. Questi risultati vengono solitamente identificati attraverso un profilo molecolare più ampio e sono più rilevanti nella malattia avanzata o ricorrente.

Sottotipi molecolari di TCGA

Molti tumori dell'endometrio possono essere raggruppati in quattro sottotipi molecolari, sulla base di ampi studi genomici come quelli del Cancer Genome Atlas (TCGA). I ​​biomarcatori descritti sopra aiutano a collocare un tumore in una di queste categorie, il che può fornire importanti informazioni prognostiche.

A differenza del carcinoma sieroso, che rientra quasi sempre nel gruppo p53-anomalo (numero di copie elevato), il carcinoma endometriale a cellule chiare è più eterogeneo. Tumori diversi possono rientrare in diverse categorie TCGA.

Alcuni carcinomi a cellule chiare rientrano nel sottotipo p53-anomalo (numero di copie elevato), in particolare quelli con colorazione anomala di p53. Alcuni rientrano nel sottotipo mismatch repair-deficient quando le proteine ​​mismatch repair sono perse. Un piccolo numero rientra nel sottotipo POLE-ultramutato quando è presente una mutazione POLE. Altri tumori possono rientrare nel gruppo NSMP (nessun profilo molecolare specifico).

Capire a quale sottotipo molecolare appartiene un tumore aiuta i medici a stimare meglio la prognosi e a scegliere il trattamento più appropriato.

Altre caratteristiche da ricercare nel referto patologico

Invasione miometriale

L'invasione miometriale descrive la profondità con cui il tumore è cresciuto nella parete muscolare dell'utero.

L'utero è costituito da un rivestimento interno (l'endometrio) e da uno spesso strato muscolare esterno chiamato miometrio. Quando il tumore si diffonde dal rivestimento a questo muscolo, si parla di invasione miometriale.

I patologi misurano la profondità dell'invasione in millimetri e spesso la riportano come percentuale dello spessore totale del miometrio. Un'invasione inferiore al 50% dello spessore miometriale è associata a un rischio inferiore. Un'invasione pari o superiore al 50% è associata a un rischio maggiore di diffusione linfonodale.

Questa misurazione è fondamentale perché influenza direttamente lo stadio del tumore.

Invasione stromale cervicale

L'invasione stromale cervicale significa che il tumore è cresciuto dal corpo dell'utero nel tessuto di supporto della cervice.

La cervice è la parte inferiore dell'utero che si collega alla vagina. Se il tumore interessa solo la mucosa superficiale della cervice, lo stadio non cambia. Tuttavia, se invade lo stroma cervicale più profondo, lo stadio aumenta.

Questa scoperta potrebbe influenzare la necessità di ulteriori trattamenti, come la radioterapia.

Invasione di organi o tessuti circostanti

L'utero è strettamente connesso a diversi altri organi e tessuti, come le ovaie, le tube di Falloppio, la vagina, la vescica e il retto. Il termine "annessi" si riferisce alle tube di Falloppio, alle ovaie e ai legamenti direttamente collegati all'utero.

Man mano che un tumore cresce, può diffondersi a uno qualsiasi di questi organi o tessuti. In questi casi, potrebbe essere necessario asportare alcune parti di questi organi o tessuti insieme all'utero. Un patologo esaminerà attentamente questi organi o tessuti alla ricerca di cellule tumorali e i risultati saranno dettagliati nel referto patologico.

La presenza di cellule tumorali in altri organi o tessuti aumenta lo stadio patologico del tumore ed è associata a una prognosi peggiore.

Invasione linfatica e vascolare

L'invasione linfatica e vascolare significa che le cellule tumorali sono visibili all'interno di piccoli canali linfatici o vasi sanguigni.

I vasi linfatici fanno parte del sistema immunitario e permettono il drenaggio dei liquidi dai tessuti. I vasi sanguigni trasportano il sangue in tutto il corpo. Quando le cellule tumorali entrano in questi canali, hanno la possibilità di diffondersi ai linfonodi o ad organi distanti.

I patologi cercano al microscopio le cellule tumorali all'interno di questi canali. Questo risultato non significa che il tumore si sia già diffuso, ma ne aumenta il rischio. Per questo motivo, l'invasione linfatica e vascolare è considerata una caratteristica ad alto rischio e può indurre il medico a raccomandare un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico.

Margini

A margine Si riferisce al margine del tessuto rimosso durante un intervento chirurgico, come l'isterectomia. Dopo l'intervento, i patologi esaminano i margini del tessuto al microscopio per verificare la presenza di eventuali cellule tumorali residue. Nel caso del carcinoma endometriale a cellule chiare, vengono attentamente valutati diversi margini specifici:

1. Margine cervicale: è il margine in cui l'utero incontra la cervice. I patologi esaminano questo margine per verificare se il tumore si è diffuso all'interno o oltre la cervice.

2. Margine del manicotto vaginale: se insieme all'utero viene rimossa anche la parte superiore della vagina, il patologo controllerà il margine del manicotto vaginale per assicurarsi che non siano presenti cellule cancerose sul margine chirurgico.

3. Margine parametrico: questo margine comprende il tessuto circostante l'utero, inclusi legamenti e tessuto connettivo. Viene esaminato per verificare se il tumore si è diffuso in queste aree.

4. Margine peritoneale: se il peritoneo (il rivestimento della cavità addominale) viene rimosso, verrà esaminato per verificare la presenza di cellule cancerose in questa zona.

Se uno qualsiasi di questi margini contiene cellule tumorali, si parla di margine positivo, il che potrebbe indicare che alcune cellule tumorali sono rimaste dopo l'intervento chirurgico. Un margine negativo significa che non sono state trovate cellule tumorali ai margini, suggerendo che il tumore è stato completamente rimosso. I margini puliti sono importanti per ridurre il rischio di recidiva del tumore e i margini positivi possono portare a raccomandazioni per trattamenti aggiuntivi, come la radioterapia.

Linfonodi

Linfonodi Sono piccole strutture a forma di fagiolo nel sistema linfatico che aiutano a combattere le infezioni e a rimuovere le scorie dal corpo. I linfonodi contengono cellule immunitarie che filtrano il fluido linfatico mentre viaggia attraverso i vasi linfatici e aiutano a intrappolare sostanze nocive come batteri o cellule tumorali.

Nel carcinoma endometriale a cellule chiare, i linfonodi vengono esaminati perché questo tipo di cancro può diffondersi oltre l'utero. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi della pelvi e talvolta dell'addome possono essere rimossi e inviati a un patologo. Ogni linfonodo viene esaminato al microscopio per cercare metastasi tumorali, ovvero cellule tumorali che si sono diffuse dall'utero.

L'esame dei linfonodi è importante per determinare lo stadio del tumore, orientare le decisioni terapeutiche e stimare la prognosi. Se vengono rilevate cellule tumorali nei linfonodi, il medico potrebbe raccomandare trattamenti aggiuntivi come chemioterapia, radioterapia o altre terapie sistemiche.

Cellule tumorali isolate (ITC)

I patologi usano il termine "cellule tumorali isolate" per descrivere un gruppo di cellule tumorali di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm e presenti in un linfonodo. Se in tutti i linfonodi esaminati si riscontrano solo cellule tumorali isolate, lo stadio nodale patologico è pN1mi.

Micrometastasi

Le micrometastasi sono un gruppo di cellule tumorali di dimensioni comprese tra 0.2 e 2 mm presenti in un linfonodo. Se in tutti i linfonodi esaminati vengono riscontrate solo micrometastasi, lo stadio patologico nodale è pN1mi.

Macrometastasi

Le macrometastasi sono un gruppo di cellule tumorali di dimensioni superiori a 2 mm in un linfonodo. Le macrometastasi sono associate a una prognosi peggiore e spesso portano a raccomandare un trattamento aggiuntivo.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del carcinoma endometriale a cellule chiare si basa sul sistema di stadiazione TNM, un sistema riconosciuto a livello internazionale creato dall'American Joint Committee on Cancer. Questo sistema utilizza le informazioni sul tumore primario (T), sui linfonodi (N) e sulla malattia metastatica a distanza (M) per determinare lo stadio patologico completo (pTNM). Il patologo esaminerà il tessuto inviato e assegnerà a ciascuna parte un numero.

In generale, un numero più alto indica una malattia più avanzata e una prognosi peggiore.

Stadio del tumore (pT) per il carcinoma endometriale a cellule chiare

Al carcinoma endometriale a cellule chiare viene assegnato uno stadio tumorale compreso tra T1 e T4 in base alla profondità dell'invasione miometriale e alla crescita del tumore al di fuori dell'utero.

• T1 – Il tumore interessa solo l’utero.

• T2 – Il tumore è cresciuto fino a coinvolgere lo stroma cervicale.

• T3 – Il tumore è cresciuto attraverso la parete dell’utero e ora si trova sulla superficie esterna dell’utero, OPPURE è cresciuto fino a coinvolgere le tube di Falloppio o le ovaie.

• T4 – Il tumore si è sviluppato direttamente nella vescica o nel colon.

Stadio nodale (pN) per carcinoma endometriale a cellule chiare

In base all'esame dei linfonodi pelvici e addominali, il carcinoma endometriale a cellule chiare viene classificato da N0 a N2.

• N0 – Non sono state trovate cellule tumorali in nessuno dei linfonodi esaminati.

• N1mi – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo del bacino, ma l'area con cellule cancerose non era più grande di 2 millimetri (solo cellule cancerose isolate o micrometastasi).

• N1a – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo del bacino e l'area con cellule tumorali era maggiore di 2 millimetri (macrometastasi).

• N2mi – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo esterno alla pelvi, ma l'area con cellule cancerose non era più grande di 2 millimetri (solo cellule cancerose isolate o micrometastasi).

• N2a – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo esterno alla pelvi e l'area con cellule tumorali era maggiore di 2 millimetri (macrometastasi).

• NX – Nessun linfonodo è stato inviato per l’esame.

Fase FIGO

Il sistema di stadiazione FIGO, sviluppato dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia, è un metodo standardizzato per classificare i tumori dell'endometrio in base alla loro estensione. Questo sistema è importante perché aiuta i medici a determinare l'estensione del tumore, a pianificare un trattamento appropriato e a stimare la prognosi (il probabile esito della malattia).

• Stadio I: il tumore è confinato all'utero.
  • IA: Il tumore è limitato all'endometrio o ha invaso meno della metà del miometrio.
    Prognosi: i tumori in stadio IA hanno una prognosi eccellente, con un'alta probabilità di essere trattati con successo solo tramite intervento chirurgico.
  • IB: Il tumore ha invaso più della metà del miometrio.
    Prognosi: sebbene lo stadio IB sia più avanzato dello stadio IA, in genere ha una buona prognosi, soprattutto se trattato tempestivamente.
• Stadio II: il cancro si è diffuso dall'utero alla cervice, ma non ha superato l'utero.
  Prognosi: i tumori allo stadio II hanno maggiori probabilità di richiedere trattamenti aggiuntivi, come radioterapia o chemioterapia, ma molti pazienti hanno comunque un esito favorevole con un trattamento appropriato.
• Stadio III: il cancro si è diffuso oltre l'utero ma è ancora presente nella pelvi.
  • IIIA: Il cancro si è diffuso alla superficie esterna dell'utero o ai tessuti adiacenti.
  • IIIB: Il cancro si è diffuso alla vagina o alla parete pelvica.
  • IIIC: Il cancro si è diffuso ai linfonodi.
    Prognosi: i tumori allo stadio III sono più avanzati e spesso richiedono una combinazione di intervento chirurgico, radioterapia e chemioterapia. La prognosi è più riservata, ma il trattamento può comunque essere efficace in molti casi.
• Stadio IV: il cancro si è diffuso a organi distanti, come la vescica, l'intestino o i polmoni.
  • IVA: Il cancro si è diffuso agli organi vicini, come la vescica o il retto.
  • IVB: Il cancro si è diffuso a organi distanti, come i polmoni o il fegato.
    Prognosi: i tumori allo stadio IV sono i più avanzati e comportano una prognosi più grave. Il trattamento in questa fase è solitamente incentrato sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia.

Domande da porre al medico

• Qual è il mio stadio?

• Il tumore era confinato all'utero o si era diffuso oltre l'utero?

• Quanto profondamente il tumore ha invaso il miometrio?

• Sono stati coinvolti i linfonodi?

• Era presente invasione linfatica e vascolare?

• Sono stati eseguiti test sui biomarcatori? I risultati influenzano le opzioni terapeutiche?

• Cosa significano il mio stadio e il sottotipo molecolare TCGA per la mia prognosi?