Adenocarcinoma dell'esofago: comprendere il referto patologico

di Catherine Forse MD FRCPC e Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Luglio 29, 2026

L'adenocarcinoma dell'esofago è un tipo di tumore che si sviluppa dalle cellule ghiandolari che rivestono l'esofago, il tubo muscolare che trasporta il cibo dalla bocca allo stomaco. Il termine adenocarcinoma indica che il tumore ha origine dalle cellule ghiandolari , ovvero le cellule che normalmente producono e rilasciano muco.

Questo tumore ha quasi sempre origine nella parte inferiore dell'esofago, vicino al punto di congiunzione con lo stomaco, in un'area chiamata giunzione gastroesofagea . In alcuni casi si estende fino alla parte più alta dello stomaco. È il tipo più comune di tumore esofageo in Nord America, Europa e Australia, e la sua incidenza è aumentata considerevolmente negli ultimi decenni.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la tua cura.

Quali sono le cause dell'adenocarcinoma dell'esofago?

La maggior parte degli adenocarcinomi dell'esofago si sviluppa in persone affette da esofago di Barrett , una modificazione del rivestimento della parte inferiore dell'esofago. Nell'esofago di Barrett, le normali cellule squamose piatte che rivestono l'esofago vengono gradualmente sostituite da cellule ghiandolari simili a quelle presenti nell'intestino, comprese le cellule caliciformi . Questa modificazione è chiamata metaplasia intestinale e si sviluppa perché la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) cronica permette all'acido gastrico e alla bile di danneggiare ripetutamente il rivestimento esofageo.

Nel corso degli anni, queste cellule ghiandolari anomale possono accumulare ulteriori danni genetici e progredire verso la displasia , una condizione precancerosa in cui le cellule appaiono sempre più anomale al microscopio. La displasia nell'esofago di Barrett è classificata in due livelli:

displasia di basso grado - Le cellule appaiono leggermente anomale. Il rischio di progressione verso il cancro è reale ma relativamente basso, e la diagnosi viene solitamente gestita con un attento monitoraggio o un trattamento endoscopico.
Displasia di alto grado - Le cellule appaiono marcatamente anomale e disorganizzate. Il rischio di progressione verso un carcinoma invasivo è molto più elevato e questa alterazione si riscontra spesso in concomitanza o in prossimità di un adenocarcinoma in fase iniziale.

Se il referto menziona la displasia in prossimità del tumore, ciò supporta la conclusione che il cancro si sia sviluppato attraverso la via dell'esofago di Barrett. In caso di tumori di grandi dimensioni o profondamente invasivi, l'esofago di Barrett circostante e la displasia potrebbero essere stati ricoperti dal tumore e potrebbero non essere più visibili nel campione. La loro assenza non modifica la diagnosi.

Altri fattori che aumentano il rischio di adenocarcinoma dell'esofago includono l'obesità, in particolare quella addominale, il fumo, il sesso maschile, l'età avanzata, l'ascendenza caucasica e una storia familiare di esofago di Barrett o adenocarcinoma esofageo. Questo tumore è diverse volte più comune negli uomini che nelle donne e si manifesta più frequentemente nelle persone di età superiore ai 60 anni.

Quali sono i sintomi dell'adenocarcinoma dell'esofago?

Il sintomo più comune dell'adenocarcinoma dell'esofago è la difficoltà a deglutire, detta disfagia, che in genere inizia con cibi solidi come pane o carne e progredisce nel tempo fino a cibi più morbidi e liquidi. Ciò accade perché il tumore in crescita restringe l'apertura dell'esofago.

Altri sintomi includono perdita di peso inspiegabile, dolore o fastidio al torace o alla parte superiore dell'addome, dolore alla deglutizione, bruciore di stomaco o reflusso di natura diversa, nausea e vomito. Ad alcuni pazienti viene diagnosticata la malattia in seguito a indagini per anemia , una bassa conta dei globuli rossi causata da un lento sanguinamento dalla superficie del tumore. Un numero minore di tumori viene scoperto prima della comparsa di qualsiasi sintomo, durante un'endoscopia di controllo in una persona già affetta da esofago di Barrett, o incidentalmente durante un'endoscopia o un esame di diagnostica per immagini eseguiti per altri motivi.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di adenocarcinoma dell'esofago viene formulata solo dopo che un campione di tessuto esofageo è stato esaminato al microscopio da un patologo . Il prelievo del tessuto avviene durante un'endoscopia digestiva superiore, detta anche gastroscopia, in cui un sottile tubo flessibile con una telecamera viene introdotto attraverso la bocca nell'esofago. Piccoli campioni di tessuto, chiamati biopsie , vengono prelevati da qualsiasi area dall'aspetto anomalo. Nel caso di tumori in fase molto precoce, il rivestimento anomalo può essere rimosso in un unico pezzo mediante resezione endoscopica della mucosa o dissezione endoscopica sottomucosa.

Al microscopio, il patologo ricerca cellule ghiandolari anomale che si sono staccate dal rivestimento superficiale e stanno crescendo nel tessuto sottostante, un processo chiamato invasione . Le ghiandole sono irregolari, addensate e spesso fuse tra loro; le cellule mostrano atipie con nuclei ingrossati e intensamente colorati , e il tessuto circostante spesso reagisce diventando denso e cicatriziale, un cambiamento chiamato desmoplasia . Il referto può descrivere la disposizione delle cellule tumorali utilizzando termini come tubulare, papillare , mucinoso o a cellule ad anello con castone . La forma tubulare è la più comune e spesso più di un modello è presente nello stesso tumore. Queste sono descrizioni del modello di crescita piuttosto che di malattie separate, sebbene i tumori costituiti in gran parte da cellule ad anello con castone o da accumuli di mucina tendano ad avere un comportamento meno favorevole.

L'immunoistochimica , un test che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule, può essere eseguita quando la diagnosi non è immediata su una piccola biopsia. L'adenocarcinoma dell'esofago di solito mostra citocheratina 7 (CK7) e spesso CDX2, ed è privo dei marcatori squamosi p40 e p63. Questo quadro aiuta a distinguere l'adenocarcinoma dal carcinoma a cellule squamose , l'altro principale tipo di tumore esofageo, e aiuta a confermare che un tumore riscontrato in un'altra parte del corpo abbia avuto origine nell'esofago o nello stomaco. Queste colorazioni identificano la natura del tumore; sono diverse dai test dei biomarcatori descritti in seguito, che guidano la scelta della terapia farmacologica.

Una volta confermata la diagnosi di cancro, si ricorre alla diagnostica per immagini per determinarne l'estensione prima di pianificare il trattamento. Questa procedura include solitamente una TAC del torace e dell'addome, una PET e un'ecografia endoscopica, che utilizza onde sonore dall'interno dell'esofago per stimare la profondità di penetrazione del tumore e verificare la presenza di anomalie nei linfonodi circostanti.

Localizzazione del tumore e giunzione gastroesofagea

Poiché l'adenocarcinoma dell'esofago di solito si sviluppa nella parte inferiore dell'esofago, il referto indicherà con precisione la posizione del centro del tumore. Questo è importante perché lo stesso tumore viene classificato in modo diverso a seconda del lato della giunzione gastroesofagea in cui si trova il suo centro.

Secondo le attuali regole di stadiazione, un tumore il cui centro si trova nell'esofago, a livello della giunzione gastroesofagea, o non più di 2 cm nella parte superiore dello stomaco viene classificato come tumore esofageo. Un tumore il cui centro si trova più di 2 cm nello stomaco viene classificato come tumore dello stomaco, anche se si estende verso l'alto nell'esofago. Alcuni studi utilizzano anche la classificazione di Siewert, che suddivide i tumori della giunzione in tipi I, II e III in base alla distanza del centro del tumore rispetto alla giunzione.

Si tratta di una regola tecnica relativa al sistema di stadiazione applicabile, non di un'indicazione sulla gravità del tumore. Se il referto e l'équipe medica descrivono il tumore in modo diverso, ad esempio come esofageo in un caso e gastrico in un altro, questa regola ne è solitamente la causa.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto le cellule tumorali di un adenocarcinoma dell'esofago assomiglino alle normali cellule ghiandolari da cui hanno avuto origine. Il patologo assegna il grado stimando quanta parte del tumore forma ancora ghiandole riconoscibili.

Grado 1 (ben differenziato) - Oltre il 95% del tumore è costituito da ghiandole ben organizzate. Questi tumori assomigliano molto al tessuto normale.
Classe seconda (moderatamente differenziata) — Tra il 50% e il 95% del tumore forma ghiandole.
Grado 3 (poco differenziato) - Meno del 50% del tumore forma ghiandole e in alcune aree non si osserva alcuna formazione ghiandolare. Le cellule appaiono marcatamente anomale.
GX — Non è stato possibile valutare il grado, solitamente perché il campione era troppo piccolo o troppo alterato da trattamenti precedenti.

I gradi 1 e 2 sono spesso raggruppati come basso grado, mentre il grado 3 come alto grado. I tumori di grado più elevato tendono a crescere più rapidamente e hanno maggiori probabilità di essersi diffusi ai linfonodi al momento della diagnosi. Per gli adenocarcinomi esofagei in fase iniziale che non si sono diffusi ai linfonodi, il grado influisce direttamente sulla classificazione dello stadio finale, quindi la stessa profondità di invasione può produrre uno stadio diverso a seconda del grado. La classificazione di una piccola biopsia può essere difficile e talvolta il grado viene rivisto dopo l'esame del campione chirurgico completo.

Profondità di invasione

La profondità di invasione descrive quanto un adenocarcinoma dell'esofago si sia esteso nella parete esofagea ed è uno dei dati più importanti del referto. La parete esofagea è costituita da strati:

Mucosa - Il rivestimento più interno, dove inizia l'adenocarcinoma. Contiene l'epitelio di superficie, il lamina propria (uno strato di supporto sottile) e la muscularis mucosae (una sottile banda muscolare alla sua base).
Sottomucosa — Uno strato di supporto situato appena sotto la mucosa che contiene i vasi sanguigni più grandi e i canali linfatici. Una volta che un tumore raggiunge questo strato, il rischio di metastasi ai linfonodi aumenta notevolmente.
Muscularis propria — Lo spesso strato muscolare che si contrae per spingere il cibo verso lo stomaco.
Avventizia — Il tessuto connettivo più esterno che ancora l'esofago alla parete toracica.

A differenza della maggior parte del tratto digerente, l'esofago non possiede sierosa, la membrana esterna liscia che altrove funge da barriera. Questo è uno dei motivi per cui i tumori esofagei possono infiltrarsi nelle strutture vicine, come la trachea, l'aorta o il rivestimento che riveste il cuore. Lo strato più profondo raggiunto dal tumore determina lo stadio patologico (pT), descritto più dettagliatamente di seguito.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali dell'adenocarcinoma sono state osservate all'interno di un piccolo vaso sanguigno o di un canale linfatico all'interno o intorno alla parete esofagea. Viene riportata come presente o assente.

Questi canali trasportano fluidi e cellule lontano dall'esofago, pertanto le cellule tumorali al loro interno possono migrare verso i linfonodi vicini o, attraverso il flusso sanguigno, verso organi distanti. L'invasione linfovascolare è uno dei più forti predittori di coinvolgimento linfonodale nell'adenocarcinoma esofageo. La sua presenza può influenzare la decisione di considerare la chemioterapia o la radioterapia in aggiunta all'intervento chirurgico e, nei tumori in fase molto precoce, spesso sposta l'attenzione dal solo trattamento endoscopico.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che sono state osservate cellule tumorali che circondano o si estendono all'interno di un nervo. I nervi attraversano il tessuto all'interno e intorno alla parete esofagea e le cellule tumorali che li raggiungono possono utilizzarli come via d'accesso ai tessuti circostanti. Il referto indicherà se l'invasione perineurale è presente o assente.

L'invasione perineurale è associata a un rischio maggiore di recidiva del tumore in prossimità della sede originaria e a esiti complessivamente peggiori. Si tratta di uno dei diversi fattori che l'équipe medica valuta nel decidere se sia opportuno considerare un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico.

Effetto del trattamento

Molti pazienti affetti da adenocarcinoma dell'esofago vengono sottoposti a chemioterapia, o a chemioterapia combinata con radioterapia, prima dell'intervento chirurgico. Questa terapia, chiamata neoadiuvante, ha lo scopo di ridurre le dimensioni del tumore, trattare le cellule cancerose che potrebbero essersi già diffuse e aumentare le probabilità di una rimozione completa tramite intervento chirurgico. Dopo la rimozione dell'esofago a seguito di questo trattamento, l'anatomopatologo valuta la quantità di cellule tumorali ancora vitali e assegna un punteggio di risposta al trattamento, il più delle volte utilizzando la scala di Ryan modificata.

Punteggio 0 (risposta completa) — Nell'esame istologico non sono presenti cellule tumorali vitali. Questo è il risultato più favorevole ed è associato alle migliori prospettive a lungo termine.
Punteggio 1 (risposta quasi completa) — Sono rimaste solo singole cellule cancerose o rari piccoli gruppi. Quasi tutto il tumore è stato distrutto.
Punteggio 2 (risposta parziale) — È presente del tumore residuo, ma vi sono prove evidenti che il trattamento ne ha ridotto le dimensioni, come la presenza di cicatrici o accumuli di mucina nella zona in cui si trovava il tumore.
Punteggio 3 (risposta scarsa o assente) — Il tumore è ancora esteso e vi sono poche o nessuna evidenza di risposta alla terapia.

Poiché il trattamento può lasciare residui di cellule tumorali, l'anatomopatologo esamina l'intera area in cui si trovava il tumore, detta letto tumorale, e spesso preleva ulteriori sezioni di tessuto prima di concludere che non vi siano più cellule cancerose. Accumuli di mucina o tessuto cicatriziale senza cellule tumorali vitali non vengono considerati tumore residuo. Quando il campione viene rimosso dopo la terapia neoadiuvante, lo stadio riportato nel referto è preceduto da una "y", indicata come ypT e ypN. Una risposta completa o quasi completa è associata a una prognosi sostanzialmente migliore e il punteggio viene sempre interpretato insieme allo stadio e agli altri riscontri presenti nel referto.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo di taglio del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico per adenocarcinoma dell'esofago. L'anatomopatologo inchiostra questi bordi e li esamina al microscopio per determinare se le cellule tumorali hanno raggiunto la superficie di taglio. Diversi margini vengono esaminati e refertati separatamente:

Prossimale margine — L'estremità superiore recisa dell'esofago rimosso, quella più vicina alla bocca.
Distal margine — L'estremità inferiore tagliata, più vicina allo stomaco o al suo interno.
Margine radiale (circonferenziale) — La superficie esterna di tessuto molle che circonda l'esofago. Questo è il margine più frequentemente interessato da tumori che si sono sviluppati in profondità attraverso la parete, ed è quello più strettamente correlato alla recidiva del tumore nella sede dell'intervento chirurgico.

I risultati sono riportati come segue:

Margine negativo (libero o non coinvolto) — Nessuna cellula cancerosa raggiunge il bordo inchiostrato. Il referto di solito riporta anche la distanza in millimetri tra il tumore e il margine più vicino.
Margine positivo (coinvolto) — La presenza di cellule tumorali sul bordo marcato con inchiostro indica che il cancro potrebbe essere ancora presente nell'organismo. Questo riscontro è uno dei fattori che l'équipe valuta quando considera la necessità di ulteriori trattamenti dopo l'intervento chirurgico.

A livello internazionale si utilizzano due diverse convenzioni per definire positivo il margine radiale. Alcuni laboratori richiedono che il tumore tocchi la superficie marcata con inchiostro, mentre altri considerano positivo il margine quando il tumore si trova entro 1 mm da essa. Il referto indicherà quale metodo di misurazione è stato utilizzato e la distanza in millimetri, in modo che il risultato possa essere interpretato in entrambi i modi.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario presenti in tutto il corpo, compresi quelli lungo l'esofago e nella parte superiore dell'addome. Le cellule tumorali che penetrano nei vasi linfatici possono rimanervi intrappolate e la presenza di cellule tumorali in un linfonodo rappresenta una forma di metastasi . Durante l'intervento chirurgico per l'adenocarcinoma dell'esofago, il chirurgo rimuove i linfonodi circostanti affinché l'anatomopatologo possa esaminarli.

Il referto indicherà quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti di questi contenevano cellule tumorali. Un linfonodo viene definito positivo se contiene cellule tumorali e negativo in caso contrario. L'esame di un numero adeguato di linfonodi è fondamentale per una stadiazione accurata e le attuali linee guida suggeriscono di valutare almeno 15 linfonodi quando l'intervento chirurgico viene eseguito senza precedente chemioterapia o radioterapia. Dopo la terapia neoadiuvante, si riscontra spesso un numero inferiore di linfonodi, poiché il trattamento ne riduce le dimensioni.

Se il tumore è presente nei linfonodi, il referto può anche descrivere un'estensione extranodale , ovvero la presenza di cellule tumorali che hanno perforato la capsula esterna di un linfonodo e si sono infiltrate nel tessuto adiposo circostante, e depositi tumorali , che consistono in accumuli separati di cellule tumorali nel tessuto circostante senza alcun linfonodo riconoscibile. Entrambe le condizioni sono associate a una prognosi peggiore. Il numero di linfonodi positivi determina lo stadio linfonodale (pN) ed è uno dei più forti predittori di esito nel carcinoma esofageo.

Biomarcatori e test molecolari

I biomarcatori sono proteine o alterazioni genetiche misurate nel tessuto tumorale che predicono la probabilità che un adenocarcinoma dell'esofago risponda a un determinato farmaco. Il test dei biomarcatori è parte integrante della gestione di questo tumore e, in caso di malattia avanzata o metastatica, determina direttamente quali farmaci possono essere somministrati. La pratica attuale prevede di testare ogni adenocarcinoma esofageo o gastroesofageo in stadio avanzato per almeno quattro parametri: stato del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair status), HER2, PD-L1 e claudina 18.2.

La maggior parte di questi test viene eseguita mediante immunoistochimica , che rileva le proteine nel tessuto, o mediante sequenziamento di nuova generazione , che analizza molti geni contemporaneamente. Per i tumori in fase iniziale che vengono rimossi e curati chirurgicamente, alcuni o tutti questi test potrebbero non essere eseguiti, poiché guidano la terapia farmacologica piuttosto che l'intervento chirurgico.

HER2

HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è una proteina presente sulla superficie cellulare che segnala alle cellule di crescere e dividersi. In alcuni adenocarcinomi esofagei, il gene ERBB2 è amplificato, ovvero sono presenti copie extra, per cui le cellule tumorali producono una quantità eccessiva di proteina HER2. Circa il 10-20% degli adenocarcinomi esofagei e gastroesofagei sono HER2-positivi. La diagnosi inizia con l'immunoistochimica:

HER2 0 o 1+ (negativo) — La proteina HER2 è presente in quantità minima o assente, pertanto non ci si aspetta che i farmaci mirati a HER2 siano efficaci. Non vengono effettuati ulteriori test per HER2.
HER2 2+ (equivoco) — È presente una quantità intermedia di proteine. Ibridazione in situ, Solitamente PESCE, viene quindi eseguito per contare le copie del ERBB2 gene e classificare il risultato come amplificato (positivo) o non amplificato (negativo).
HER2 3+ (positivo) — È presente una quantità elevata di proteina HER2 e non è necessario alcun test di conferma.

Un risultato positivo indica l'idoneità alla terapia mirata a HER2 nelle fasi avanzate della malattia. Le opzioni includono il trastuzumab in combinazione con la chemioterapia in prima linea, con l'aggiunta di pembrolizumab quando il tumore esprime anche PD-L1, e trastuzumab deruxtecan per la progressione della malattia. I criteri di valutazione per i tumori esofagei e gastrici differiscono da quelli utilizzati per il tumore al seno, consentendo di considerare la colorazione solo lungo una parte della membrana cellulare; pertanto, il punteggio HER2 non è confrontabile tra i diversi tipi di tumore. L'espressione di HER2 può inoltre variare da una parte all'altra del tumore, motivo per cui il test viene talvolta ripetuto su un campione diverso.

PD-L1

PD-L1 è una proteina che alcuni tumori esprimono sulla loro superficie per disattivare le cellule immunitarie che altrimenti li attaccherebbero. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, tra cui pembrolizumab e nivolumab, bloccano questo segnale. Il PD-L1 viene misurato mediante immunoistochimica e riportato come punteggio positivo combinato (CPS), che conta le cellule tumorali e le cellule immunitarie circostanti che mostrano PD-L1 ogni 100 cellule tumorali.

CPS inferiore a 1 (negativo) — Pochissime cellule mostrano PD-L1. Dal 2025, le approvazioni per pembrolizumab e nivolumab nei tumori esofagei e gastroesofagei escludono questo gruppo, poiché gli studi non hanno dimostrato alcun beneficio aggiuntivo significativo.
CPS 1 o superiore (positivo) — Un numero sufficiente di cellule presenta espressione di PD-L1 per soddisfare la soglia minima di idoneità al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.
CPS 5 o superiore, oppure CPS 10 o superiore — Punteggi più alti indicano maggiori benefici. Alcune approvazioni di farmaci e percorsi terapeutici utilizzano queste soglie più elevate, e quale si applichi dipende dal farmaco e dal contesto terapeutico.

Il PD-L1 influenza anche le decisioni post-operatorie. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia e radioterapia prima dell'intervento chirurgico, in cui il tumore risulta ancora presente nel campione bioptico, il nivolumab adiuvante rappresenta un'opzione terapeutica quando il tumore è positivo al PD-L1.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

Il sistema di riparazione degli errori di appaiamento (mismatch repair) è il meccanismo che una cellula utilizza per correggere gli errori di replicazione del proprio DNA. Quattro proteine svolgono la maggior parte di questo lavoro: MLH1 , PMS2 , MSH2 e MSH6. L'immunoistochimica viene utilizzata per verificare la presenza di ciascuna di esse nelle cellule tumorali.

Competenza MMR (pMMR) — Tutte e quattro le proteine sono presenti. Il referto potrebbe descriverle come trattenute, intatte, preservate o senza perdita di espressione nucleare. Il risultato molecolare equivalente è microsatellite stabile (MSS). Questo è il risultato normale e di gran lunga il più comune nell'adenocarcinoma esofageo.
Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR) — Una o più delle quattro proteine sono assenti, condizione descritta come perdita di espressione. Il risultato molecolare equivalente è un'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-high).

La carenza del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency) è rara nell'adenocarcinoma esofageo, interessando solo una piccola percentuale di casi, ma ha due importanti implicazioni. In primo luogo, indica l'idoneità all'immunoterapia: il pembrolizumab è approvato per i tumori dMMR o MSI-high indipendentemente dalla sede di origine del tumore, e i tassi di risposta in questi tumori sono elevati. In secondo luogo, solleva la possibilità della sindrome di Lynch , una condizione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare tumori del colon-retto, dell'endometrio e di altri tipi, e che colpisce i familiari di primo grado. Quando le proteine mancanti sono MLH1 e PMS2, di solito si esegue prima il test per la metilazione del promotore di MLH1 , poiché questa alterazione non ereditaria spiega la maggior parte dei casi. Se rimane possibile una causa ereditaria, viene offerto un consulto genetico.

Claudio 18.2

La claudina 18.2 è una proteina che contribuisce a sigillare le giunzioni tra le cellule che rivestono lo stomaco. Normalmente non si trova nell'esofago, ma gli adenocarcinomi che si sviluppano a livello o in prossimità della giunzione gastroesofagea spesso la producono. La sua espressione viene misurata mediante immunoistochimica e il risultato dipende sia dal numero di cellule tumorali che si colorano, sia dall'intensità della colorazione.

Claudina 18.2 positiva — Almeno il 75% delle cellule tumorali mostra una colorazione da moderata a forte attorno al bordo esterno. Ciò indica l'idoneità al trattamento con zolbetuximab, un anticorpo somministrato in concomitanza con la chemioterapia per l'adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato HER2-negativo.
Claudina 18.2 negativa — Meno del 75% delle cellule tumorali si colora con tale intensità. Non ci si aspetta che lo zolbetuximab sia efficace e si stanno valutando altre opzioni terapeutiche.

Circa un terzo degli adenocarcinomi gastroesofagei in stadio avanzato risultano positivi alla claudina 18.2. Quando un tumore è positivo sia alla claudina 18.2 che al PD-L1, l'équipe medica valuta quale percorso terapeutico intraprendere per primo, e il punteggio del PD-L1 è solitamente parte integrante di tale discussione.

Altri risultati sui test molecolari

Quando si esegue un test molecolare completo su un adenocarcinoma dell'esofago, il referto può elencare ulteriori alterazioni genetiche. La maggior parte di queste non è ancora collegata a un farmaco approvato per questo tumore, ma alcune aprono la strada a trattamenti indipendenti dal tipo di tumore o a studi clinici. Le alterazioni più comunemente riscontrate sono:

NTRK fusioni geniche — Molto raro in questo tipo di tumore, ma un risultato positivo indica l'idoneità al trattamento con larotrectinib o entrectinib, farmaci approvati per i tumori con fusione NTRK indipendentemente dalla loro sede di origine.
Carico mutazionale del tumore (TMB) — Un conteggio del numero di mutazioni presenti nel tumore. Un risultato elevato, generalmente definito come 10 o più mutazioni per megabase di DNA, indica l'idoneità al trattamento con pembrolizumab per diversi tipi di cancro.
TP53, KRAS e altre mutazioni — Si riscontrano frequentemente nell'adenocarcinoma esofageo. Attualmente non modificano il trattamento per la maggior parte dei pazienti, ma possono essere utili per la selezione di studi clinici.

Non tutti i casi richiedono tutti questi test. Un referto che ne elenca solo alcuni non è incompleto; i test prescritti dipendono dallo stadio del tumore e dalle decisioni da prendere. Puoi trovare maggiori informazioni su questi e altri test nella nostra sezione Biomarcatori e test genetici.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive la crescita di un adenocarcinoma dell'esofago e la sua eventuale diffusione ad altri organi. Si basa sul sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione, che rimane l'edizione attualmente utilizzata per la diagnosi dei tumori dell'esofago. La T indica la profondità di penetrazione del tumore nella parete esofagea, la N il numero di linfonodi vicini interessati dalla presenza di cellule tumorali e la M la diffusione ad organi distanti. La lettera p indica che lo stadio è stato determinato mediante esame microscopico del tessuto, mentre la M è solitamente determinata tramite diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico. Se prima dell'intervento chirurgico è stata somministrata chemioterapia o radioterapia, lo stadio viene indicato con una "y" davanti, come ypT e ypN.

Stadio del tumore (pT)

pTis — Displasia di alto grado. Le cellule anomale sono confinate all'interno delle ghiandole e non hanno ancora iniziato a invaderle.
pT1a — Il tumore si è esteso alla lamina propria o alla muscularis mucosae, i sottili strati immediatamente sottostanti il rivestimento della mucosa. Questa condizione è anche chiamata adenocarcinoma intramucoso.
pT1b — Il tumore si è esteso alla sottomucosa.
pT2 — Il tumore si è esteso alla muscularis propria, il principale strato muscolare della parete esofagea.
pT3 — Il tumore si è esteso attraverso lo strato muscolare fino all'avventizia, il tessuto connettivo più esterno.
pT4a — Il tumore si è esteso a una struttura adiacente che di solito può ancora essere rimossa chirurgicamente, come la pleura che riveste il polmone, il pericardio che avvolge il cuore, la vena azygos, il diaframma o il peritoneo.
pT4b — Il tumore si è esteso a una struttura che generalmente non può essere rimossa, come l'aorta, un corpo vertebrale o le vie respiratorie.

Stadio nodale (pN)

pN0 — In nessuno dei linfonodi esaminati è stata riscontrata la presenza di cellule tumorali.
pN1 — Il tumore è stato riscontrato in uno o due linfonodi.
pN2 — Il tumore è stato riscontrato in un numero di linfonodi compreso tra tre e sei.
pN3 — Il tumore è stato riscontrato in sette o più linfonodi.
pNX — Non sono stati inviati linfonodi o non è stato possibile valutarli.

I risultati pT e pN vengono combinati in un gruppo di stadiazione generale da I a IV. Per l'adenocarcinoma esofageo rimosso senza trattamento preliminare, il grado istologico viene utilizzato anche per assegnare il gruppo di stadiazione per i tumori in fase iniziale e senza interessamento linfonodale. I campioni rimossi dopo terapia neoadiuvante utilizzano una serie di raggruppamenti di stadiazione separati, il che spiega perché lo stadio assegnato prima del trattamento può differire da quello riportato nel referto finale.

Qual è la prognosi per l'adenocarcinoma dell'esofago?

La prognosi per l'adenocarcinoma dell'esofago dipende soprattutto dallo stadio patologico, in particolare dalla profondità di penetrazione del tumore nella parete esofagea e dal numero di linfonodi interessati dalla malattia. Negli Stati Uniti, la sopravvivenza relativa a cinque anni per il cancro esofageo in generale è di circa il 49% quando il tumore è ancora confinato all'esofago, del 28% quando ha raggiunto i linfonodi o i tessuti circostanti e del 5% quando si è diffuso ad organi distanti, con una sopravvivenza complessiva di circa il 22% per tutti gli stadi. L'adenocarcinoma tende ad avere una prognosi leggermente migliore rispetto a quanto suggeriscono queste cifre complessive e, poiché questi dati si riferiscono a persone diagnosticate diversi anni fa, non riflettono ancora i nuovi regimi di chemioterapia e immunoterapia attualmente in uso.

Gli esiti nelle fasi iniziali dello spettro tumorale sono di gran lunga migliori rispetto a queste medie. Un tumore confinato alla mucosa (pT1a) senza coinvolgimento dei linfonodi viene spesso guarito, con una sopravvivenza a lungo termine specifica per il cancro superiore al 90%.

I seguenti riscontri nel referto istologico sono associati a esiti peggiori:

Invasione più profonda della parete esofagea — Gli esiti peggiorano a ogni passaggio, da pT1 a pT4.
Un numero maggiore di linfonodi positivi — Il singolo fattore predittivo più importante dell'esito dopo la profondità di invasione.
Margine chirurgico positivo — In particolare il margine radiale, che è correlato alla recidiva del tumore nella sede chirurgica.
Invasione linfovascolare o perineurale — Entrambi sono associati a un rischio maggiore di recidiva.
Tumore scarsamente differenziato (grado 3) — Associato a una crescita più rapida e a una maggiore probabilità di coinvolgimento dei linfonodi.
Scarsa risposta alla terapia neoadiuvante — Un punteggio di risposta al trattamento pari a 2 o 3 indica una prognosi meno favorevole rispetto a un punteggio di 0 o 1.
Estensione extranodale o depositi tumorali — Entrambi i casi indicano una diffusione locale più estesa.

Anche i risultati dei biomarcatori sono importanti. I tumori HER2-positivi, PD-L1-positivi, claudina 18.2-positivi e con deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficient) hanno tutti opzioni terapeutiche non disponibili fino a dieci anni fa, che hanno migliorato significativamente la sopravvivenza nelle fasi avanzate della malattia. Il team medico valuterà tutti questi risultati, insieme alla tua età, al tuo stato di salute generale e alla risposta del tumore al trattamento, per discutere le possibili prospettive.

Cosa succede dopo questa diagnosi?

Una volta confermata la diagnosi di adenocarcinoma esofageo, il referto istologico viene esaminato, unitamente ai risultati delle indagini di imaging e dell'endoscopia, da un team multidisciplinare che in genere comprende gastroenterologia, chirurgia toracica, oncologia medica, radioterapia oncologica, radiologia, anatomia patologica e dietetica. I risultati del referto guidano il team nella scelta delle opzioni terapeutiche.

Nel caso di un tumore in fase molto precoce, confinato alla mucosa (pT1a), senza invasione linfovascolare, con margini negativi e basso grado di malignità, la rimozione endoscopica seguita dall'ablazione della parte residua dell'esofago di Barrett può essere sufficiente, senza necessità di intervento chirurgico sull'esofago.

Per i tumori che si sono estesi in profondità o hanno raggiunto i linfonodi, ma non si sono diffusi ad organi distanti, il trattamento di solito combina la terapia farmacologica con la chirurgia. La chemioterapia somministrata prima e dopo l'intervento chirurgico, il più delle volte secondo il regime FLOT, ha dimostrato in un ampio studio randomizzato di produrre una sopravvivenza migliore rispetto alla chemioterapia combinata con la radioterapia prima dell'intervento chirurgico per l'adenocarcinoma esofageo, e le linee guida si sono orientate verso questo approccio per i pazienti in condizioni fisiche idonee a riceverlo. La chemio-radioterapia prima dell'intervento chirurgico rimane un'opzione appropriata in molte situazioni. Dalla fine del 2025, il farmaco immunoterapico durvalumab è stato approvato anche per l'uso con il regime FLOT prima e dopo l'intervento chirurgico nell'adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea resecabile. Quando la chemio-radioterapia è stata somministrata prima dell'intervento chirurgico e il tumore è ancora presente nel campione, si può prendere in considerazione il nivolumab adiuvante se il tumore è PD-L1 positivo.

Per i tumori che si sono diffusi ad organi distanti, il trattamento è guidato dai risultati dei biomarcatori riportati nel referto. I tumori HER2-positivi aprono la strada a una terapia a base di trastuzumab e successivamente a trastuzumab deruxtecan; i tumori PD-L1-positivi aprono la strada a pembrolizumab o nivolumab in aggiunta alla chemioterapia; i tumori claudina 18.2-positivi e HER2-negativi aprono la strada a zolbetuximab; e i tumori con deficit di riparazione del mismatch aprono la strada alla sola immunoterapia.

Qualunque sia il percorso terapeutico, le cure di supporto sono una parte importante della gestione di questo tumore. Difficoltà di deglutizione e perdita di peso sono comuni, e di solito viene coinvolto un dietologo fin dalle prime fasi. Per mantenere aperto l'esofago, può essere utilizzato uno stent o un'altra procedura endoscopica. Il follow-up dopo il trattamento prevede controlli clinici regolari e tomografia computerizzata (TC), con endoscopia in caso di persistenza dell'esofago di Barrett. È frequente il coinvolgimento di un team di cure palliative, che affianca il trattamento attivo e mira al controllo dei sintomi piuttosto che alla conclusione della terapia.

Domande da porre al medico

Qual è lo stadio patologico del mio tumore (pT e pN) e cosa significa per me?
Quanto in profondità si era infiltrato il tumore nella parete dell'esofago?
Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali?
Tutti i margini chirurgici erano negativi, compreso il margine radiale, e quanto era vicino il tumore al bordo più vicino?
Era presente invasione linfovascolare o perineurale?
Qual era il grado istologico del mio tumore?
Il centro del mio tumore si trovava nell'esofago o nello stomaco? E quale sistema di stadiazione è stato utilizzato?
Se prima dell'intervento chirurgico mi sono sottoposto a chemioterapia o radioterapia, qual è stato il mio punteggio di risposta al trattamento e cosa significa?
Quali sono stati i miei risultati per HER2, PD-L1, riparazione del mismatch e claudina 18.2?
I risultati dei miei biomarcatori mi rendono idoneo/a per una terapia mirata o un'immunoterapia?
In base al risultato del mio test di riparazione del mismatch, dovrei essere indirizzato a una consulenza genetica?
È consigliabile un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico? In che cosa consisterebbe?
Esistono studi clinici aperti a persone con il mio stadio di malattia e il mio profilo di biomarcatori?
Quali esami di approfondimento e diagnostica per immagini saranno necessari, e con quale frequenza?