Sarcoma di Ewing: come interpretare il referto istologico

Responsabile di sezione: Bibianna Purgina, MD FRCPC
11 settembre 2026

Il sarcoma di Ewing è un tumore raro e a rapida crescita che si sviluppa più spesso nelle ossa e meno frequentemente nei tessuti molli. Appartiene a un gruppo di tumori chiamati sarcomi , che originano dai tessuti connettivi come ossa, muscoli e tessuto adiposo. È costituito da cellule piccole e dall'aspetto molto immaturo ed è causato da una singola alterazione genetica.

È proprio questa alterazione genetica a definire la diagnosi. Diversi altri tumori appaiono quasi identici al microscopio, ma presentano alterazioni differenti, e i medici ora li riconoscono come patologie distinte che si comportano in modo diverso. Questo articolo spiega cosa appare in un referto istologico del sarcoma di Ewing, perché il risultato molecolare è così importante e come viene misurata la risposta al trattamento.

Dove si sviluppa il sarcoma di Ewing e chi ne è colpito?

Il sarcoma di Ewing si sviluppa più spesso nelle ossa lunghe della gamba e del braccio, in particolare nel femore, nella tibia e nell'omero. Spesso coinvolge anche il bacino e le costole. All'interno di un osso lungo, di solito insorge nella diafisi piuttosto che all'estremità, al contrario di dove tipicamente inizia l'osteosarcoma .

In circa il 10-15% dei casi, il tumore si sviluppa al di fuori dell'osso, nei tessuti molli. Questo tipo di tumore è chiamato sarcoma di Ewing extrascheletrico e può manifestarsi praticamente ovunque.

È il secondo tumore osseo maligno più comune nei bambini e nei giovani adulti, dopo l'osteosarcoma. Circa 8 pazienti su 10 hanno meno di 20 anni al momento della diagnosi, con un picco durante l'adolescenza, ed è leggermente più frequente nei maschi. L'incidenza è sostanzialmente inferiore nelle persone di origine africana e dell'Asia orientale rispetto a quelle di origine europea. Ciò sembra essere correlato a differenze ereditarie in una regione del DNA a cui si lega la proteina anomala descritta di seguito.

Quali sono i sintomi del sarcoma di Ewing?

Dolore nella sede del tumore. Spesso peggiora nel corso di settimane o mesi e viene frequentemente confusa con un infortunio sportivo in un adolescente attivo.
Gonfiore o nodulo. A volte la pelle risulta calda e dolente al tatto, il che può anche suggerire un'infezione.
Una frattura. L'osso si frattura perché il tumore lo ha indebolito.
Febbre e affaticamento. È più comune che nella maggior parte dei tumori ossei, ed è uno dei motivi per cui il sarcoma di Ewing viene talvolta trattato inizialmente come un'infezione.

Circa un quarto dei pazienti presenta già una malattia metastatica al momento della diagnosi, il più delle volte nei polmoni, e i sintomi possono essere correlati anche a queste sedi.

Quali sono le cause del sarcoma di Ewing?

Il sarcoma di Ewing è causato da un riarrangiamento genetico all'interno delle cellule tumorali, in cui frammenti di DNA si rompono e si ricongiungono in punti errati. Questo crea un gene di fusione , un singolo gene formato da parti di altri due geni.

La fusione produce una proteina anomala che agisce come un interruttore bloccato in posizione "acceso", attivando e disattivando i geni correlati alla crescita nei momenti sbagliati. In circa l'85% dei casi, la fusione unisce EWSR1 a FLI1, e in un altro 10% circa, unisce EWSR1 a ERG. Si verificano anche altre combinazioni, ma tutte uniscono un gene di una famiglia, solitamente EWSR1, a un gene di una seconda famiglia chiamata famiglia ETS.

Quasi tutti i casi si verificano per caso. Il sarcoma di Ewing non è ereditario e, a differenza dell'osteosarcoma, non è associato ad alcuna comune sindrome tumorale ereditaria. Pertanto, dopo questa diagnosi, non si raccomanda di routine di eseguire un test genetico su un campione di sangue.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi del sarcoma di Ewing richiede, da sola, l'imaging, l'esame microscopico e i test molecolari. Nessuno di questi, singolarmente, è sufficiente.

Le radiografie mostrano spesso un'area mal definita di distruzione ossea con strati di neoformazione ossea intorno, talvolta descritta come un aspetto a "buccia di cipolla". È frequente la presenza di una grande massa di tessuto molle adiacente all'osso. La risonanza magnetica, la tomografia computerizzata e la PET consentono quindi di determinare le dimensioni del tumore e di verificare se si è diffuso.

Al microscopio, il sarcoma di Ewing è costituito da lamine di piccole cellule rotonde molto simili tra loro. I nuclei sono rotondi con cromatina finemente strutturata , il citoplasma è scarso e spesso trasparente, e i confini tra le cellule sono difficili da distinguere. Dopo la chemioterapia, gran parte del tumore può essere necrotizzante e sostituita da tessuto cicatriziale.

Come nel caso dell'osteosarcoma, la sede della biopsia è importante. Il tragitto dell'ago deve essere rimosso insieme al tumore durante l'intervento definitivo, quindi è preferibile eseguire la biopsia presso il centro che effettuerà l'intervento chirurgico.

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica utilizza anticorpi per rilevare le proteine nelle cellule tumorali. Nel sarcoma di Ewing, supporta la diagnosi ma non la conferma.

Quasi tutti i sarcomi di Ewing mostrano una colorazione intensa e uniforme per il CD99 lungo la periferia delle cellule. Si tratta di un riscontro sensibile, ovvero quasi sempre presente, ma non specifico, poiché anche diversi altri tumori a piccole cellule rotonde risultano positivi al CD99. Una seconda proteina, la NKX2-2, è solitamente positiva e più specifica. Alcuni tumori esprimono anche cheratine o proteine correlate ai nervi, il che può rendere più complessa la diagnosi.

Poiché nessuna colorazione fornisce risultati definitivi, è l'analisi molecolare che permette di stabilire la diagnosi.

Test molecolari e gene di fusione

I test molecolari identificano il gene di fusione e sono generalmente necessari per confermare la diagnosi di sarcoma di Ewing. Si utilizzano due approcci, e la differenza tra i due è importante.

La tecnica FISH utilizza sonde fluorescenti per dimostrare se il gene EWSR1 è stato alterato. È rapida e ampiamente disponibile, ma presenta un limite importante: mostra che EWSR1 è riarrangiato senza indicare a quali geni si è legato. EWSR1 è riarrangiato in diversi tumori non correlati tra loro, quindi un risultato che indica solo "rilevato riarrangiamento di EWSR1" non è sufficiente per diagnosticare il sarcoma di Ewing.

Il sequenziamento dell'RNA, spesso parte di un pannello di sequenziamento di nuova generazione , identifica entrambi i partner e nomina la fusione, ad esempio EWSR1::FLI1. Questo è il motivo per cui il sequenziamento ha progressivamente sostituito la sola FISH. Se il referto riporta un risultato EWSR1 senza nominare un gene partner, è lecito chiedersi se quest'ultimo sia stato effettivamente identificato.

Tumori che assomigliano al sarcoma di Ewing ma non lo sono

Questo è il cambiamento più importante nel modo in cui questi tumori sono stati compresi e influisce sul significato della diagnosi.

I tumori che un tempo venivano raggruppati nella famiglia del sarcoma di Ewing, o come sarcomi simil-Ewing, sono stati successivamente separati. Questa modifica è stata introdotta dalla quinta edizione della classificazione dei tumori dei tessuti molli e delle ossa dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, pubblicata nel 2020. Tale classificazione riconosce quattro patologie distinte, tutte composte da piccole cellule rotonde e dall'aspetto simile al microscopio.

Sarcoma di Ewing. È definita da una fusione che unisce il gene EWSR1 o un gene correlato a un gene della famiglia ETS, più spesso FLI1. Questo articolo descrive tale patologia.
sarcoma con riarrangiamento CIC. Solitamente si sviluppa nei tessuti molli piuttosto che nelle ossa, cresce rapidamente e risponde meno bene alla chemioterapia utilizzata per il sarcoma di Ewing.
Sarcoma con alterazioni genetiche del gene BCOR. Si manifesta più frequentemente nei ragazzi adolescenti, di solito nelle ossa lunghe o nel bacino.
Sarcoma a cellule rotonde con fusione del gene EWSR1 con un partner non appartenente alla famiglia ETS. Definito dal fatto che il gene partner si trova al di fuori della famiglia ETS.

Queste patologie vengono trattate come malattie separate perché rispondono in modo diverso al trattamento e hanno prognosi differenti. Se il tuo tumore è stato diagnosticato come sarcoma di Ewing o sarcoma simil-Ewing qualche anno fa, è opportuno verificare se sono stati effettuati test molecolari. È inoltre importante capire a quale di queste quattro categorie si applica il tuo caso.

Perché il sarcoma di Ewing non viene classificato

La maggior parte dei tumori viene classificata in base al grado di anomalia delle cellule. Il sarcoma di Ewing non viene classificato, perché per definizione ogni sarcoma di Ewing è di alto grado. Le cellule sono uniformemente immature e piccole differenze tra un tumore e l'altro non sono predittive del suo comportamento.

La prognosi e il trattamento dipendono quindi da altri fattori: se il tumore si è diffuso al momento della diagnosi, le sue dimensioni e la sua localizzazione, e la sua risposta alla chemioterapia.

Risposta al trattamento

Nella quasi totalità dei casi, la chemioterapia viene somministrata prima dell'intervento chirurgico. Una volta rimosso il tumore, il patologo lo esamina per determinare la quantità di tessuto necrotico , ovvero morto e sostituito da tessuto cicatriziale.

La soglia per il sarcoma di Ewing è più rigida rispetto alla maggior parte dei tumori. Una buona risposta significa necrosi al 100% , senza cellule tumorali vitali residue nel campione. La presenza di qualsiasi cellula tumorale vitale è considerata indice di una scarsa risposta, anche quando la maggior parte del tumore è morta. Per confronto, l'osteosarcoma utilizza una soglia del 90%, quindi i due non sono direttamente confrontabili se si leggono informazioni su entrambi.

Una risposta completa è associata a un minor rischio di recidiva del tumore. Una risposta insufficiente non significa che il trattamento sia fallito e non modifica la diagnosi. È semplicemente una delle informazioni utilizzate per pianificare le terapie successive.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo del tessuto reciso dal chirurgo. L'anatomopatologo inchiostra questi bordi e li esamina alla ricerca di cellule tumorali. Un margine negativo significa che non sono state riscontrate cellule tumorali al bordo. Un margine positivo significa che il tumore raggiunge il bordo e che potrebbero esserne presenti delle cellule.

I margini negativi riducono il rischio di recidiva del tumore nello stesso punto e lo stato dei margini influenza la decisione dei medici di somministrare o meno la radioterapia dopo l'intervento chirurgico. Nel sarcoma di Ewing, a differenza di molti tumori ossei, la radioterapia è un'opzione efficace, pertanto un tumore in una sede in cui l'intervento chirurgico causerebbe gravi danni può essere trattato con la radioterapia.

Due reperti riscontrati in molti altri tumori, l'invasione perineurale e l'invasione linfovascolare, sono rari nel sarcoma di Ewing. Vengono segnalati quando presenti, ma non sono solitamente inclusi nel referto.

Stage

Il sarcoma di Ewing viene classificato con il sistema TNM , che considera le dimensioni del tumore, il coinvolgimento dei linfonodi e la diffusione a siti distanti. Per i tumori ossei si utilizzano regole diverse a seconda dell'osso interessato. Per i tumori delle braccia e delle gambe, la linea di demarcazione tra le prime due categorie T è di 8 centimetri.

In pratica, una distinzione è molto più importante del numero dello stadio. Il trattamento e la prognosi dipendono dal fatto che la malattia sia localizzata o si sia diffusa al momento della diagnosi. I polmoni sono la sede più comune di metastasi, seguiti da ossa e midollo osseo. Per questo motivo, la diagnostica per immagini del torace e la valutazione del midollo osseo sono parte integrante degli accertamenti iniziali. I linfonodi sono raramente coinvolti.

Qual è la prognosi?

Grazie alla moderna chemioterapia combinata, la prognosi del sarcoma di Ewing è notevolmente migliorata. Una malattia che un tempo era quasi sempre fatale è ora curabile nella maggior parte dei pazienti in cui il tumore non si è diffuso.

Malattia localizzata. Le percentuali di guarigione a lungo termine si aggirano intorno al 65-70%.
Risposta completa alla chemioterapia. Associata a risultati migliori rispetto a una risposta parziale.
Malattia che si è diffusa al momento della diagnosi o che si ripresenta precocemente. È considerevolmente più difficile da trattare, con una sopravvivenza a lungo termine inferiore al 30%.
Localizzazione del tumore. I tumori del bacino e di altre sedi centrali hanno una prognosi peggiore rispetto ai tumori delle braccia e delle gambe.

I tumori di maggiori dimensioni hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli più piccoli. Queste cifre provengono da gruppi di pazienti trattati nel corso di molti anni e non possono prevedere cosa accadrà a una singola persona. Il vostro team di specialisti in sarcomi può fornirvi dati specifici per la vostra situazione.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Il sarcoma di Ewing viene gestito da un'équipe specializzata in sarcomi presso un centro che si occupa regolarmente di questa patologia. Poiché si presume che il tumore si sia diffuso a livello microscopico anche quando le scansioni risultano negative, il trattamento prevede sempre la chemioterapia sistemica, non solo la chirurgia.

Il trattamento inizia solitamente con diversi mesi di chemioterapia combinata. Questa riduce le dimensioni del tumore e tratta qualsiasi diffusione microscopica. Segue un trattamento locale, che può prevedere chirurgia, radioterapia o entrambe, a seconda della posizione del tumore e delle funzioni che andrebbero perse con la sua rimozione. Dopo il trattamento locale, viene somministrata ulteriore chemioterapia, per un ciclo completo che in genere dura quasi un anno.

Il follow-up prosegue per molti anni, con esami di imaging della sede originaria e del torace. Comprende anche la valutazione degli effetti a lungo termine del trattamento sul cuore, sulla fertilità, sulla crescita e sul rischio di un secondo tumore in età avanzata.

Domande da porre al medico

Dove si trova il mio tumore e quanto è grande?
Il tumore si è diffuso? Sono stati controllati il torace e il midollo osseo?
Avete effettuato test molecolari per confermare la diagnosi?
Quale gene di fusione è stato identificato e qual è stato il nome del gene partner?
Se viene riportato solo un risultato EWSR1, ulteriori test possono identificare il partner?
Potrebbe trattarsi di un altro tipo di sarcoma a cellule rotonde anziché di un sarcoma di Ewing?
Il trattamento locale consisterà in intervento chirurgico, radioterapia o entrambi? E come è stata presa questa decisione?
Dopo la chemioterapia, nel campione erano ancora presenti cellule tumorali vitali?
I margini chirurgici erano negativi?
Quanto durerà l'intero ciclo di trattamento?
Il trattamento viene somministrato nell'ambito di una sperimentazione clinica o secondo un protocollo standard?
Di quali controlli di follow-up avrò bisogno e per quanto tempo?
A quali effetti a lungo termine del trattamento devo prestare attenzione?

Sarcoma di Ewing: interpretare il referto istologico.