Colangiocarcinoma extraepatico: come interpretare il referto istologico.

di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Catherine Forse MD FRCPC
8 Giugno 2026

Colangiocarcinoma extraepatico è un tipo di cancro che ha origine nei dotti biliari al di fuori del fegato, ovvero i piccoli tubi che trasportano la bile dal fegato all'intestino, dove la bile aiuta a digerire i grassi. Comprende i tumori del dotto biliare comune e dei dotti epatici vicino al punto in cui escono dal fegato. I tumori che si sviluppano alla giunzione dei dotti epatici destro e sinistro sono spesso chiamati colangiocarcinomi perihilari. Per informazioni sul cancro che ha origine nei dotti biliari all'interno del fegato, consultare il nostro articolo su colangiocarcinoma intraepatico.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del colangiocarcinoma extraepatico?

Il colangiocarcinoma extraepatico è fortemente associato a infiammazione cronica o lesioni dei dotti biliari. Anni di ripetuti traumi, infiammazioni e processi riparativi consentono l'accumulo di alterazioni genetiche nelle cellule che rivestono i dotti e, nel tempo, un piccolo numero di queste cellule può iniziare a crescere in modo incontrollato.

I fattori di rischio noti includono:

• Colangite sclerosante primitiva - Si tratta di una malattia cronica che causa cicatrici e restringimento dei dotti biliari ed è il principale fattore di rischio noto in Nord America e in Europa.
• Cisti delle vie biliari e anomalie congenite — Differenze strutturali nei dotti biliari presenti dalla nascita, come le cisti del coledoco.
• Ostruzione o infezione cronica dei dotti biliari — Ostruzione cronica dovuta a calcoli biliari o colangite batterica ricorrente.
• Infezioni da trematodi epatici — Infezioni parassitarie con Opisthorchis viverrini or Clonorchis sinensis, più comuni in alcune zone del Sud-est asiatico, che causano danni cronici ai dotti biliari.
• Altri fattori — Fumo, pancreatite cronica, alcune patologie metaboliche e rare esposizioni professionali a sostanze chimiche.

In molti casi non si riesce a identificare una causa precisa. Il colangiocarcinoma extraepatico viene diagnosticato più spesso in persone tra i 60 e i 70 anni e colpisce uomini e donne in egual misura.

Quali sono i sintomi del colangiocarcinoma extraepatico?

Poiché i colangiocarcinomi extraepatici bloccano precocemente il flusso biliare, i sintomi spesso compaiono quando il tumore è ancora relativamente piccolo. Il sintomo più comune è l'itterizia, ovvero l'ingiallimento della pelle e della sclera (la parte bianca degli occhi), che può peggiorare rapidamente o presentarsi in modo intermittente.

Altri sintomi possono includere prurito, urine scure, feci chiare o untuose, dolore o fastidio nella parte superiore destra dell'addome, affaticamento, perdita di appetito, perdita di peso involontaria, nausea e vomito. Se si sviluppa un'infezione nei dotti biliari ostruiti, una condizione chiamata colangite, possono verificarsi febbre e brividi che di solito richiedono un trattamento urgente.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di colangiocarcinoma extraepatico viene solitamente effettuata utilizzando una combinazione di imaging, procedure che prelevano campioni di cellule o tessuto dall'interno del dotto biliare ed esame microscopico del campione da parte di un patologoGli esami di diagnostica per immagini come la risonanza magnetica con colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP), la tomografia computerizzata (TC), l'ecografia e la PET vengono utilizzati per localizzare il tumore, misurarne le dimensioni, valutarne l'estensione e determinare se può essere rimosso chirurgicamente. Un tipico riscontro radiologico è un restringimento o un ispessimento del dotto biliare, con dilatazione del dotto a monte.

Poiché i dotti biliari sono piccoli e difficili da raggiungere, il tessuto di solito non viene ottenuto tramite chirurgia standard biopsiaI campioni vengono invece prelevati durante procedure endoscopiche, il più delle volte colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) o ecografia endoscopica (EUS). Durante l'ERCP, un sottile endoscopio viene introdotto attraverso la bocca nell'intestino tenue e una piccola spazzola o pinza viene fatta avanzare nel dotto biliare per raccogliere cellule o piccoli frammenti di tessuto. Queste procedure consentono anche il posizionamento di uno stent per alleviare l'ostruzione del dotto biliare.

Al microscopio, la maggior parte dei colangiocarcinomi extraepatici sono adenocarcinomi, ovvero formano strutture ghiandolari anomale. Le ghiandole sono in genere irregolari e ampiamente distanziate e sono circondate da un denso tessuto cicatriziale chiamato stroma desmoplastico. Le cellule tumorali spesso invadono i tessuti circostanti, crescono lungo i nervi ed entrano nei vasi sanguigni e nei canali linfatici: caratteristiche che aiutano a spiegare la capacità del cancro di diffondersi. Modelli microscopici meno comuni includono il carcinoma di tipo intestinale, mucinoso, a cellule ad anello con castone, a cellule chiare e micropapillare; rari casi mostrano caratteristiche squamose, adenosquamose o indifferenziate. I patologi cercano anche un cambiamento precanceroso nel rivestimento del dotto biliare vicino chiamato neoplasia intraepiteliale biliare, il che avvalora l'idea che il cancro si sia sviluppato gradualmente nel tempo.

I campioni ottenuti tramite citologia con spazzolamento sono costituiti da cellule libere piuttosto che da tessuto intatto, e la diagnosi può risultare complessa, soprattutto nei pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva, dove l'infiammazione stessa può far apparire le cellule anomale. Per questo motivo, un risultato negativo della citologia con spazzolamento non esclude completamente la presenza di un tumore, e talvolta si ricorre a ulteriori test, come l'immunoistochimica o gli studi molecolari, per migliorarne l'accuratezza.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto le cellule tumorali assomiglino alle normali cellule dei dotti biliari osservate al microscopio. Nel caso del colangiocarcinoma extraepatico, il grado si basa principalmente sulla quantità di tessuto tumorale che forma ghiandole riconoscibili, una caratteristica di una crescita più organizzata e meno aggressiva. Il grado aiuta a prevedere il probabile comportamento del tumore ed è uno dei diversi fattori utilizzati per guidare il trattamento.

• Ben differenziato — Oltre il 95% del tumore è costituito da ghiandole ben formate. Questi tumori tendono a crescere più lentamente e sono generalmente meno aggressivi.
• Moderatamente differenziato — Tra il 50% e il 95% del tumore è costituito da ghiandole. Questo è il grado più comune e, per quanto riguarda il comportamento, si colloca tra i tumori ben differenziati e quelli scarsamente differenziati.
• Scarsamente differenziato — Meno del 50% del tumore forma ghiandole. Questi tumori sono più disorganizzati, più aggressivi e hanno maggiori probabilità di metastatizzare.

Invasione perineurale

Invasione perineurale Significa che le cellule tumorali crescono intorno o lungo i nervi. I nervi possono fungere da vie di passaggio che consentono alle cellule tumorali di diffondersi nei tessuti circostanti e oltre il margine visibile del tumore. L'invasione perineurale è comune nel colangiocarcinoma extraepatico ed è un riscontro importante nel referto istologico perché è associata a un rischio maggiore di diffusione locale, recidiva dopo l'intervento chirurgico e una prognosi complessivamente peggiore.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare Significa che le cellule tumorali si trovano all'interno di piccoli vasi sanguigni o canali linfatici. Questi vasi fanno parte della circolazione sanguigna e possono fornire un percorso alle cellule tumorali per raggiungere i linfonodi o organi distanti. La presenza di invasione linfovascolare suggerisce una maggiore probabilità che il cancro abbia già iniziato a diffondersi ed è considerata un riscontro sfavorevole nel referto istologico.

Margini chirurgici

A margine È il margine del tessuto che il chirurgo incide per rimuovere il tumore. Poiché il dotto biliare è un tubo, in genere si esaminano diversi margini nel colangiocarcinoma: il margine prossimale (a monte) del dotto biliare, il margine distale (a valle) del dotto biliare e i margini del tessuto molle circostante.

• Margine negativo — Non si osservano cellule cancerose sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso ed è associato alle migliori probabilità di sopravvivenza a lungo termine.
• Margine ristretto — Le cellule tumorali si trovano a pochi millimetri dal margine di resezione, ma non lo raggiungono. I margini ristretti destano preoccupazione per una possibile recidiva locale, e il chirurgo terrà conto di questo aspetto insieme ad altre caratteristiche del tumore.
• Margine positivo — Le cellule tumorali sono presenti sul margine di resezione. Un margine positivo è associato a un rischio maggiore di recidiva e spesso induce a valutare trattamenti aggiuntivi, come la chemioterapia o la radioterapia.

Lo stato dei margini di resezione è uno dei fattori più importanti nel colangiocarcinoma extraepatico, poiché la rimozione chirurgica completa offre le migliori possibilità di guarigione.

Linfonodi

Linfonodi I linfonodi regionali sono piccoli organi immunitari sparsi in tutto il corpo. Nel colangiocarcinoma extraepatico, le cellule tumorali possono diffondersi attraverso i vasi linfatici ai linfonodi regionali (o linfonodi regionali) lungo il dotto biliare, intorno alla testa del pancreas e lungo i grandi vasi sanguigni circostanti. Durante l'intervento chirurgico, il chirurgo rimuove questi linfonodi regionali per l'esame microscopico.

Il referto istologico indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e il numero di quelli contenenti cellule tumorali. La diffusione ai linfonodi regionali è uno dei più forti predittori di recidiva ed è associata a una prognosi peggiore. Le attuali linee guida raccomandano di esaminare almeno 6 linfonodi regionali per una stadiazione accurata della malattia.

Biomarcatori e test molecolari

I test sui biomarcatori e le analisi molecolari stanno acquisendo sempre maggiore importanza nel colangiocarcinoma extraepatico, in particolare per le forme avanzate o recidivanti, poiché un numero crescente di trattamenti mirati è disponibile quando viene individuata una specifica alterazione genetica. Le attuali linee guida raccomandano una profilazione molecolare completa (generalmente mediante sequenziamento di nuova generazione) per tutti i pazienti con tumore delle vie biliari in stadio avanzato. I biomarcatori più rilevanti per il colangiocarcinoma extraepatico sono descritti di seguito.

HER2

HER2 (chiamato anche ERBB2) è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e segnala loro di crescere. Alcuni colangiocarcinomi, in particolare quelli che si sviluppano nei dotti biliari extraepatici e nella cistifellea, producono troppo HER2 o contengono copie extra del gene HER2. HER2 gene. HER2 viene testato per primo mediante immunoistochimica (IHC), che misura la quantità di proteina presente, e i risultati sono riportati su una scala da 0 a 3+. I casi che sono IHC 2+ (equivoci) vengono seguiti con ibridazione in situ (ISH o FISH) per contare il numero di HER2 copie geniche. Un risultato positivo (IHC 3+ o amplificazione ISH) rende il tumore idoneo a trattamenti diretti contro HER2 come zanidatamab, trastuzumab più pertuzumab o tucatinib più trastuzumab.

Fusioni FGFR2

FGFR2 è un gene che aiuta a controllare la crescita cellulare. In alcuni colangiocarcinomi, il più delle volte intraepatici, ma occasionalmente extraepatici, un segmento del FGFFR2 Il gene FGFR2 si fonde con un altro gene, creando una fusione anomala che alimenta il cancro. Le fusioni di FGFR2 vengono solitamente rilevate tramite sequenziamento di nuova generazione. I tumori con una fusione di FGFR2 possono essere trattati con farmaci mirati chiamati inibitori di FGFR, tra cui pemigatinib e futibatinib.

Mutazioni IDH1

IDH1 è un enzima coinvolto nel modo in cui le cellule producono energia. Le mutazioni nell' IDH1 Le mutazioni del gene IDH1 sono più comuni nel colangiocarcinoma intraepatico, ma si riscontrano occasionalmente anche in tumori extraepatici. Le mutazioni di IDH1 vengono identificate mediante test molecolari sul tessuto tumorale. Un risultato positivo rende il tumore idoneo al trattamento con il farmaco a bersaglio molecolare ivosidenib.

Mutazioni di KRAS

KRAS è un gene che contribuisce a controllare la crescita cellulare; quando mutato, la proteina rimane bloccata in uno stato "sempre attivo" e segnala continuamente al tumore di crescere. Le mutazioni di KRAS sono tra le alterazioni genetiche più comuni nel colangiocarcinoma extraepatico, riscontrabili in circa il 20-40% dei casi, più spesso nei tumori distali. La specifica mutazione è importante per il trattamento: i tumori portatori della mutazione KRAS G12C (circa l'1-2% dei casi) possono essere trattati con i farmaci a bersaglio molecolare sotorasib o adagrasib, mentre i farmaci che agiscono sulla variante G12D, più comune, e gli inibitori pan-RAS sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. I pazienti con qualsiasi mutazione di KRAS sono spesso buoni candidati per queste sperimentazioni.

BRAFV600E

BRAF è un gene che, quando mutato, provoca una crescita cellulare incontrollata. La specifica mutazione BRAF V600E è rara nel colangiocarcinoma (circa dall'1 al 5% dei casi), ma è importante perché i tumori con questa mutazione possono essere trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib, grazie a un'approvazione che non specifica il tipo di tumore e si applica a tutte le tipologie di cancro.

fusioni NTRK

Le fusioni NTRK sono molto rare nel colangiocarcinoma, ma, quando presenti, rendono il tumore idoneo a farmaci mirati altamente efficaci chiamati inibitori di TRK (larotrectinib o entrectinib) nell'ambito di un'altra approvazione indipendente dal tipo di tumore.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

Il sistema di riparazione del DNA (mismatch repair system) è un gruppo di proteine ​​che corregge i piccoli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Quando questo sistema non funziona correttamente, si accumulano numerose piccole mutazioni nel tumore, una condizione chiamata deficit del sistema di riparazione del DNA (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Il deficit del sistema di riparazione del DNA è raro nel colangiocarcinoma, ma quando presente, rende il tumore idoneo al trattamento con pembrolizumab, previa approvazione indipendente dal tipo di tumore. Un risultato dMMR o MSI-H può anche indicare la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di diversi tumori, e dovrebbe indurre a una consulenza genetica.

PD-L1

PD-L1 è una proteina che i tumori possono utilizzare per nascondersi dal sistema immunitario. Nel colangiocarcinoma, le combinazioni di immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab aggiunti alla chemioterapia) vengono somministrate come trattamento di prima linea per la malattia in stadio avanzato, indipendentemente dallo stato di PD-L1, pertanto il test PD-L1 non è necessario per iniziare il trattamento. Il valore di PD-L1 può comunque essere riportato nell'ambito di un profilo molecolare più ampio.

Per ulteriori informazioni su questi e altri biomarcatori, visita il Sezione Biomarcatori.

Stadio patologico (pTNM)

Il colangiocarcinoma extraepatico viene classificato utilizzando il sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione, che combina informazioni sul tumore (T), sui linfonodi regionali (N) e sulla diffusione a distanza (M). La categoria M è quasi sempre determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico. Poiché il colangiocarcinoma perilare e quello distale si comportano in modo diverso, per i due tipi di tumore si utilizzano criteri di stadiazione T separati.

Stadio del tumore (pT) — colangiocarcinoma perihilare

• pT1 — Tumore confinato al dotto biliare, con estensione fino allo strato muscolare o al tessuto fibroso circostante.
• pT2a — Il tumore si estende oltre la parete del dotto biliare, penetrando nel tessuto adiposo circostante.
• pT2b — Il tumore si estende al tessuto epatico adiacente.
• pT3 — Il tumore invade i rami della vena porta o dell'arteria epatica da un lato.
• pT4 — Il tumore invade la vena porta principale o i suoi rami bilateralmente; l'arteria epatica comune; o i dotti biliari di secondo ordine bilateralmente, oppure da un lato con coinvolgimento della vena porta o dell'arteria epatica controlaterale.

Stadio del tumore (pT) — colangiocarcinoma distale

• pT1 — Il tumore invade la parete del dotto biliare fino a una profondità inferiore a 5 mm.
• pT2 — Il tumore invade la parete del dotto biliare fino a una profondità di 5-12 mm.
• pT3 — Il tumore invade la parete del dotto biliare fino a una profondità di oltre 12 mm.
• pT4 — Il tumore interessa il tronco celiaco, l'arteria mesenterica superiore o l'arteria epatica comune.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di tumore nei linfonodi regionali.
• pN1 — Il tumore si riscontra in 1-3 linfonodi regionali.
• pN2 — Il tumore è presente in 4 o più linfonodi regionali.

Qual è la prognosi?

La prognosi per una persona affetta da colangiocarcinoma extraepatico dipende principalmente dalla possibilità di rimuovere completamente il tumore chirurgicamente, dallo stadio della malattia e dalle caratteristiche microscopiche del tumore stesso. Il colangiocarcinoma extraepatico viene spesso diagnosticato in una fase più precoce rispetto al colangiocarcinoma intraepatico, poiché tende a bloccare il flusso biliare e a causare sintomi prima, ma rimane comunque una diagnosi grave.

Per i pazienti sottoposti a resezione chirurgica completa, la sopravvivenza a cinque anni è di circa il 20-40% per i tumori perihilari e del 20-30% per i tumori distali. La sopravvivenza è sostanzialmente inferiore quando il tumore non può essere completamente rimosso o si è già diffuso, e la sopravvivenza mediana per la malattia in stadio avanzato trattata con chemioterapia moderna e immunoterapia è di circa 12-15 mesi.

Le caratteristiche patologiche associate a un esito peggiore includono:

• Margini chirurgici positivi — Cellule tumorali sul bordo di resezione: il singolo fattore predittivo modificabile più importante di recidiva.
• Metastasi linfonodali — Diffusione ai linfonodi regionali; il rischio aumenta ulteriormente con il coinvolgimento di un maggior numero di linfonodi.
• Grado istologico elevato — I tumori scarsamente differenziati si comportano in modo più aggressivo.
• Invasione perineurale — Crescita del tumore lungo i nervi, che spesso si estende ben oltre il margine visibile del tumore stesso.
• Invasione linfovascolare — Cellule tumorali all'interno di piccoli vasi sanguigni o canali linfatici.
• Stadio T più avanzato — Invasione più profonda della parete del dotto biliare o coinvolgimento dei principali vasi sanguigni.
• Dimensioni maggiori del tumore — I tumori di maggiori dimensioni hanno maggiori probabilità di recidivare dopo l'intervento chirurgico.

Una minoranza di tumori mostra un modello di crescita papillare, che tende ad avere una prognosi migliore rispetto al tipico tipo ghiandolare.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La gestione del colangiocarcinoma extraepatico è solitamente coordinata da un team multidisciplinare che comprende un chirurgo epatobiliare, un oncologo medico, un radioterapista, un radiologo interventista e un gastroenterologo. Il trattamento dipende dalla localizzazione del tumore lungo le vie biliari, dalla sua estensione e dalle condizioni generali di salute del paziente.

Quando il tumore può essere rimosso chirurgicamente, la procedura dipende dalla sua localizzazione. I tumori perihilari in genere richiedono l'asportazione del dotto biliare interessato, insieme a parte del fegato e, in alcuni casi, a parte del pancreas. I tumori distali vengono solitamente trattati con un intervento chiamato duodenopancreatectomia (operazione di Whipple), che prevede la rimozione della testa del pancreas, di parte dell'intestino tenue, della cistifellea e di parte del dotto biliare. Dopo l'intervento chirurgico, viene spesso somministrata chemioterapia con capecitabina per ridurre il rischio di recidiva e, in casi selezionati, può essere aggiunta la radioterapia.

Quando l'intervento chirurgico non è possibile, il trattamento di prima linea per il colangiocarcinoma extraepatico avanzato consiste tipicamente in una combinazione di chemioterapia (gemcitabina e cisplatino) e immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab). I pazienti i cui tumori presentano specifiche alterazioni genetiche, come l'amplificazione di HER2, le fusioni di FGFR2, le mutazioni di IDH1, le mutazioni di KRAS G12C, le mutazioni di BRAF V600E o le fusioni di NTRK, possono essere idonei a terapie mirate o a studi clinici, sia in fase iniziale che successiva al trattamento. Spesso è necessario liberare le vie biliari ostruite mediante l'inserimento di uno stent durante la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) per trattare l'ittero e prevenire le infezioni. Il follow-up dopo il trattamento prevede solitamente esami di imaging e analisi del sangue regolari, incluso il marcatore tumorale CA 19-9.

Domande da porre al medico

• Dove si trova esattamente il mio tumore nel dotto biliare: in posizione perihilare o distale?
• Qual è il grado istologico del mio tumore?
• Il mio referto istologico evidenzia invasione perineurale o invasione linfovascolare?
• Qual è lo stadio patologico (pTNM) del mio tumore?
• Se mi fossi sottoposto a un intervento chirurgico, i margini chirurgici sarebbero stati negativi, vicini o positivi?
• Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali?
• Il tumore può essere rimosso chirurgicamente, oppure si è diffuso troppo?
• Il mio tumore è stato testato per HER2, fusioni FGFR2, mutazioni IDH1, mutazioni KRAS, BRAF, fusioni NTRK e stato di riparazione del mismatch?
• Se è stata riscontrata una mutazione del gene KRAS, di quale sottotipo specifico si tratta (ad esempio G12C, G12D o G12V)?
• Alcuni dei risultati dei miei test molecolari sono suscettibili di un trattamento mirato?
• Sono un candidato idoneo per una sperimentazione clinica?
• Dopo l'intervento chirurgico avrò bisogno di chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o una combinazione di queste?
• Ho bisogno di uno stent per alleviare l'ostruzione dei dotti biliari e come verrà gestita la situazione?
• Qual è il piano per gli esami di imaging di follow-up e il test CA 19-9?
• Ho una patologia di base a carico del fegato o delle vie biliari (come la colangite sclerosante primitiva) che necessita di essere gestita contemporaneamente?