Carcinoma epatocellulare: interpretare il referto istologico.

di Ipshita Kak MD FRCPC
22 aprile 2026

Il carcinoma epatocellulare è il tipo più comune di tumore al fegato. Ha origine dagli epatociti , le cellule principali responsabili della normale funzionalità epatica. Il carcinoma epatocellulare si sviluppa più spesso in un fegato già danneggiato da patologie croniche, come la cirrosi , sebbene in un piccolo numero di casi possa insorgere anche in un fegato altrimenti quasi sano.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del carcinoma epatocellulare?

In oltre il 90% dei casi, il carcinoma epatocellulare si sviluppa in un fegato già danneggiato da una patologia di lunga data. Le cause sottostanti più comuni sono l'infezione cronica da epatite B, l'infezione cronica da epatite C e la steatoepatite correlata all'abuso di alcol o a condizioni metaboliche come l'obesità e il diabete di tipo 2.

Anni di ripetuti traumi al fegato, infiammazioni e tentativi di riparazione danneggiano gradualmente il DNA all'interno delle cellule epatiche. Col tempo, si accumulano alterazioni genetiche e un piccolo gruppo di cellule inizia a crescere in modo incontrollato. Questo è il processo che trasforma un fegato danneggiato in un fegato a rischio di cancro.

Anche le malattie metaboliche ereditarie che colpiscono il fegato, tra cui l'emocromatosi ereditaria, la malattia di Wilson, le malattie da accumulo di glicogeno e la tirosinemia ereditaria, aumentano il rischio. In alcune parti del mondo, gli alimenti contaminati da aflatossina (una tossina prodotta da alcune muffe che crescono su cereali e arachidi) rappresentano una causa importante. Raramente, il carcinoma epatocellulare si sviluppa da un tumore benigno del fegato chiamato adenoma epatocellulare.

Quali sono i sintomi del carcinoma epatocellulare?

Il carcinoma epatocellulare in fase iniziale spesso non causa sintomi. Molti tumori vengono scoperti durante esami di imaging di routine eseguiti per monitorare i pazienti con cirrosi o malattie epatiche croniche. Quando compaiono sintomi, di solito indicano una malattia in stadio più avanzato.

I possibili sintomi includono dolore o fastidio nella parte superiore destra dell'addome, perdita di peso involontaria, inappetenza e un generale peggioramento dello stato di salute. I riscontri all'esame obiettivo possono includere ingrossamento del fegato o della milza, ingiallimento della pelle o degli occhi (ittero) e rapido accumulo di liquidi nell'addome (ascite). I tumori che causano sintomi evidenti tendono ad essere in stadio avanzato e sono associati a una prognosi peggiore, motivo per cui è fondamentale sottoporsi a regolari esami di imaging nelle persone con epatopatia cronica.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma epatocellulare viene solitamente effettuata combinando tecniche di imaging e, se necessario, un campione di tessuto esaminato al microscopio da un patologo . Nei pazienti con cirrosi, un tumore epatico che presenta un pattern molto specifico alla TC o alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto (iperintenso nella fase arteriosa e ipointenso nella fase venosa) può essere diagnosticato come carcinoma epatocellulare basandosi esclusivamente sull'imaging, senza necessità di biopsia. Qualora l'imaging non sia conclusivo, si procede al prelievo di un campione del tumore tramite biopsia , in genere un agoaspirato cutaneo eseguito con guida ecografica o TC.

Al microscopio, il patologo cerca cellule simili agli epatociti ma che presentano un modello di crescita disorganizzato e invasivo. In un fegato sano, gli epatociti sono disposti in lamine ordinate attorno a strutture chiamate tratti portali, che contengono una piccola arteria, una vena e un dotto biliare. Nel carcinoma epatocellulare, i tratti portali sono solitamente assenti all'interno del tumore e la struttura di supporto che mantiene le cellule epatiche in posizione (la struttura reticolare) è ridotta o assente. Il tumore sviluppa anche un apporto di sangue anomalo che si basa quasi esclusivamente sulle arterie anziché sulla normale combinazione di vene e arterie: questa alterazione produce il caratteristico pattern di enhancement visibile nelle immagini.

Quando l'aspetto al microscopio non è chiaro, il patologo può richiedere l'immunoistochimica per confermare che le cellule tumorali siano epatociti. Le colorazioni comunemente utilizzate a questo scopo includono arginasi-1 (Arg-1), HepPar-1 e glicano-3 (GPC3). Queste colorazioni aiutano a confermare l'origine epatocellulare, ma non modificano il trattamento e non sono biomarcatori utili per le decisioni terapeutiche.

Una volta formulata la diagnosi, si ricorre alla diagnostica per immagini, solitamente tramite TAC o risonanza magnetica con mezzo di contrasto dell'addome e del torace, per determinare le dimensioni e il numero dei tumori, l'eventuale coinvolgimento dei vasi sanguigni e l'eventuale diffusione del cancro al di fuori del fegato.

Grado istologico

Il grado istologico descrive quanto anomale appaiono le cellule tumorali rispetto agli epatociti normali. Il grado aiuta a prevedere la velocità con cui il tumore probabilmente crescerà e si diffonderà ed è uno dei diversi fattori utilizzati per orientare la pianificazione del trattamento.

• Ben differenziato — Le cellule tumorali assomigliano molto agli epatociti normali e tendono a crescere più lentamente. I tumori ben differenziati sono generalmente associati a una prognosi migliore.
• Moderatamente differenziato — Le cellule mostrano evidenti anomalie, ma conservano ancora alcune caratteristiche delle normali cellule epatiche. Questo è il grado più comune.
• Scarsamente differenziato — Le cellule appaiono molto anomale e assomigliano ben poco agli epatociti normali. I tumori scarsamente differenziati crescono in modo più aggressivo e hanno maggiori probabilità di metastatizzare.

Alcuni tumori presentano una combinazione di gradi di malignità. In questi casi, viene riportato il grado più elevato (peggiore), poiché è quello che meglio predice il comportamento del tumore.

Carcinoma epatocellulare in fase iniziale e di lieve progressione

Si distinguono due categorie di carcinoma epatocellulare di piccole dimensioni (2 cm o meno) perché si comportano in modo diverso e a volte possono essere difficili da distinguere l'una dall'altra o dalle lesioni precancerose.

• Carcinoma epatocellulare in fase iniziale — Si tratta di un piccolo tumore ben differenziato, dai margini mal definiti e privo di capsula. Questi tumori possono invadere il tessuto di supporto circostante, ma in genere non i vasi sanguigni. Possono essere difficili da distinguere dai noduli displastici di alto grado (lesioni precancerose) e talvolta sono necessarie colorazioni speciali per confermare la diagnosi.
• Carcinoma epatocellulare di piccole dimensioni in fase avanzata — Un tumore che ha ancora dimensioni pari o inferiori a 2 cm, ma che mostra già caratteristiche più aggressive, tra cui un bordo o una capsula più netti, un modello di crescita disorganizzato e talvolta l'invasione dei vasi sanguigni. I piccoli tumori in fase avanzata si comportano più come i carcinomi epatocellulari di maggiori dimensioni e presentano un rischio di metastasi più elevato rispetto ai tumori in fase iniziale.

Sottotipi istologici

La maggior parte dei carcinomi epatocellulari rientra in un'unica categoria generale. Un numero minore appartiene a sottotipi riconosciuti con caratteristiche distintive al microscopio, e alcuni di questi sottotipi si comportano in modo diverso dal carcinoma epatocellulare tipico.

• Carcinoma fibrolamellare — Si manifesta nei pazienti più giovani, in genere insorge in un fegato non cirrotico ed è causato da una specifica fusione genica chiamata DNAJB1–PRKACAIn genere, se diagnosticato precocemente, ha una prognosi leggermente migliore rispetto al carcinoma epatocellulare tipico.
• Carcinoma epatocellulare a cellule chiare — Le cellule tumorali appaiono pallide perché accumulano grandi quantità di glicogeno o grasso. Il comportamento è solitamente simile a quello del tipico carcinoma epatocellulare.
• Carcinoma epatocellulare scirroso — Contiene abbondante tessuto cicatriziale. Poiché le cellule possono avere un aspetto insolito, a volte viene confuso con altri tumori durante la biopsia.
• Carcinoma epatocellulare steatoepatitico — Presenta caratteristiche simili alla steatosi epatica, tra cui goccioline di grasso, cellule epatiche gonfie e infiammazione. Si osserva più frequentemente nelle persone affette da malattie metaboliche del fegato.
• Carcinoma epatocellulare massivo macrotrabecolare — Le cellule tumorali crescono in placche molto spesse. Questa conformazione è associata a un comportamento più aggressivo e a un rischio maggiore di recidiva.
• Carcinoma epatocellulare ricco di linfociti — Contiene un elevato numero di cellule immunitarie all'interno del tumore. Questo sottotipo potrebbe avere una prognosi leggermente migliore ed essere più responsivo all'immunoterapia.

Invasione linfovascolare (vascolare).

L'invasione linfovascolare , spesso chiamata invasione vascolare nel carcinoma epatocellulare, significa che le cellule tumorali si trovano all'interno dei vasi sanguigni, all'interno o ai margini del tumore. Poiché il carcinoma epatocellulare si diffonde principalmente attraverso il flusso sanguigno, l'invasione vascolare è uno dei reperti più importanti nel referto istopatologico. Si distinguono due forme:

• Invasione microvascolare — Al microscopio, le cellule tumorali sono visibili all'interno dei piccoli vasi sanguigni. Questo riscontro aumenta il rischio di recidiva dopo un intervento chirurgico o un trapianto e viene utilizzato per orientare il follow-up e, in alcuni casi, ulteriori trattamenti.
• Invasione macrovascolare — Il tumore si è esteso a un grande vaso sanguigno, come la vena porta o una vena epatica, solitamente visibile nelle immagini diagnostiche. Questo è un indicatore di malattia in stadio avanzato, che innalza lo stadio patologico a pT4 e generalmente esclude la chirurgia o il trapianto di fegato come opzioni curative.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo del tessuto che il chirurgo incide per rimuovere il tumore. Gli anatomopatologi esaminano i margini al microscopio per determinare se eventuali cellule tumorali hanno raggiunto il bordo di incisione.

• Margine negativo — Non si osservano cellule tumorali sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso ed è associato a un minor rischio di recidiva nel fegato.
• Margine ristretto — Le cellule tumorali si trovano a pochi millimetri dal margine di resezione, ma non lo raggiungono. Il significato clinico di un margine stretto varia e il chirurgo lo valuterà insieme ad altre caratteristiche del tumore.
• Margine positivo — Sono presenti cellule tumorali sul margine di resezione. Un margine positivo aumenta il rischio che il tumore sia ancora presente nel fegato e può indurre a valutare la necessità di ulteriori trattamenti.

Linfonodi

Il carcinoma epatocellulare raramente si diffonde ai linfonodi ; la maggior parte dei tumori, invece, si diffonde attraverso il flusso sanguigno ad altre parti del fegato, ai polmoni o alle ossa. Quando i linfonodi vengono rimossi chirurgicamente, l'anatomopatologo li esamina singolarmente alla ricerca di cellule tumorali. Il referto indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e il numero di quelli che contengono cellule tumorali. La presenza di cellule tumorali in qualsiasi linfonodo regionale corrisponde allo stadio linfonodale pN1 ed è associata a una prognosi peggiore.

Biomarcatori e test molecolari

Nel carcinoma epatocellulare, i test sui biomarcatori rivestono un ruolo meno centrale rispetto a molti altri tumori, poiché la maggior parte dei trattamenti attualmente disponibili per il carcinoma epatocellulare in stadio avanzato viene selezionata in base alla funzionalità epatica e allo stadio della malattia, piuttosto che alle caratteristiche molecolari del tumore. Tuttavia, un numero limitato di test può risultare rilevante in situazioni specifiche.

Alfa-fetoproteina (AFP)

L'alfa-fetoproteina (AFP) è una proteina prodotta da alcuni carcinomi epatocellulari e rilasciata nel flusso sanguigno, dove può essere misurata tramite un esame del sangue. L'AFP viene utilizzata per il monitoraggio nei pazienti con cirrosi, per supportare la diagnosi quando le immagini diagnostiche non sono conclusive e per monitorare le recidive dopo il trattamento. Non tutti i carcinomi epatocellulari producono AFP – un livello normale di AFP non esclude la malattia – e anche alcune patologie epatiche benigne possono causare un aumento dell'AFP. Per trattamenti come il ramucirumab, un livello di AFP marcatamente elevato viene utilizzato per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio.

PD-L1

La PD-L1 è una proteina presente sulle cellule tumorali che può aiutare il cancro a nascondersi dal sistema immunitario. In molti tumori, il test della PD-L1 mediante immunoistochimica viene utilizzato per stabilire se un paziente potrebbe beneficiare dell'immunoterapia. Nel carcinoma epatocellulare, il test della PD-L1 non è necessario per iniziare l'immunoterapia: le combinazioni approvate, come atezolizumab più bevacizumab e durvalumab più tremelimumab, vengono somministrate in base a fattori clinici piuttosto che allo stato della PD-L1, e la PD-L1 ha solo una capacità limitata di predire la risposta al trattamento.

Riparazione degli errori di appaiamento (MMR) e instabilità dei microsatelliti (MSI)

Il sistema di riparazione del DNA (mismatch repair) è un gruppo di proteine ​​che corregge i piccoli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Quando questo sistema non funziona correttamente, si accumulano numerose piccole mutazioni nel tumore, una condizione chiamata deficit del sistema di riparazione del DNA (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Il deficit del sistema di riparazione del DNA è raro nel carcinoma epatocellulare, ma quando presente, rende il tumore idoneo al trattamento con il farmaco immunoterapico pembrolizumab, in base a un'approvazione che non specifica per tipo di tumore. Un risultato dMMR o MSI-H può anche indicare la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di diversi tumori, e dovrebbe indurre a una consulenza genetica.

Carico mutazionale del tumore (TMB)

Il carico mutazionale tumorale (TMB) misura il numero totale di mutazioni nel DNA del tumore. Un TMB molto elevato (generalmente definito come 10 o più mutazioni per megabase) rende il tumore idoneo al trattamento con pembrolizumab in base a un'altra approvazione indipendente dal tipo di tumore. Un TMB elevato è raro nel carcinoma epatocellulare, ma può essere occasionalmente identificato quando si effettuano test molecolari estesi.

Per ulteriori informazioni su questi e altri biomarcatori, visita la sezione Biomarcatori.

Stadio patologico (pTNM)

Il carcinoma epatocellulare viene classificato utilizzando il sistema TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione, che combina informazioni su dimensioni e numero del tumore (T), coinvolgimento dei linfonodi regionali (N) e diffusione a siti distanti (M). La categoria M è quasi sempre determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico.

Stadio del tumore (pT)

• pT1a — Un tumore singolo di 2 cm o inferiore, con o senza invasione vascolare.
• pT1b — Un tumore singolo di dimensioni superiori a 2 cm, senza invasione vascolare.
• pT2 — Un singolo tumore di dimensioni superiori a 2 cm con invasione vascolare, oppure tumori multipli, nessuno dei quali di dimensioni superiori a 5 cm.
• pT3 — Tumori multipli, di cui almeno uno di dimensioni superiori a 5 cm.
• pT4 — Un tumore singolo o tumori multipli di qualsiasi dimensione che coinvolgono un ramo principale della vena porta o della vena epatica, oppure con invasione diretta di organi vicini diversi dalla cistifellea, o che perforano la superficie esterna del fegato (il peritoneo viscerale).

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di tumore nei linfonodi regionali.
• pN1 — Il tumore è presente in uno o più linfonodi regionali.

Qual è la prognosi?

La prognosi per una persona affetta da carcinoma epatocellulare dipende dalle dimensioni e dal numero dei tumori, dalla presenza di invasione vascolare, dal grado di differenziazione del tumore, dallo stato di salute del resto del fegato e dalla possibilità di un trattamento curativo. Poiché la funzionalità epatica influenza fortemente i trattamenti disponibili, lo stesso tumore può avere una prognosi molto diversa in una persona con funzionalità epatica ben conservata rispetto a una persona con cirrosi avanzata.

In termini generali, il carcinoma epatocellulare diagnosticato in fase precoce – un singolo piccolo tumore in una persona con una buona funzionalità epatica – è spesso curabile, con tassi di sopravvivenza a cinque anni del 60-70% o superiori dopo intervento chirurgico, trapianto di fegato o ablazione locale. Per la malattia in stadio intermedio trattata con terapie regionali come la chemioembolizzazione transarteriosa, la sopravvivenza mediana è generalmente di due o tre anni. Il carcinoma epatocellulare avanzato trattato con moderne terapie sistemiche (come atezolizumab più bevacizumab) ha una sopravvivenza mediana di circa 19 mesi, con alcuni pazienti che vivono considerevolmente più a lungo. Complessivamente, la sopravvivenza a cinque anni per tutti gli stadi combinati è di circa il 20%, soprattutto perché molti casi vengono diagnosticati quando il tumore è già in fase avanzata.

Le caratteristiche patologiche associate a un esito peggiore includono:

• Invasione vascolare — In particolare, l'invasione macrovascolare della vena porta o della vena epatica, che rappresenta il più forte predittore patologico di recidiva e di morte.
• Dimensioni del tumore elevate — I tumori di dimensioni superiori a 5 cm presentano un rischio maggiore di recidiva e di diffusione.
• Tumori multipli — La presenza di più di un tumore spesso indica una diffusione all'interno del fegato e comporta una prognosi peggiore rispetto a un singolo tumore.
• Grado istologico elevato — I tumori scarsamente differenziati tendono ad avere un comportamento più aggressivo.
• Margini chirurgici positivi — La presenza di cellule tumorali sul bordo del taglio aumenta il rischio di recidiva nel fegato.
• Sottotipo massivo macrotrabecolare — Associato a un rischio maggiore di recidiva dopo l'intervento chirurgico.
• Livello elevato di AFP — Livelli di AFP pre-trattamento molto elevati sono associati a una malattia più aggressiva.
• Scarsa funzionalità epatica di base — La cirrosi in stadio avanzato limita le opzioni terapeutiche e influisce in modo indipendente sulla sopravvivenza.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo una diagnosi di carcinoma epatocellulare, la gestione del caso è solitamente coordinata da un team multidisciplinare che in genere comprende un epatologo, un chirurgo oncologo o un chirurgo dei trapianti, un radiologo interventista, un oncologo medico e un radioterapista. Le decisioni sul trattamento dipendono dalle dimensioni e dal numero dei tumori, dall'eventuale coinvolgimento di vasi sanguigni o altri organi, dalla diffusione del tumore e dalla funzionalità del resto del fegato.

Le opzioni terapeutiche per la malattia in fase iniziale includono la rimozione chirurgica del tumore (epatectomia parziale), il trapianto di fegato e le tecniche di ablazione locale come l'ablazione a radiofrequenza o a microonde. Per la malattia in fase intermedia, non operabile chirurgicamente, i trattamenti regionali somministrati attraverso i vasi sanguigni – chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e radioembolizzazione transarteriosa (TARE) – possono controllare la crescita tumorale. La malattia in fase avanzata viene trattata con terapia sistemica, il più delle volte una combinazione di immunoterapia e un farmaco che blocca la crescita dei vasi sanguigni (atezolizumab più bevacizumab o durvalumab più tremelimumab), oppure con farmaci orali mirati come lenvatinib o sorafenib.

Il trattamento della patologia epatica di base, ad esempio la terapia antivirale per l'epatite B o C, l'astinenza dall'alcol o la gestione delle malattie metaboliche del fegato, rimane fondamentale per tutta la durata del trattamento, poiché un danno epatico persistente aumenta il rischio di nuovi tumori. Dopo il trattamento, il follow-up prevede in genere esami di imaging e analisi del sangue per la determinazione dell'AFP (alfa-fetoproteina) al fine di monitorare eventuali recidive, oltre alla continua assistenza per la cirrosi, qualora presente.

Domande da porre al medico

• Quali sono le dimensioni del mio tumore e c'è più di un tumore nel mio fegato?
• Qual è il grado istologico del mio tumore e appartiene a un sottotipo specifico?
• Il mio referto istologico evidenzia segni di invasione microvascolare o macrovascolare?
• Qual è lo stadio patologico (pTNM) del mio tumore?
• Se mi fossi sottoposto a un intervento chirurgico, i margini chirurgici sarebbero stati negativi, vicini o positivi?
• Sono stati esaminati i linfonodi? Qualcuno di essi conteneva cellule tumorali?
• Come si presenta il resto del mio fegato? C'è cirrosi o un'altra patologia epatica sottostante?
• Quanto bene funziona il mio fegato e in che modo questo influisce sulle mie opzioni di trattamento?
• Sono un candidato idoneo per un intervento chirurgico, un trapianto di fegato o un'ablazione locale?
• Se l'intervento chirurgico non è un'opzione, si potrebbero utilizzare trattamenti regionali come TACE o TARE?
• Il mio tumore è sufficientemente avanzato da giustificare una terapia sistemica (immunoterapia o terapia mirata)?
• Sono stati effettuati test biomarcatori o molecolari sul mio tumore? E questi hanno modificato le mie opzioni terapeutiche?
• Qual è il mio livello di AFP e come verrà utilizzato per monitorare la mia malattia?
• Qual è il programma per gli esami di imaging e le analisi del sangue di controllo dopo il trattamento?
• Esistono delle misure che posso adottare per proteggere la parte di fegato rimanente e ridurre il rischio di nuovi tumori?