Carcinoma uroteliale papillare di alto grado: interpretare il referto istologico.

Redattore di sezione: Trevor Flood MD FRCPC
Ottobre 9, 2026

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Il carcinoma uroteliale papillare di alto grado è un tipo di tumore che ha origine nelle cellule uroteliali che rivestono l'interno delle vie urinarie. Il termine papillare indica che il tumore cresce sotto forma di proiezioni digitiformi che sporgono dal rivestimento. Il termine di alto grado significa che le cellule tumorali appaiono molto diverse dalle normali cellule uroteliali al microscopio.

Il carcinoma uroteliale papillare di alto grado si sviluppa più spesso nella vescica, ma può anche originare nel rene, negli ureteri o nell'uretra. Molti di questi tumori vengono diagnosticati quando le cellule cancerose sono ancora confinate al rivestimento vescicale, in tal caso si parla di tumore non invasivo. Altri, invece, si sono già estesi oltre il rivestimento, penetrando nella parete vescicale, e in questo caso si parla di tumore invasivo. Rispetto ai tumori di basso grado, quelli di alto grado hanno maggiori probabilità di penetrare più in profondità nella parete vescicale e di metastatizzare.

Questo articolo spiega come viene diagnosticato il carcinoma uroteliale papillare di alto grado e cosa indica l'esame istologico in merito al grado, all'invasione e allo stadio del tumore. Spiega inoltre perché il trattamento e un attento monitoraggio sono necessari anche quando il tumore non ha invaso i tessuti circostanti.

Chi è a rischio di carcinoma uroteliale papillare di alto grado?

Il carcinoma uroteliale papillare di alto grado è una patologia che colpisce principalmente gli anziani, con una diagnosi tipica intorno ai 70 anni. È circa quattro volte più frequente negli uomini che nelle donne ed è raro prima dei 40 anni.

Quali sono le cause del carcinoma uroteliale papillare di alto grado?

Il fumo è la causa più importante del carcinoma uroteliale papillare di alto grado, poiché le sostanze chimiche contenute nel fumo di tabacco vengono filtrate nelle urine e danneggiano il rivestimento della vescica. Anche l'esposizione prolungata a determinate sostanze chimiche industriali, come le ammine aromatiche un tempo utilizzate nella produzione di coloranti e gomma, aumenta il rischio. Altre cause includono l'arsenico nell'acqua potabile e precedenti trattamenti con radioterapia pelvica o con il farmaco chemioterapico ciclofosfamide.

Un piccolo numero di carcinomi uroteliali è collegato a una condizione ereditaria chiamata sindrome di Lynch . Questo legame è più forte per i tumori che hanno origine nel rene o nell'uretere. Smettere di fumare riduce la probabilità che si formino nuovi tumori nella vescica dopo il trattamento.

Quali sono i sintomi del carcinoma uroteliale papillare di alto grado?

Il sintomo più comune del carcinoma uroteliale papillare di alto grado è la presenza di sangue nelle urine, solitamente indolore e intermittente. Alcune persone notano la presenza di sangue spontaneamente, mentre in altre viene rilevata solo tramite un esame delle urine. Altri sintomi includono bruciore durante la minzione e bisogno frequente o urgente di urinare. Il dolore al fianco o alla parte bassa della schiena può manifestarsi se il tumore ostruisce il flusso urinario.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma uroteliale papillare di alto grado di solito inizia dopo il riscontro di sangue nelle urine. Il medico può richiedere un campione di urina per l'esame citologico, un test in cui un patologo ricerca le cellule tumorali. La citologia urinaria è particolarmente efficace nell'individuare le cellule tumorali di alto grado perché queste appaiono molto diverse dalle cellule normali. Il nostro articolo sulla citologia spiega in dettaglio questo tipo di test.

L'urologo esamina quindi l'interno della vescica con una sottile telecamera, una procedura chiamata cistoscopia. Se viene individuato un tumore, questo viene rimosso attraverso l'uretra con un intervento chiamato resezione transuretrale del tumore vescicale, o TURBT. Il nostro articolo sul referto istologico della TURBT spiega la procedura e cosa esaminano gli anatomopatologi.

Al microscopio, il patologo osserva sottili proiezioni chiamate papille , ciascuna con un peduncolo centrale di tessuto e vasi sanguigni, denominato nucleo fibrovascolare . Nel carcinoma uroteliale papillare di alto grado, le cellule che ricoprono queste papille sono grandi, di forma variabile e disposte in modo disordinato. Molte cellule sono in fase di divisione. Il patologo decide quindi se le cellule cancerose si sono sviluppate al di sotto del rivestimento.

L'anatomopatologo verifica anche la presenza nel campione dello spesso strato muscolare della parete vescicale, chiamato muscularis propria . Questo è particolarmente importante per i tumori di alto grado, poiché tali tumori possono raggiungere il muscolo. Il referto della TURBT descriverà lo strato muscolare in uno dei seguenti modi:

  • Non identificato. Nel campione non è stato incluso alcun tessuto muscolare, quindi il patologo non può stabilire se il tumore lo abbia raggiunto. In caso di tumore di alto grado, di solito si esegue una seconda TURBT per prelevare un campione di tessuto muscolare.
  • Esito clinico negativo per tumore. Il campione includeva tessuto muscolare e non sono state riscontrate cellule cancerose.
  • Attualmente affetto da tumore. Le cellule tumorali si sono infiltrate nel muscolo, il che significa che il tumore è infiltrante il tessuto muscolare.
  • Non può essere determinato. Il patologo non poteva dirlo con certezza, spesso perché il tessuto veniva danneggiato durante il prelievo.

Le tecniche di imaging, come la TAC, vengono spesso utilizzate per controllare i reni e gli ureteri alla ricerca di altri tumori. Se il tumore è invasivo, le scansioni vengono utilizzate anche per verificare l'eventuale diffusione ai linfonodi e ad altri organi.

Grado istologico

Il grado di un carcinoma uroteliale papillare descrive quanto le cellule tumorali differiscono dalle normali cellule uroteliali. Nel caso di un carcinoma uroteliale papillare di alto grado, il grado è uno dei dati più importanti da includere nel referto. Aiuta a prevedere il comportamento del tumore e viene utilizzato dall'équipe medica per pianificare il trattamento e il follow-up. Il carcinoma uroteliale papillare si suddivide in due gradi:

  • Qualità bassa. Le cellule tumorali appaiono solo leggermente diverse dalle normali cellule uroteliali. Questi tumori spesso recidivano ma raramente crescono nel muscolo e sono descritti nel nostro articolo su carcinoma uroteliale papillare di basso grado.
  • Alta qualità. Le cellule tumorali hanno un aspetto molto diverso dalle normali cellule uroteliali. Questi tumori hanno maggiori probabilità di recidivare, invadere la parete della vescica e diffondersi.

Alcuni carcinomi uroteliali papillari contengono sia aree di basso grado che di alto grado. Secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), quinta edizione (2022), il tumore è classificato come di alto grado quando le aree di alto grado costituiscono il 5% o più del tumore. Il referto potrebbe descrivere il tumore come di alto grado anche se la maggior parte di esso appare di basso grado.

Alcuni referti, soprattutto in Europa, assegnano anche un grado da 1 a 3 utilizzando un sistema di classificazione dell'OMS più vecchio, risalente al 1973. Questo grado è facoltativo e viene indicato insieme al grado basso e alto, anziché sostituirlo. La maggior parte dei tumori di alto grado corrisponde al grado 3 nel vecchio sistema, e alcuni al grado 2.

Carcinoma uroteliale papillare di alto grado, sia non invasivo che invasivo.

Nel caso di carcinoma uroteliale papillare di alto grado, il dato più importante dopo il grado è se le cellule tumorali si sono estese al di sotto del rivestimento vescicale. Questo processo è chiamato invasione . Il referto indicherà lo strato più profondo della parete vescicale che contiene cellule tumorali.

  • Carcinoma papillare non invasivo. Le cellule cancerose sono confinate al rivestimento e alle papille e nessuna si è estesa al tessuto sottostante. Il tuo referto potrebbe anche utilizzare il termine non invasivaQuesti tumori vengono classificati come pTa.
  • Invade la lamina propria. Le cellule cancerose sono cresciute nel lamina propria, il sottile strato di tessuto connettivo appena sotto il rivestimento. Questi tumori sono classificati come pT1 e sono ancora chiamati tumori della vescica non muscolo-invasivi.
  • Invade la muscolare propria. Le cellule cancerose sono cresciute nello spesso strato muscolare della parete vescicale. Questo è il carcinoma vescicale infiltrante il muscolo, e viene descritto nel nostro articolo su carcinoma uroteliale invasivo.
  • Non può essere determinato. Spesso l'anatomopatologo non riesce a stabilire se è presente un'invasione a causa del tessuto danneggiato o mal orientato. Per chiarire la situazione, può essere necessario eseguire una seconda TURBT.

Quando un carcinoma uroteliale papillare di alto grado invade la lamina propria, l'anatomopatologo descriverà solitamente l'estensione dell'invasione di questo strato, se misurabile. Il referto può indicare le dimensioni o la profondità dell'area invasiva in millimetri. Può anche specificare se il tumore si trova al di sopra o al di sotto di una sottile fascia muscolare all'interno della lamina propria, chiamata muscularis mucosae. Un'invasione più estesa è associata a una maggiore probabilità che il tumore si estenda successivamente al muscolo.

Quando un tumore di alto grado è invasivo, l'anatomopatologo cercherà anche i sottotipi di carcinoma uroteliale, come il sottotipo micropapillare , a nidi o plasmocitoide. Questi sottotipi sono elencati nel protocollo del College of American Pathologists (CAP) e nella classificazione dell'OMS. Il riscontro di uno di questi sottotipi in un tumore pT1 colloca il cancro in un gruppo a rischio più elevato e il team potrebbe valutare la rimozione precoce della vescica. Il nostro articolo sul carcinoma uroteliale descrive ciascun sottotipo.

Il referto potrebbe anche menzionare un carcinoma uroteliale in situ nel rivestimento in prossimità del tumore papillare. Questa forma piatta, ad alto grado e non invasiva del tumore è comune in concomitanza con i tumori papillari ad alto grado e può essere difficile da individuare durante la cistoscopia. Quando è presente, il rischio di recidiva o di estensione al muscolo è maggiore.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule del carcinoma uroteliale papillare di alto grado sono presenti all'interno di un piccolo vaso sanguigno o di un canale linfatico. Il referto potrebbe definirla "invasione linfatica e/o vascolare" e indicarla come presente, non identificata o non determinabile. Può verificarsi solo quando il tumore ha invaso il tessuto sottostante la vescica, quindi non è presente nei tumori non invasivi. Quando è presente in un tumore pT1, il rischio di metastasi è maggiore e l'équipe medica potrebbe valutare la rimozione precoce della vescica.

Margini

La TURBT (resezione transuretrale della vescica) rimuove il carcinoma uroteliale papillare di alto grado in molti piccoli frammenti, pertanto l'anatomopatologo non può distinguere i margini di resezione durante l'intervento. Per questo motivo, non riportiamo i margini di resezione sul campione di TURBT. Spesso si esegue una seconda TURBT per accertarsi che non rimangano residui tumorali. Se successivamente la vescica viene rimossa con un intervento chirurgico chiamato cistectomia, i margini di resezione vengono riportati come descritto nel nostro articolo sul referto istologico della cistectomia radicale.

Biomarcatori e test molecolari

I test dei biomarcatori per il carcinoma uroteliale papillare di alto grado ricercano caratteristiche delle cellule tumorali che possano guidare il trattamento. La maggior parte dei referti non include questi test per i tumori non invasivi o pT1. Di solito vengono eseguiti solo se il tumore è in fase avanzata, se si ripresenta dopo un intervento chirurgico o se si sta valutando la partecipazione a una sperimentazione clinica. Possono essere effettuati su tessuto prelevato da una precedente resezione transuretrale del tumore uroteliale (TURBT).

FGFFR3

FGFR3 è un gene che codifica per una proteina coinvolta nella crescita cellulare. Le alterazioni di FGFR3 sono meno comuni nel carcinoma uroteliale papillare di alto grado rispetto a quello di basso grado, ma si riscontrano comunque in alcuni tumori. La diagnosi viene effettuata mediante un test molecolare come il sequenziamento di nuova generazione (NGS) . Il test ricerca una mutazione o una fusione con un altro gene.

  • Rilevato. È stata riscontrata una mutazione del gene FGFR3. Se il tumore è in stadio avanzato, questa mutazione può rendere il paziente idoneo al trattamento con erdafitinib. La FDA ha concesso l'approvazione completa a erdafitinib nel gennaio 2024 per il carcinoma uroteliale avanzato con determinate mutazioni del gene FGFR3, dopo almeno un precedente trattamento.
  • Non rilevata. Non è stata rilevata alcuna variazione di FGFR3. Ciò significa che i farmaci mirati a FGFR3 non sono un'opzione, ma restano disponibili altri trattamenti.

HER2

HER2 è una proteina presente sulla superficie di alcune cellule tumorali che ne favorisce la crescita. Nel carcinoma uroteliale, i medici la ricercano mediante immunoistochimica , principalmente quando il tumore è in fase avanzata. I risultati vengono valutati con un punteggio da 0 a 3+.

  • 0 o 1+. Le cellule tumorali producono poco o niente HER2.
  • 2 +. Si tratta di un risultato intermedio e il tuo oncologo potrà spiegarti cosa significa nel tuo caso.
  • 3 +. Le cellule tumorali producono una grande quantità di HER2. Nell'aprile 2024, la FDA ha concesso l'approvazione accelerata al trastuzumab deruxtecan per i tumori solidi in stadio avanzato con un punteggio HER2 pari a 3+, dopo un trattamento precedente.

PD-L1

La PD-L1 è una proteina che alcune cellule tumorali utilizzano per nascondersi dal sistema immunitario. Nel carcinoma uroteliale, viene testata mediante immunoistochimica e solitamente riportata come punteggio positivo combinato (CPS) o come positivo o negativo. Per la maggior parte delle attuali immunoterapie per il carcinoma uroteliale, comprese quelle utilizzate per i tumori non invasivi ad alto rischio, il risultato della PD-L1 non è richiesto. Se il referto include un risultato della PD-L1, l'oncologo potrà spiegare se questo influisce sul trattamento. Il nostro articolo sul test della PD-L1 nei tumori spiega come funziona il test.

Proteine ​​di riparazione del disadattamento

Le proteine ​​del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair) correggono gli errori che si verificano durante la replicazione del DNA cellulare. Il test ricerca quattro proteine ​​chiamate MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6. Nel caso del carcinoma uroteliale papillare di alto grado, viene eseguito più frequentemente su tumori del rene o dell'uretere, a causa del loro legame con la sindrome di Lynch.

  • Intatta, conservata, o senza perdita di espressione. Sono presenti tutte e quattro le proteine. Questo è il risultato normale, il che rende improbabile la sindrome di Lynch.
  • Perdita di espressività. Manca una o più proteine. Questo risultato non conferma la sindrome di Lynch, ma giustifica un consulto genetico e un esame del sangue. I tumori in stadio avanzato con questo risultato possono anche rispondere bene all'immunoterapia.

Il nostro articolo sulla riparazione del mismatch nei diversi tipi di cancro spiega questi risultati in modo più dettagliato. Per ulteriori informazioni sui test tumorali, visita la nostra sezione Biomarcatori e test genetici.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del carcinoma uroteliale papillare di alto grado della vescica viene assegnato utilizzando il sistema TNM dell'AJCC Cancer Staging Manual, ottava edizione. Lo stadio del tumore (pT) descrive la profondità di penetrazione del tumore. Lo stadio linfonodale (pN) descrive la diffusione ai linfonodi e viene assegnato solo dopo la rimozione dei linfonodi. La diffusione ad organi distanti (M) viene solitamente determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che tramite l'esame istologico.

Stadio del tumore (pT)

  • pTa. Il tumore è un carcinoma papillare non invasivo.
  • pTis. Il referto mostra un carcinoma uroteliale in situ piatto. Se viene riscontrato insieme a un tumore papillare, il referto potrebbe elencarli entrambi.
  • pT1. Il tumore si è esteso alla lamina propria, ma non allo strato muscolare.
  • pT2. Il tumore è cresciuto nella muscolare propria.
  • pT3. Il tumore si è esteso attraverso il muscolo fino al tessuto adiposo che circonda la vescica.
  • pT4. Il tumore si è esteso a un organo vicino, come la prostata, l'utero o la vagina, oppure alla parete del bacino o dell'addome.

Una TURBT può mostrare se il tumore ha raggiunto il muscolo, ma non può evidenziare gli stadi pT3 o pT4. Tali stadi vengono assegnati solo dopo la rimozione della vescica.

Stadio nodale (pN)

Durante una TURBT non vengono rimossi i linfonodi, pertanto la maggior parte dei referti per il carcinoma uroteliale papillare di alto grado non include la stadiazione linfonodale. Se i linfonodi vengono rimossi durante una cistectomia, la stadiazione linfonodale viene assegnata come segue:

  • pN0. Non è stato riscontrato alcun tumore negli animali esaminati linfonodi.
  • pN1. È stato riscontrato un tumore in un singolo linfonodo pelvico.
  • pN2. È stata riscontrata la presenza di cellule tumorali in più di un linfonodo pelvico.
  • pN3. Il tumore è stato riscontrato nei linfonodi lungo le arterie iliache comuni, che si trovano più in alto nella pelvi.

I tumori che originano dal rene o dall'uretere vengono classificati con definizioni leggermente diverse, poiché la parete di questi organi è più sottile rispetto alla parete della vescica.

Qual è la prognosi?

La prognosi per il carcinoma uroteliale papillare di alto grado dipende principalmente dall'eventuale invasione del tessuto muscolare e dalla sua profondità. Quando il tumore non ha raggiunto il muscolo, la maggior parte dei pazienti risponde bene al trattamento. Tuttavia, questi tumori spesso recidivano e alcuni in seguito invadono il muscolo, motivo per cui è necessario un attento follow-up.

  • Tumori non invasivi. Circa 98 persone su 100 con carcinoma vescicale non invasivo sono ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi, mentre circa 2 su 100 non lo sono. Nel caso di un tumore pTa di alto grado senza carcinoma in situ, circa 3 persone su 100 sviluppano successivamente un tumore nel muscolo.
  • Tumori ad alto rischio trattati con BCG. Questo gruppo comprende molti tumori pT1 di alto grado. Circa 5-7 persone su 100 sviluppano un tumore al muscolo entro cinque anni.
  • Tumori ad altissimo rischio. Si tratta di tumori di alto grado con diverse caratteristiche di rischio aggiuntive. Anche con il vaccino BCG, circa il 15-17% dei pazienti sviluppa un tumore al muscolo entro cinque anni.
  • Tumori che hanno invaso la parete della vescica ma non si sono diffusi. Circa 73 persone su 100 sono ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi, mentre circa 27 su 100 non lo sono. Questo gruppo comprende i tumori che hanno raggiunto il muscolo, i quali hanno una prognosi meno favorevole rispetto ai tumori pT1.

Questi numeri rappresentano medie calcolate su ampi gruppi di persone e non predicono cosa accadrà a te. Le caratteristiche presenti nel tuo referto che sono associate a una maggiore probabilità di recidiva o di progressione del tumore includono:

  • Invasione della lamina propria. Un tumore pT1, soprattutto quando l'invasione è estesa o si trova al di sotto della muscularis mucosae.
  • Carcinoma in situ. Carcinoma piatto nel rivestimento in prossimità del tumore papillare.
  • Invasione linfovascolare. Le cellule tumorali si trovano all'interno di piccoli vasi sanguigni, che possono trasportarle in altre parti del corpo.
  • Un sottotipo. Un sottotipo come quello micropapillare o plasmocitoide in un tumore invasivo.
  • Persistenza del tumore dopo una seconda TURBT. Soprattutto quando il secondo TURBT mostra segni di invasione.
  • Tumori multipli o di grandi dimensioni. Più di un tumore, oppure un tumore di dimensioni superiori a 3 cm, come descritto dal vostro urologo.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo una diagnosi di carcinoma uroteliale papillare di alto grado, il team medico utilizza la profondità di invasione e altri riscontri presenti nel referto per pianificare il trattamento. L'urologo combina questi riscontri con il numero e le dimensioni dei tumori. La maggior parte dei tumori di alto grado che non hanno raggiunto il muscolo vengono inseriti nel gruppo ad alto rischio, il che guida il trattamento e il follow-up. Un singolo piccolo tumore pTa di alto grado può invece essere inserito nel gruppo a rischio intermedio.

  • Un secondo TURBT. Per i tumori pT1 e per i tumori pTa quando non è stato prelevato un campione di tessuto muscolare o la rimozione è stata incompleta, di solito si esegue una seconda TURBT entro poche settimane. Questa verifica accerta che non vi siano residui tumorali e che il cancro non abbia raggiunto il muscolo.
  • BCG. Il BCG è un batterio attenuato che stimola il sistema immunitario. Viene somministrato nella vescica tramite catetere, solitamente con cadenza settimanale per sei settimane, seguite da trattamenti di mantenimento per un massimo di tre anni.
  • Durvalumab con BCG. Nel maggio 2026, la FDA ha approvato il durvalumab, un farmaco immunoterapico, da somministrare insieme al BCG ad alcune persone affette da tumori ad alto rischio che non hanno mai ricevuto il BCG in precedenza.
  • Rimozione precoce della vescica. Per i tumori pT1 con caratteristiche ad altissimo rischio, come l'invasione linfovascolare o un sottotipo specifico, il team medico potrebbe valutare la rimozione della vescica anziché la somministrazione di BCG.
  • Tumori che si ripresentano dopo il trattamento con BCG. Se, nonostante la terapia con BCG, si verifica una recidiva del tumore di alto grado, si prende spesso in considerazione la rimozione della vescica. Diversi farmaci di nuova generazione sono approvati dalla FDA per alcuni pazienti in questa situazione, soprattutto in presenza di carcinoma in situ.
  • Tumori infiltranti il ​​muscolo. Questi vengono trattati come carcinoma uroteliale invasivo, di solito con chemioterapia e intervento chirurgico o radioterapia.

L'approvazione e l'accesso ai farmaci variano da paese a paese e il team medico può spiegare quali procedure si applicano nel tuo paese. Il follow-up per il carcinoma uroteliale papillare di alto grado prevede inizialmente cistoscopia e citologia urinaria ogni pochi mesi. I controlli diventano meno frequenti nel tempo se non viene riscontrato alcun nuovo tumore e i medici ripetono periodicamente gli esami di imaging dei reni e degli ureteri.

Domande da porre al medico

  • Il tumore non è invasivo o si è esteso alla lamina propria?
  • Se è presente un'invasione, quanto è estesa e si trova al di sopra o al di sotto della muscularis mucosae?
  • Il mio campione TURBT includeva tessuto muscolare?
  • Ho bisogno di una seconda TURBT, e quando?
  • È stato riscontrato un carcinoma in situ nel rivestimento in prossimità del tumore?
  • È stata riscontrata un'invasione linfovascolare?
  • Il mio tumore ha un sottotipo, ad esempio micropapillare?
  • A che stadio si trova il mio tumore? È ad alto rischio o ad altissimo rischio?
  • Riceverò il vaccino BCG e quanto durerà il trattamento?
  • Sono un candidato per il trattamento con durvalumab in combinazione con BCG, oppure per una sperimentazione clinica?
  • Dovrei prendere in considerazione la rimozione della vescica?
  • Devo far controllare i reni e gli ureteri per escludere la presenza di altri tumori?
  • Con quale frequenza dovrò sottopormi a cistoscopia e analisi delle urine?

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