Carcinoma apocrino invasivo della mammella: interpretare il referto istologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
Luglio 2, 2026

Il carcinoma apocrino invasivo è un raro tipo di tumore al seno in cui le cellule tumorali assomigliano molto alle cellule apocrine , le cellule specializzate che compongono le ghiandole sudoripare apocrine della pelle. Rappresenta circa l'1% di tutti i tumori al seno. Al microscopio, le cellule del carcinoma apocrino sono grandi e presentano un citoplasma rosa abbondante, con nucleoli centrali prominenti (le macchie scure all'interno del nucleo ), che conferiscono loro un aspetto distintivo che gli anatomopatologi utilizzano per identificare questo tipo di tumore.

Il carcinoma apocrino invasivo presenta un profilo di biomarcatori distintivo che lo differenzia dalla maggior parte degli altri tumori al seno: è quasi sempre negativo per i recettori degli estrogeni e del progesterone e positivo per il recettore degli androgeni (AR). Ciò significa che di solito non viene trattato con le terapie standard di blocco ormonale come il tamoxifene, ma può rispondere a trattamenti che agiscono sulla segnalazione androgenica. Quando i test mostrano positività per HER2, anche la terapia mirata a HER2 rappresenta un'opzione. Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la tua cura. Se ti sei sottoposta a una biopsia mammaria, potresti trovare utile anche la nostra guida per interpretare il referto della biopsia mammaria.

Quali sono le cause del carcinoma apocrino invasivo?

La causa esatta non è ancora del tutto chiara. Come la maggior parte dei tumori al seno, il carcinoma apocrino si sviluppa in seguito a mutazioni genetiche nelle cellule mammarie, in questo caso cellule con caratteristiche apocrine. A differenza della maggior parte dei tumori al seno, questo tumore è guidato dalla segnalazione del recettore degli androgeni piuttosto che da quella degli estrogeni, il che suggerisce che gli androgeni (ormoni maschili come il testosterone, presenti anche nelle donne) svolgano un ruolo nella sua crescita. Fattori di rischio generali per il tumore al seno come età, obesità, consumo di alcol, esposizione alle radiazioni e mutazioni genetiche ereditarie (tra cui BRCA1 e BRCA2) possono contribuire, ma molti casi si manifestano senza una causa chiaramente identificabile.

Quali sono i sintomi del carcinoma apocrino invasivo?

Il carcinoma apocrino invasivo si presenta in modo simile ad altri tipi di tumore al seno invasivo. Il sintomo più comune è la presenza di un nodulo al seno, palpabile o visibile tramite esami di imaging. Altri possibili sintomi includono cambiamenti nella forma o nella consistenza del seno, avvallamenti cutanei e secrezione dal capezzolo. Il tumore viene talvolta scoperto durante una mammografia di screening prima della comparsa dei sintomi. Questi sintomi non sono esclusivi del carcinoma apocrino e possono manifestarsi con qualsiasi tipo di tumore al seno.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma apocrino invasivo viene effettuata dopo l'esame microscopico di un campione di tessuto da parte di un patologo . Il campione viene prelevato durante una biopsia , in genere una biopsia con ago tranciante, o al momento dell'escissione chirurgica. Al microscopio, le cellule del carcinoma apocrino appaiono grandi , con citoplasma abbondante, granulare e di colore rosa acceso , e nucleoli centrali prominenti all'interno di nuclei grandi e rotondi . Le cellule invadono il tessuto mammario in modo simile al carcinoma duttale invasivo.

Per confermare la diagnosi e distinguere il carcinoma apocrino da altri tipi di tumore al seno e dalle alterazioni apocrine benigne della mammella, gli anatomopatologi utilizzano l'immunoistochimica (IHC) . Il pattern chiave è la forte positività per il recettore degli androgeni (AR) , con assenza del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) . Poiché i risultati relativi ad AR e HER2 guidano anche il trattamento, vengono descritti più dettagliatamente nella sezione sui biomarcatori riportata di seguito. Dopo la diagnosi, le tecniche di imaging mammario vengono utilizzate per misurare le dimensioni e l'estensione del tumore e per pianificare il trattamento.

Grado istologico di Nottingham

Il grado istologico di Nottingham descrive il probabile comportamento del tumore valutando tre caratteristiche microscopiche, ciascuna su una scala da 1 a 3:

Formazione dei tubuli — La proporzione del tumore che forma strutture tubulari rotonde, simili a ghiandole. Un numero maggiore di tubuli corrisponde a un punteggio di 1; un numero molto scarso a un punteggio di 3. I carcinomi apocrini in genere formano pochi tubuli, quindi questa categoria di solito ottiene un punteggio più alto.
Pleomorfismo nucleare — Quanto variabile e anormale è nucleo rispetto alle cellule normali. Le cellule del carcinoma apocrino presentano tipicamente nuclei grandi con nucleoli prominenti, spesso con un punteggio di 2 o 3.
Conteggio mitotico — Quante cellule si stanno dividendo attivamente?figure mitotiche) in un'area definita. Un numero inferiore di cellule in divisione viene valutato con 1 punto; un numero maggiore con 3 punti.

I tre punteggi vengono sommati (per un totale compreso tra 3 e 9) per determinare il voto complessivo:

Grado 1 (grado basso) — Punteggio totale da 3 a 5. Le cellule assomigliano molto al tessuto normale e crescono relativamente lentamente.
Classe seconda (livello intermedio) — Punteggio totale 6 o 7. Anomalie e tasso di crescita moderati.
Grado 3 (grado superiore) — Punteggio totale 8 o 9. Le cellule appaiono marcatamente anomale e tendono a crescere più rapidamente. La maggior parte dei carcinomi apocrini invasivi sono di grado 2 o 3, a causa dei nuclei tipicamente grandi e pleomorfi delle cellule apocrine.

Dimensioni del tumore

Le dimensioni del tumore vengono utilizzate per determinare lo stadio patologico del tumore (pT) e sono un fattore predittivo chiave per la prognosi; i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di metastatizzare ai linfonodi e ad altri organi. Le dimensioni finali del tumore possono essere misurate con precisione solo dopo l'asportazione chirurgica completa e non saranno visibili nel referto della biopsia.

Estensione del tumore

Il carcinoma apocrino invasivo ha origine all'interno della mammella, ma in alcuni casi il tumore può estendersi alla cute sovrastante o ai muscoli della parete toracica. Questa estensione è detta progressione tumorale ed è associata a un rischio maggiore di recidiva locale e metastasi a distanza, con conseguente progressione dello stadio patologico del tumore a pT4.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate nei piccoli vasi sanguigni o nei canali linfatici in prossimità del tumore. Una volta all'interno di questi canali, le cellule tumorali possono migrare verso i linfonodi o raggiungere organi distanti attraverso il flusso sanguigno. Il referto indicherà se l'invasione linfovascolare è "presente" o "assente". Quando presente, è associata a un rischio maggiore di diffusione e recidiva e può influenzare le raccomandazioni relative a trattamenti aggiuntivi come la chemioterapia o la radioterapia.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'anatomopatologo esamina le superfici di taglio per determinare se sono presenti cellule cancerose sul bordo.

Margine negativo — Nessuna cellula tumorale sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso ed è associato a un minor rischio di recidiva locale. Il referto può anche indicare quanto le cellule tumorali più vicine si trovassero al margine; un margine negativo più ampio è generalmente associato a un minor rischio di recidiva.
Margine positivo — La presenza di cellule tumorali sul bordo del taglio fa temere la presenza di residui cancerosi. Potrebbe essere necessario valutare un ulteriore intervento chirurgico o la radioterapia.

I margini vengono valutati solo nei campioni di escissione chirurgica, non nei campioni bioptici.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario in grado di intrappolare le cellule tumorali durante la loro diffusione attraverso il sistema linfatico. Quando il tumore al seno si diffonde, in genere raggiunge prima i linfonodi ascellari (sotto le ascelle). Durante l'intervento chirurgico, viene eseguita una biopsia del linfonodo sentinella o una dissezione dei linfonodi ascellari per verificare l'eventuale diffusione. Il referto includerà il numero totale di linfonodi esaminati, il numero di quelli contenenti cellule tumorali e le dimensioni di eventuali metastasi. Potrebbe anche menzionare l'estensione extranodale , ovvero la penetrazione del tumore attraverso la parete esterna di un linfonodo nel tessuto circostante, condizione associata a un rischio maggiore di recidiva.

Cellule tumorali isolate — Aggregati di dimensioni non superiori a 0.2 mm. Non considerati positivi ai fini della stadiazione.
Micrometastasi — Aggregati di dimensioni superiori a 0.2 mm ma non superiori a 2 mm. Classificati come pN1mi. Possono aumentare leggermente il rischio di recidiva.
Macrometastasi — Aggregati di dimensioni superiori a 2 mm. Associati a un rischio maggiore di metastasi a distanza e che in genere richiedono un trattamento più intensivo.

Biomarcatori e test molecolari

L'analisi dei biomarcatori è fondamentale per comprendere il carcinoma apocrino invasivo e per orientare il trattamento. Il profilo dei biomarcatori del carcinoma apocrino si differenzia in modo significativo da quello della maggior parte degli altri tumori al seno.

Recettore degli androgeni (AR)

Il test per il recettore degli androgeni (AR) è fondamentale nella valutazione del carcinoma apocrino invasivo. L'AR è una proteina presente all'interno delle cellule che permette loro di rispondere agli androgeni, ormoni maschili come il testosterone, presenti sia negli uomini che nelle donne a livelli variabili. Nel tessuto mammario normale, le cellule apocrine esprimono l'AR e la maggior parte dei carcinomi apocrini invasivi mantiene una forte e diffusa espressione dell'AR. La positività all'AR è quindi una delle caratteristiche che aiutano l'anatomopatologo a confermare la natura apocrina del tumore.

Il test per il recettore degli androgeni (AR) viene eseguito mediante immunoistochimica. Il referto indicherà la percentuale di cellule che mostrano colorazione per l'AR e l'intensità della colorazione (debole, moderata o forte). I carcinomi apocrini invasivi mostrano tipicamente positività per l'AR nel 70-90% delle cellule, con intensità forte. La positività per l'AR è clinicamente importante perché identifica il carcinoma apocrino come potenziale bersaglio per le terapie di blocco degli androgeni. Farmaci come bicalutamide ed enzalutamide, che bloccano la segnalazione del recettore degli androgeni, sono attualmente oggetto di studi clinici per il trattamento dei tumori al seno AR-positivi e ER-negativi, incluso il carcinoma apocrino. Sebbene non sia ancora uno standard di cura consolidato per il tumore al seno, i primi risultati degli studi clinici sono promettenti e il vostro oncologo potrebbe valutare se la partecipazione a uno studio clinico sia un'opzione per il vostro caso.

Recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR)

Il carcinoma apocrino invasivo è quasi universalmente negativo per i recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR) . Questa è una delle sue caratteristiche distintive. La negatività per ER e PR significa che il tumore non dipende da estrogeni o progesterone per crescere e, pertanto, non risponde alle terapie ormonali standard come il tamoxifene o gli inibitori dell'aromatasi. Il test viene eseguito mediante immunoistochimica e riporta la percentuale di cellule positive e l'intensità della colorazione, considerando ER o PR positivi se almeno l'1% delle cellule risulta positivo. Se il referto mostra una certa positività per ER o PR, potrebbe indicare un tumore misto con aree non apocrine.

HER2

L'espressione di HER2 è amplificata in una minoranza significativa di carcinomi apocrini invasivi, con stime che variano dal 20 al 50% circa in alcune casistiche, una percentuale superiore a quella riscontrata nella maggior parte degli altri sottotipi di tumore al seno. Il test per HER2 è quindi particolarmente importante in questo tipo di tumore. Il test segue la procedura standard in due fasi:

Immunoistochimica (IHC) — Misura la proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, con un risultato espresso come 0, 1+, 2+ o 3+. I punteggi di 0 e 1+ sono negativi; 3+ è positivo; 2+ è dubbio e richiede un test di conferma.
Ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) — Eseguito quando l'IHC è 2+, contando copie del gene HER2 per confermare lo stato di amplificazione.

I tumori con punteggio IHC 1+ o 2+/FISH-negativo sono classificati come HER2-bassi e possono essere idonei al trattamento con trastuzumab-deruxtecan in fase metastatica. I tumori con punteggio IHC 3+ o FISH-amplificato sono HER2-positivi e vengono generalmente trattati con terapie mirate a HER2 come trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab-deruxtecan, spesso in combinazione con la chemioterapia.

PD-L1

Quando un carcinoma apocrino invasivo è triplo negativo (ER-negativo, PR-negativo e HER2-negativo), il test PD-L1 mediante immunoistochimica (riportato come punteggio positivo combinato, generalmente pari o superiore a 10) aiuta a determinare l'idoneità al trattamento immunoterapico con pembrolizumab in ambito neoadiuvante o metastatico, seguendo gli stessi criteri utilizzati per il carcinoma duttale invasivo triplo negativo. Per maggiori informazioni, consulta la nostra panoramica sul test PD-L1 in oncologia.

Test genomici

I test genomici, come il punteggio di recidiva a 21 geni (Oncotype DX), sono validati principalmente per il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali e negativo per HER2. Poiché la maggior parte dei carcinomi apocrini invasivi è negativa per ER/PR, questi test non sono generalmente applicabili. Nei rari casi in cui un carcinoma apocrino mostri una certa positività per i recettori degli estrogeni (ER) e sia negativo per HER2, si può occasionalmente prendere in considerazione un test genomico, ma la sua efficacia in questo contesto non è ben definita.

Per ulteriori informazioni, visita la nostra sezione Biomarcatori e test genetici.

Effetto del trattamento e carico tumorale residuo

Se hai ricevuto chemioterapia o terapia mirata prima dell'intervento chirurgico (chiamata terapia neoadiuvante), il referto istologico descriverà la quantità di tumore residuo nel seno e nei linfonodi dopo il trattamento. L' indice di carico tumorale residuo (RCB) combina le dimensioni del letto tumorale, la percentuale di cellule tumorali residue e il coinvolgimento dei linfonodi in un unico punteggio:

RCB-0 (risposta patologica completa) — Nessun tumore invasivo residuo nel seno o nei linfonodi. Esito estremamente favorevole.
RCB-I (malattia residua minima) — Rimane pochissimo cancro.
RCB-II (malattia residua moderata) — Rimane una moderata quantità di cancro.
RCB-III (malattia residua estesa) — Rimane una grande quantità di tessuto tumorale, con un rischio di recidiva più elevato.

Poiché il carcinoma apocrino invasivo è ER/PR-negativo, non risponde alla terapia ormonale neoadiuvante. La chemioterapia neoadiuvante può essere utilizzata per i tumori in stadio più avanzato. Per il carcinoma apocrino HER2-positivo, la terapia neoadiuvante in genere combina la chemioterapia con agenti mirati a HER2 e i tassi di risposta patologica completa nella malattia HER2-positiva sono generalmente favorevoli.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive il grado di diffusione del tumore, utilizzando il sistema di stadiazione TNM dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), ottava edizione. L'anatomopatologo determina gli stadi pT e pN a partire dal campione chirurgico; lo stadio M viene determinato mediante diagnostica per immagini.

Stadio del tumore (pT)

pT0 — Nell'esame istologico del campione chirurgico non è stata riscontrata alcuna traccia di tumore invasivo residuo.
pT1mi — Tumore di 1 mm o inferiore.
pT1a — Tumore di dimensioni superiori a 1 mm ma pari o inferiori a 5 mm.
pT1b — Tumore di dimensioni superiori a 5 mm ma pari o inferiori a 10 mm.
pT1c — Tumore di dimensioni superiori a 10 mm ma pari o inferiori a 20 mm.
pT2 — Tumore di dimensioni superiori a 20 mm ma pari o inferiori a 50 mm.
pT3 — Tumore di dimensioni superiori a 50 mm.
pT4a — Il tumore si è esteso alla parete toracica.
pT4b — Il tumore si è diffuso alla pelle, causando ulcerazioni o noduli satelliti.
pT4c — Sia pT4a che pT4b.
pT4d — Carcinoma mammario infiammatorio.

Stadio nodale (pN)

pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
pN0(i+) — Sono state considerate positive solo le cellule tumorali isolate (di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm).
pN1mi — Sono presenti solo micrometastasi (di dimensioni superiori a 0.2 mm e fino a 2 mm) nei linfonodi ascellari.
pN1a — Tumore in 1-3 linfonodi ascellari, con almeno una lesione di dimensioni superiori a 2 mm.
pN1b — Tumore nei linfonodi sentinella mammari interni dello stesso lato (escluse le cellule tumorali isolate).
pN2a — Tumore presente in 4-9 linfonodi ascellari.
pN2b — Tumore nei linfonodi mammari interni senza coinvolgimento ascellare.
pN3a — Tumore presente in 10 o più linfonodi ascellari, oppure in linfonodi situati al di sotto della clavicola.
pN3b — Tumore nei linfonodi mammari interni e ascellari.
pN3c — Tumore nei linfonodi sovraclaveari (sopra la clavicola).

Qual è la prognosi per il carcinoma apocrino invasivo?

La prognosi del carcinoma apocrino invasivo è generalmente simile a quella di altri tumori mammari invasivi di stadio e grado comparabili. È determinata dagli stessi fattori principali: dimensioni del tumore, coinvolgimento dei linfonodi, stato dei margini di resezione, grado e presenza o assenza di metastasi a distanza. Stadio per stadio, gli esiti sembrano ampiamente paragonabili a quelli del carcinoma duttale invasivo. Diverse caratteristiche del carcinoma apocrino sono rilevanti per la prognosi:

Grado — La maggior parte dei carcinomi apocrini invasivi sono di grado 2 o 3 a causa dei nuclei intrinsecamente grandi e pleomorfi delle cellule apocrine. Un grado più elevato è associato a un rischio maggiore di recidiva.
Negatività ER/PR — L'assenza di recettori ormonali implica che la terapia endocrina standard non sia applicabile, il che esclude una delle opzioni di trattamento più efficaci e ben tollerate disponibili per altri sottotipi di tumore al seno.
Stato HER2 — In caso di positività al recettore HER2, le pazienti traggono un notevole beneficio dalle terapie mirate a HER2, che sono gli stessi regimi terapeutici efficaci utilizzati per il carcinoma duttale invasivo HER2-positivo.
Positività AR — L'elevato livello di espressione del recettore degli androgeni (AR) suggerisce una potenziale via terapeutica attraverso terapie mirate al recettore degli androgeni, attualmente oggetto di intense ricerche in studi clinici.
Sottogruppo triplo negativo — I casi ER-negativi, PR-negativi e HER2-negativi vengono trattati con la chemioterapia come opzione sistemica primaria, con l'aggiunta di immunoterapia per i tumori PD-L1-positivi.

Cosa succede dopo questa diagnosi?

Dopo una diagnosi di carcinoma apocrino invasivo, la gestione del caso è solitamente coordinata da un team che può includere un chirurgo senologo, un oncologo medico, un radioterapista e un patologo. I risultati dell'esame istologico guidano la scelta delle opzioni terapeutiche da parte del team, senza tuttavia imporre un unico percorso. L'intervento chirurgico prevede la rimozione del tumore, tramite chirurgia conservativa della mammella (lumpectomia) o asportazione totale della mammella (mastectomia), e solitamente vengono prelevati campioni di linfonodi contestualmente all'intervento. La radioterapia viene spesso considerata dopo la chirurgia conservativa della mammella e talvolta anche dopo la mastectomia.

Il trattamento sistemico viene scelto in base ai risultati dei biomarcatori. Poiché il carcinoma apocrino è ER/PR-negativo, la terapia di blocco ormonale non viene generalmente utilizzata. La terapia mirata a HER2 viene presa in considerazione quando il tumore è HER2-positivo, tipicamente in combinazione con la chemioterapia. La chemioterapia viene scelta in base allo stadio, al grado e allo stato dei linfonodi. Per i tumori AR-positivi, la terapia di blocco androgenico può essere disponibile tramite una sperimentazione clinica, e per il sottogruppo triplo negativo, l'immunoterapia può essere considerata quando PD-L1 è positivo. Dopo il trattamento, il follow-up prevede esami e diagnostica per immagini regolari per monitorare eventuali recidive.

Domande da porre al medico

Quali erano le dimensioni del tumore e il suo grado secondo la classificazione di Nottingham?
Qual è lo stadio patologico del mio tumore (pT e pN)?
Sono stati coinvolti dei linfonodi? In caso affermativo, quanti e quali erano le dimensioni delle lesioni?
I margini chirurgici erano liberi da cellule tumorali e il tumore è stato completamente rimosso?
Era presente invasione linfovascolare?
Quali sono stati i risultati relativi ai recettori per gli estrogeni (ER) e per il progesterone (PR), e il mio tumore è negativo ai recettori ormonali?
Qual è lo stato di HER2: HER2 negativo, HER2 basso o HER2 positivo?
Qual è stato il risultato del recettore degli androgeni (AR) e quanto è forte la positività del tumore?
Il mio tumore è triplo negativo (ER negativo, PR negativo, HER2 negativo) e questo influisce sul trattamento?
Esistono studi clinici per il carcinoma mammario AR-positivo, ER-negativo che dovrei prendere in considerazione?
In base ai miei risultati, quale trattamento sistemico è più appropriato: chemioterapia, terapia mirata a HER2, terapia antiandrogena o una combinazione di queste?
È stato eseguito il test PD-L1? Potrei trarre beneficio dall'immunoterapia?
Se ho ricevuto una terapia neoadiuvante, qual era il mio punteggio di carico tumorale residuo?
Di quali esami di imaging e visite di controllo avrò bisogno?

Carcinoma apocrino invasivo della mammella: interpretare il referto istologico.