Tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
18 aprile 2026

Tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile è un raro tipo di cancro ovarico che si sviluppa dalle cellule della granulosa, cellule specializzate dell'ovaio che normalmente producono l'ormone estrogeno e supportano lo sviluppo degli ovuli. Appartiene a un gruppo di tumori ovarici chiamati tumori stromali delle corde sessualiA differenza della maggior parte dei tumori ovarici, che si sviluppano nelle donne adulte tra i 50 e i 60 anni, il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile si sviluppa quasi sempre nelle ragazze e nelle giovani donne prima dei 30 anni, e molti casi si verificano nei bambini prima della pubertà. Il termine "giovanile" si riferisce alla giovane età di insorgenza e all'aspetto immaturo delle cellule tumorali al microscopio, non all'età attuale della paziente. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la vostra cura.

Quali sono i sintomi?

I sintomi dipendono dalla produzione di ormoni da parte del tumore e dall'età del paziente. Molti tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile producono estrogeni, che possono causare effetti nettamente diversi nelle diverse fasi della vita.

Nelle bambine in età prepuberale, l'eccesso di estrogeni prodotto dal tumore causa pubertà precoce, ovvero la comparsa anticipata di sviluppo del seno, peli pubici e sanguinamento simile alle mestruazioni prima della normale età puberale. Questo è spesso il primo segno che porta il tumore all'attenzione medica. Nelle adolescenti e nelle giovani donne, il tumore può causare irregolarità del ciclo mestruale, sanguinamento abbondante o dolore addominale correlato a una massa pelvica. Alcuni tumori producono androgeni (ormoni maschili) al posto degli estrogeni o in aggiunta ad essi, il che può causare un aumento della crescita dei peli corporei, acne o cambiamenti della voce. I tumori che non producono ormoni possono essere asintomatici ed essere scoperti incidentalmente durante esami di diagnostica per immagini eseguiti per altri motivi, oppure quando una massa di grandi dimensioni diventa palpabile.

Quali sono le cause del tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile?

La causa esatta non è ancora del tutto chiara, ma le alterazioni genetiche all'interno delle cellule tumorali giocano un ruolo importante. Mutazioni in un gene chiamato GNAS, che contribuisce a regolare la ricezione e la risposta delle cellule ai segnali ormonali, si riscontrano in circa il 30% dei tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile. Questa mutazione provoca un'attivazione anomala della via di segnalazione, che a sua volta determina una crescita cellulare anomala.

Un numero limitato di casi è associato a rare patologie ossee chiamate malattia di Ollier (encondromatosi multipla) e sindrome di Maffucci, entrambe causate da mutazioni che interessano la stessa via di segnalazione. Queste associazioni suggeriscono un meccanismo molecolare sottostante condiviso in un sottogruppo di pazienti. La stragrande maggioranza dei casi, tuttavia, si verifica senza alcuna condizione associata o causa ereditaria identificabile.

A differenza dei tipi più comuni di cancro ovarico, il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile non è associato a mutazioni BRCA o alla sindrome di Lynch.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene fatta dopo che un campione di tessuto è stato esaminato al microscopio da un patologoNella maggior parte dei casi, la diagnosi è possibile solo dopo l'asportazione chirurgica completa del tumore, poiché le caratteristiche microscopiche necessarie per confermarla richiedono l'esame dell'intero campione. Se l'intervento chirurgico prevede la rimozione dell'ovaio e del tumore, l'anatomopatologo esamina anche eventuali altri tessuti inviati contemporaneamente, come le tube di Falloppio, le biopsie peritoneali e l'omento, per determinare se il tumore si è diffuso.

Al microscopio, il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile è composto da cellule di medie dimensioni con nuclei rotondi e citoplasma da pallido a rosa (eosinofilo). Le cellule sono tipicamente disposte in grandi lamine o gruppi nodulari. Una caratteristica distintiva è la presenza di spazi simili a follicoli - cavità rotonde all'interno del tumore che assomigliano ai follicoli normalmente presenti nell'ovaio - che possono essere riempiti di liquido o secrezioni. Rispetto al tumore a cellule della granulosa di tipo adulto, i tumori di tipo giovanile mostrano in genere più atipie nucleari (nuclei dall'aspetto anomalo) e un numero maggiore di figure mitotiche (cellule in divisione). Il tipo adulto mostra tipicamente solchi nucleari a forma di "chicco di caffè", assenti o poco evidenti nel tipo giovanile.

Per confermare la diagnosi e distinguere il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile da altri tumori ovarici che possono apparire simili, tra cui il carcinoma a piccole cellule dell'ovaio e altri tumori stromali dei cordoni sessuali, il patologo utilizza immunoistochimica (IHC). Le cellule tumorali sono tipicamente positive per calretinina, inibina, SF1, CD99 e WT1, tutti marcatori di differenziazione stromale-cordonale. Marcatori come PAX8, citocheratina 7 (CK7) ed EMA sono solitamente negativi, il che aiuta ad escludere i carcinomi ovarici epiteliali. Questi risultati dell'IHC, interpretati insieme alle caratteristiche microscopiche, confermano la diagnosi.

Una volta confermata la diagnosi, si procede con esami di imaging, in genere una TC dell'addome e della pelvi, e talvolta una risonanza magnetica, per determinare l'estensione della malattia. Vengono inoltre effettuati esami del sangue per misurare i livelli sierici di inibina ed estradiolo, poiché livelli elevati supportano la diagnosi e forniscono un valore di riferimento per il monitoraggio dopo il trattamento.

Grado istologico

Il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile non viene classificato istologicamente secondo i sistemi di classificazione standard utilizzati per i carcinomi ovarici. Tali sistemi, che valutano quanto le cellule tumorali assomiglino al tessuto normale, sono concepiti per i tumori epiteliali e non sono applicabili in modo significativo ai tumori stromali delle cellule della granulosa. I fattori più importanti che predicono la prognosi nel tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile sono lo stadio alla diagnosi, l'eventuale rottura della capsula ovarica e la quantità di tumore residuo dopo l'intervento chirurgico, non il grado istologico.

diffusione del tumore

L'anatomopatologo esamina tutto il tessuto prelevato per determinare se il tumore si è diffuso oltre l'ovaio. Il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile si diffonde più comunemente alla superficie della tuba di Falloppio, al peritoneo (il sottile rivestimento della cavità addominale) e all'omento. L'omento, un tessuto adiposo che pende dallo stomaco e dall'intestino all'interno dell'addome, è una sede comune di diffusione per i tumori ovarici e viene spesso rimosso chirurgicamente ed esaminato per intero. La diffusione ad altri organi pelvici, come l'utero o la vescica, è meno frequente. La presenza di cellule tumorali al di fuori dell'ovaio aumenta lo stadio della malattia ed è associata a un rischio maggiore di recidiva.

stato della capsula ovarica

Il rivestimento esterno dell'ovaio è chiamato capsula. L'anatomopatologo valuterà se la capsula è intatta o rotta e se è presente un tumore sulla superficie esterna. Questi riscontri influenzano lo stadio e la prognosi:

Capsula intatta, nessun tumore in superficie — Ciò suggerisce che il tumore è ancora confinato all'interno dell'ovaio, il che è associato a uno stadio più precoce e a una prognosi migliore.
Rottura della capsula o tumore in superficie — Anche in assenza di metastasi ad altri organi, la rottura della capsula o il coinvolgimento della superficie tumorale aumentano lo stadio della malattia e sono associati a un rischio maggiore di recidiva.
Rottura intraoperatoria — Se la capsula si rompe durante l'intervento chirurgico anziché prima, questo viene segnalato separatamente e influisce anche sulla stadiazione.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare Ciò significa che sono state trovate cellule tumorali all'interno di piccoli vasi sanguigni o canali linfatici nel tessuto. Questo riscontro suggerisce che le cellule tumorali potrebbero aver avuto l'opportunità di migrare verso i linfonodi o siti distanti, e può influenzare la stadiazione e la pianificazione del trattamento.

Linfonodi

Linfonodi Sono piccole strutture a forma di fagiolo che aiutano a filtrare il liquido linfatico del corpo e a supportare il sistema immunitario. Nella chirurgia dei tumori ovarici, i linfonodi del bacino e quelli lungo i principali vasi sanguigni addominali (linfonodi para-aortici) possono essere rimossi ed esaminati. Il coinvolgimento dei linfonodi è raro nel tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile, in particolare negli stadi iniziali della malattia, ma quando si verifica è associato a uno stadio più avanzato e a un maggior rischio di recidiva.

Il referto istologico descriverà:

Il numero totale dei linfonodi esaminati
Il numero di linfonodi contenenti cellule tumorali
La dimensione del più grande deposito tumorale
La posizione di eventuali linfonodi coinvolti (pelvici o para-aortici)

Le metastasi linfonodali vengono classificate in base alle dimensioni. Le cellule tumorali isolate (di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm) sono classificate come pN0(i+) e non vengono considerate metastasi definitive in tutti i sistemi di stadiazione. Le metastasi di dimensioni comprese tra 0.2 mm e 10 mm sono classificate come pN1a (metastasi di piccole dimensioni), mentre quelle di dimensioni superiori a 10 mm sono classificate come pN1b (metastasi di grandi dimensioni). Queste distinzioni dimensionali influenzano lo stadio N.

Biomarcatori e test molecolari

I test di routine sui biomarcatori, come quelli eseguiti per i tumori ovarici epiteliali (ad esempio, il test per le mutazioni BRCA, il test HRD o il test MMR), non sono standard per il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile. Questo perché il tumore si sviluppa attraverso una serie di alterazioni genetiche completamente diverse e non condivide le vulnerabilità molecolari dei carcinomi. I marcatori molecolari e di laboratorio clinicamente più rilevanti sono GNAS e inibina.

Mutazioni GNAS

Le mutazioni del gene GNAS si riscontrano in circa il 30% dei tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile. GNAS codifica una proteina che agisce come un interruttore di segnalazione all'interno delle cellule, trasmettendo messaggi dalla superficie cellulare all'interno della cellula. Quando GNAS è mutato, questo interruttore rimane bloccato in posizione "acceso", causando una crescita cellulare anomala. Il test per la ricerca di mutazioni del gene GNAS non viene eseguito di routine al momento della diagnosi, ma può essere effettuato nell'ambito di una profilazione molecolare più ampia, ad esempio nei casi in cui la diagnosi è incerta, in presenza di recidive o quando si valuta la partecipazione a una sperimentazione clinica. I risultati vengono riportati come mutato o wild-type (normale).

Inibina (marcatore sierico)

L'inibina è un ormone normalmente prodotto dalle cellule della granulosa nell'ovaio. Poiché i tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile originano dalle cellule della granulosa, spesso producono livelli elevati di inibina, rilevabili nel sangue. I livelli sierici di inibina non vengono solitamente riportati nel referto istologico, ma vengono misurati tramite un esame del sangue prescritto dal medico curante. Tuttavia, sono inclusi in questa sede perché rappresentano uno degli strumenti più utili per monitorare questo tumore nel tempo. Dopo un intervento chirurgico riuscito, i livelli di inibina dovrebbero diminuire. Un aumento dell'inibina durante il follow-up può essere un segnale precoce di recidiva del tumore, spesso rilevabile prima che qualsiasi anomalia sia visibile con le tecniche di imaging. I livelli di estradiolo (estrogeno) nel sangue svolgono un ruolo di monitoraggio simile.

Per ulteriori informazioni sui test dei biomarcatori nel cancro ovarico, consultare il Biomarcatori e test molecolari .

Stadio patologico (pTNM)

La stadiazione descrive l'estensione della diffusione del tumore. Il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile viene stadiato utilizzando il sistema TNM dell'AJCC, che corrisponde strettamente al sistema di stadiazione FIGO utilizzato dagli oncologi ginecologici. Lo stadio è composto da tre componenti: T (l'estensione locale del tumore), N (se si è diffuso ai linfonodi) e M (se si è diffuso ad organi distanti). Lo stadio M viene determinato mediante diagnostica per immagini e in genere non viene indicato nel referto istologico, a meno che non siano stati prelevati campioni per la ricerca di metastasi a distanza durante l'intervento chirurgico. La stragrande maggioranza dei tumori a cellule della granulosa di tipo giovanile viene diagnosticata allo stadio I, che è associato a un'ottima prognosi.

Stadio del tumore (pT)

pT1 (stadio I della FIGO) — Il tumore è limitato a una o entrambe le ovaie.
- pT1a — Tumore confinato a un solo ovaio; capsula intatta; assenza di tumore sulla superficie esterna; assenza di cellule tumorali nel liquido addominale.
- pT1b — Il tumore interessa entrambe le ovaie; le capsule sono intatte; non si osservano cellule tumorali sulla superficie esterna; non si riscontrano cellule tumorali nel liquido addominale.
- pT1c — Tumore limitato a una o entrambe le ovaie, ma con rottura della capsula, tumore sulla superficie esterna o cellule cancerose nel liquido addominale o nei lavaggi.
pT2 (stadio II della FIGO) — Il tumore coinvolge una o entrambe le ovaie, con estensione alla pelvi.
- pT2a — Diffusione all'utero o alle tube di Falloppio.
- pT2b — Diffusione ad altri tessuti pelvici.
pT3 (stadio III della FIGO) — Il tumore si è diffuso oltre il bacino, raggiungendo il peritoneo o i linfonodi regionali.
- pT3a — Diffusione microscopica al peritoneo al di fuori della pelvi, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali.
- pT3b — Depositi tumorali visibili fino a 2 cm sul peritoneo al di fuori del bacino.
- pT3c — Depositi tumorali visibili di dimensioni superiori a 2 cm al di fuori del bacino, oppure diffusi alla superficie esterna del fegato o della milza.

Stadio nodale (pN)

pN0 — Non sono state riscontrate cellule tumorali nei linfonodi regionali.
pN0(i+) — Si tratta esclusivamente di cellule tumorali isolate (0.2 mm o meno) riscontrate nei linfonodi; queste non vengono considerate metastasi definitive in tutti i sistemi di stadiazione.
pN1 — Cellule cancerose presenti nei linfonodi regionali.
- pN1a — Depositi tumorali fino a 10 mm.
- pN1b — Depositi tumorali di dimensioni superiori a 10 mm.

Qual è la prognosi?

Migliori prognosi La prognosi per il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile è generalmente eccellente, soprattutto perché la maggior parte dei casi viene diagnosticata allo stadio I, quando il tumore è ancora confinato all'ovaio. I tassi di sopravvivenza complessiva a cinque anni superano il 90% per la malattia allo stadio I. A differenza della maggior parte dei tumori, che vengono giudicati principalmente in base alla sopravvivenza a cinque anni, il tumore a cellule della granulosa di tipo giovanile tende a recidivare precocemente: la maggior parte delle recidive si verifica entro i primi tre anni dalla diagnosi, e le recidive tardive oltre i cinque anni sono rare. Questa è una distinzione importante rispetto al tumore a cellule della granulosa di tipo adulto, che è ben nota per le recidive molto tardive che si verificano decenni dopo il trattamento iniziale.

I fattori associati a un rischio maggiore di recidiva o a esiti peggiori includono:

Stadio avanzato — La diffusione del tumore oltre l'ovaio al momento della diagnosi rappresenta il fattore prognostico negativo più importante.
Rottura della capsula — La rottura della capsula ovarica prima o durante l'intervento chirurgico è associata a un aumentato rischio di recidiva, anche nello stadio I della malattia.
Malattia residua dopo l'intervento chirurgico — La capacità di rimuovere tutto il tumore visibile durante l'intervento chirurgico è fortemente associata a risultati migliori.
Coinvolgimento bilaterale — La presenza di un tumore in entrambe le ovaie al momento della diagnosi è rara, ma associata a uno stadio più avanzato della malattia.
Elevata attività mitotica — In alcuni casi, un numero molto elevato di cellule in divisione può essere associato a un comportamento più aggressivo.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Il trattamento viene pianificato da un team multidisciplinare che in genere comprende un oncologo ginecologo, un oncologo medico e, per le pazienti più giovani, un oncologo pediatrico. L'approccio dipende dall'età della paziente, dallo stadio della malattia e dall'eventuale priorità attribuita alla preservazione della fertilità.

La chirurgia rappresenta il trattamento principale. Poiché la maggior parte dei casi viene diagnosticata allo stadio I e si manifesta in pazienti giovani, la chirurgia conservativa della fertilità – che prevede la rimozione della sola ovaia e della tuba di Falloppio interessate, lasciando intatti l'utero e l'altra ovaia – è l'approccio preferibile per la malattia monolaterale allo stadio IA. Questo permette alle pazienti di preservare la fertilità ed evitare la menopausa precoce. Per le forme più avanzate della malattia, o in pazienti che hanno completato il periodo fertile, può essere raccomandato un intervento chirurgico più esteso.

Per le pazienti con malattia in stadio IA e capsula intatta, la sola chirurgia è generalmente considerata sufficiente. Per le pazienti con malattia in stadio più avanzato, rottura della capsula o altre caratteristiche ad alto rischio, si raccomanda la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico. Il regime più comunemente utilizzato è il BEP (bleomicina, etoposide e cisplatino), che rappresenta la chemioterapia standard per i tumori ovarici a cellule della corda sessuale e dello stroma. La radioterapia viene utilizzata in casi selezionati di malattia recidivante o residua localizzata.

Il follow-up a lungo termine è essenziale. Poiché le recidive possono verificarsi, il più delle volte entro i primi tre anni, è necessario proseguire per diversi anni dopo il trattamento con una sorveglianza regolare, che includa esame clinico, monitoraggio dei livelli sierici di inibina ed estradiolo e diagnostica per immagini. Un aumento dei livelli di inibina è spesso il primo segno di recidiva e dovrebbe indurre a ulteriori accertamenti.

Nelle bambine in età prepuberale in cui il tumore ha causato pubertà precoce, gli effetti ormonali si risolvono in genere dopo la rimozione del tumore. L'équipe medica curante, che include un endocrinologo pediatrico, monitorerà il recupero ormonale e lo sviluppo puberale dopo l'intervento chirurgico.

Domande da porre al medico

A che stadio si trova il tumore e cosa significa questo in termini di trattamento e prognosi?
Il tumore era confinato a una sola ovaia e la capsula era intatta?
È stato eseguito un intervento chirurgico conservativo della fertilità? È ancora possibile preservare la fertilità?
Sono state esaminate l'altra ovaia, l'utero e la tuba di Falloppio? Erano normali?
Il tumore si è diffuso al peritoneo, all'omento o ai linfonodi?
È consigliata la chemioterapia? In caso affermativo, quale regime terapeutico?
Quali marcatori sierici (inibina, estradiolo) devono essere monitorati durante il follow-up e a quali intervalli?
Quale programma di esami di imaging consigliate per il monitoraggio dopo il trattamento?
Quali sono i segni o i sintomi di una possibile recidiva a cui devo prestare attenzione e con quanta rapidità dovrei contattare l'équipe medica in caso di comparsa di tali sintomi?
Per i pazienti in età prepuberale: quando possiamo aspettarci la ripresa del normale sviluppo puberale e chi monitorerà il recupero ormonale?
Questo tumore è associato a qualche patologia ereditaria che potrebbe colpire altri membri della famiglia?