Carcinoma midollare dell'intestino crasso: interpretare il referto istologico.

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
1 aprile 2026

Carcinoma midollare Il carcinoma midollare è un raro sottotipo di tumore del colon-retto. Come altri tipi di tumore del colon e del retto, ha origine dalle cellule che rivestono la superficie interna dell'intestino. Tuttavia, il carcinoma midollare presenta un aspetto molto particolare al microscopio. Invece di formare le strutture ghiandolari tipiche della maggior parte dei tumori del colon-retto, le cellule tumorali crescono in lamine solide e sono solitamente circondate da un gran numero di cellule immunitarie. Il carcinoma midollare si riscontra più spesso nella parte destra del colon e tende a manifestarsi con maggiore frequenza negli adulti anziani.

Sebbene il carcinoma midollare sia tecnicamente un tipo di adenocarcinoma, si comporta in modo piuttosto diverso dai tumori del colon-retto più comuni. È fortemente associato a una condizione chiamata riparazione della mancata corrispondenza carenza, che influisce sul modo in cui le cellule riparano gli errori nel loro DNA. Questa caratteristica molecolare è uno dei motivi per cui il carcinoma midollare ha spesso una migliore prognosi rispetto ad altri tumori del colon-retto di alto grado.

Quali sono i sintomi del carcinoma midollare?

I sintomi del carcinoma midollare sono simili a quelli di altri tipi di cancro del colon-retto. Tra questi si annoverano alterazioni dell'alvo, come diarrea o stitichezza, dolore o crampi addominali, sanguinamento rettale o presenza di sangue nelle feci, perdita di peso inspiegabile e affaticamento causato da anemia (basso numero di globuli rossi). In alcuni casi, non si manifestano sintomi e il tumore viene scoperto incidentalmente durante esami di screening di routine, come una colonscopia.

Quali sono le cause del carcinoma midollare?

Il carcinoma midollare è strettamente legato a una condizione chiamata instabilità dei microsatelliti (MSI), che si verifica quando il sistema del corpo per riparare piccoli errori nel DNA non funziona correttamente. Questo sistema di riparazione del DNA è chiamato sistema di riparazione delle discrepanzee quando questo processo fallisce, si accumulano errori nel DNA delle cellule in divisione, portando al cancro.

Nel carcinoma midollare, il sistema di riparazione del DNA può fallire per due motivi principali:

• Casi sporadici (non ereditari) — Nella maggior parte dei pazienti, il problema è causato da un cambiamento chimico che silenzia il MLH1 gene, uno dei geni chiave per la riparazione degli errori di appaiamento. Questo processo è chiamato Ipermetilazione del promotore MLH1Si manifesta solo nelle cellule tumorali durante la vita di una persona e non è ereditaria.
• Casi di sindrome di Lynch (ereditaria) — In un numero minore di pazienti, la carenza di riparazione del mismatch è causata da una condizione ereditaria chiamata Sindrome di LynchLe persone con sindrome di Lynch nascono con una mutazione in uno dei geni di riparazione del mismatch, più comunemente MLH1, MSH2, MSH6 o PM2 — che hanno ereditato da un genitore. La sindrome di Lynch aumenta significativamente il rischio di sviluppare un tumore del colon-retto, nonché tumori dell'utero, dello stomaco, delle ovaie e delle vie urinarie. Può anche essere trasmessa ai figli, quindi le implicazioni si estendono a tutta la famiglia.

Stabilire se un deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair) sia dovuto alla sindrome di Lynch o a una sporadica alterazione della metilazione è una parte importante dell'iter diagnostico successivo a un carcinoma midollare, motivo per cui i test molecolari vengono eseguiti di routine.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma midollare viene solitamente effettuata dopo un campione di tessuto — chiamato biopsia — viene prelevato durante una colonscopia. Il campione viene esaminato al microscopio da un patologo.

Al microscopio, il carcinoma midollare presenta diverse caratteristiche distintive che lo differenziano dagli altri tumori del colon-retto:

• Le cellule tumorali crescono in lamine o nidi compatti, senza formare le strutture ghiandolari tipiche dell'adenocarcinoma del colon-retto comune.
• Le cellule sono grandi e rotonde, con nuclei aperti, dall'aspetto nucleare, prominenti nucleolie abbondante rosa citoplasma.
• Di solito si osserva un notevole infiltrato di cellule immunitarie: un gran numero di linfociti sono sparse in tutto il tumore e intorno ad esso, segno che il sistema immunitario sta reagendo attivamente al cancro.

Il patologo può anche eseguire ulteriori test di colorazione, come immunoistochimica, per aiutare a confermare la diagnosi. Il carcinoma midollare in genere non produce i marcatori standard del colon CDX2 e CK20che può aiutare a distinguerlo da altri tipi di tumore. Spesso mostra una perdita di proteine ​​di riparazione del mismatch all'esame immunoistochimico, un riscontro con implicazioni dirette per il trattamento e la consulenza genetica.

Una volta rimosso chirurgicamente il tumore, il patologo esaminerà l'intero campione e fornirà informazioni sulla profondità di crescita del tumore, sulla presenza di margini liberi, sul coinvolgimento dei linfonodi e sui risultati dei test molecolari. Se è stata eseguita una colonscopia durante la quale è stata prelevata una biopsia del tumore, potrebbe essere utile leggere anche il nostro Guida per comprendere il referto della biopsia della colonscopia.

Grado del tumore

Nella maggior parte dei tumori del colon-retto, il grado descrive quanto le cellule tumorali assomiglino alle ghiandole normali del colon. I tumori ben differenziati (di basso grado) assomigliano molto al tessuto normale; i tumori scarsamente differenziati (di alto grado) hanno un aspetto molto anomalo e non formano ghiandole riconoscibili.

Il carcinoma midollare non forma strutture ghiandolari, il che, secondo i criteri convenzionali, lo classificherebbe come tumore di alto grado o scarsamente differenziato. Potreste trovare questa dicitura nel vostro referto istologico. Tuttavia, questa classificazione può essere fuorviante: nonostante l'aspetto di alto grado, il carcinoma midollare si comporta spesso in modo meno aggressivo rispetto ad altri tumori del colon-retto scarsamente differenziati, in particolare quando presenta un deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency) e una forte risposta immunitaria. Per questo motivo, il carcinoma midollare è ora riconosciuto come un sottotipo distinto di tumore del colon-retto con una propria identità biologica, piuttosto che essere classificato insieme ad altri tumori di alto grado. La terminologia di grading presente nel referto deve essere interpretata in questo contesto.

Livello di invasione

Invasione si riferisce a quanto in profondità il tumore è cresciuto negli strati della parete del colon. Come tutti i tumori del colon-retto, il carcinoma midollare inizia dal rivestimento più interno del colon (il membrana mucosa). Man mano che cresce, può estendersi in strati progressivamente più profondi:

• Sottomucosa — tessuto di supporto appena sotto la mucosa
• Muscularis propria — lo spesso strato muscolare che spinge le feci attraverso il colon
• Tessuti rischiorettali (grasso sottosieroso/pericolico) — tessuto adiposo che circonda la parete esterna del colon
• Serosa — lo strato superficiale più esterno del colon
• Organi adiacenti — Nei casi più avanzati, il tumore può espandersi direttamente nelle strutture circostanti.

Lo strato più profondo raggiunto dal tumore viene utilizzato per determinarne lo stadio (pT). I tumori che crescono più in profondità o che attraversano la parete del tumore sono associati a un rischio maggiore di metastasi in altre parti del corpo.

Tumore in erba

Il budding tumorale si riferisce a piccoli gruppi di singole cellule cancerose al margine di invasione del tumore, che si staccano dalla massa principale. In molti tipi di cancro del colon-retto, il budding tumorale è un segno di comportamento aggressivo. Il carcinoma midollare, tuttavia, in genere non non è un mostrano gemmazione tumorale. Infatti, la sua assenza è una delle caratteristiche che distingue il carcinoma midollare dai tipi di cancro del colon-retto più aggressivi e contribuisce a spiegare la sua prognosi relativamente migliore.

Invasione linfatica

Invasione linfatica (LVI) significa che le cellule tumorali sono entrate nei piccoli canali linfatici all'interno della parete del colon. Questi canali si collegano ai vicini linfonodie le cellule tumorali che vi penetrano possono migrare verso di esse e potenzialmente oltre. Il referto istologico indicherà se l'invasione linfatica è presente o assente. Sebbene l'invasione linfatica possa verificarsi nel carcinoma midollare, è meno frequente rispetto all'adenocarcinoma colorettale convenzionale.

Invasione vascolare

L'invasione vascolare significa che le cellule tumorali sono entrate in un vaso sanguigno. I vasi sanguigni forniscono una via diretta per il viaggio delle cellule cancerose verso organi distanti, come il fegato o i polmoni. Quando viene identificata un'invasione vascolare, è considerata un indicatore di rischio più elevato e viene riportata nel referto istologico. Come per l'invasione linfatica, l'invasione vascolare è meno comune nel carcinoma midollare rispetto ad altri tumori del colon-retto.

Invasione perineurale

Invasione perineurale (PNI) Significa che le cellule tumorali crescono lungo o intorno a un nervo. Questo può consentire alle cellule cancerose di diffondersi lungo le vie nervose nei tessuti circostanti. L'invasione perineurale è rara nel carcinoma midollare e la sua assenza è associata a una prognosi migliore.

Risposta immunitaria

Una delle caratteristiche più distintive del carcinoma midollare — e una delle ragioni principali per cui tende a comportarsi in modo meno aggressivo — è un forte risposta immunitariaIl tumore è tipicamente infiltrato da un gran numero di cellule immunitarie chiamate linfocitiCiò suggerisce che il sistema immunitario stia attivamente riconoscendo e attaccando il cancro. Questa attività immunitaria è correlata al difetto di riparazione del DNA: i tumori con un difetto nella riparazione del DNA accumulano numerose mutazioni, rendendoli facilmente riconoscibili dalle cellule immunitarie.

Alcuni carcinomi midollari mostrano anche un modello chiamato Reazione tipo Crohnche coinvolge gruppi di cellule immunitarie al margine esterno del tumore. Questa caratteristica è anche associata a un esito più favorevole e può predire una migliore risposta all'immunoterapia.

Margini chirurgici

Margini I margini sono i bordi del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Dopo la rimozione del tumore, il patologo esamina i margini per determinare se le cellule cancerose si estendono fino al bordo del campione.

• Margine negativo — Non sono presenti cellule cancerose sul margine di resezione. Questo è l'obiettivo dell'intervento chirurgico e indica che il tumore è stato completamente rimosso.
• Margine positivo — La presenza di cellule tumorali sul bordo del taglio solleva il sospetto che del tumore sia ancora presente nell'organismo. Ciò potrebbe comportare la raccomandazione di un trattamento aggiuntivo.

Per i tumori del retto, il margine di resezione circonferenziale (CRM) — la distanza tra il tumore e la superficie non mucosa più vicina — è particolarmente importante e viene spesso menzionata specificamente nel referto. Per i tumori del colon destro, il margine rilevante è il margine mesocolico (mesenterico).

Effetto del trattamento

Alcuni pazienti ricevono chemioterapia o radioterapia prima dell'intervento chirurgico (chiamato trattamento neoadiuvante) per ridurre le dimensioni del tumore. Dopo l'intervento chirurgico, il patologo valuta quanto del tumore ha risposto al trattamento. Questo è chiamato effetto del trattamento o grado di regressione del tumore. Il grado di risposta viene in genere valutato su una scala che va dalla risposta completa (nessun tumore vitale residuo) alla risposta minima (la maggior parte del tumore è ancora presente).

Il trattamento neoadiuvante è meno comunemente utilizzato per il carcinoma midollare rispetto al carcinoma colorettale convenzionale, ma la stessa valutazione si applica se il trattamento è stato somministrato prima dell'intervento chirurgico.

Depositi tumorali

depositi tumorali Si tratta di piccoli gruppi di cellule tumorali che si trovano nel tessuto adiposo che circonda il colon o il retto, distanti dal tumore principale e privi della struttura di un linfonodo. Rappresentano una forma di diffusione locale e si distinguono dalle metastasi linfonodali.

Se vengono rilevati depositi tumorali ma nessun linfonodo contiene cancro, lo stadio nodale viene registrato come pN1cSe sono presenti sia depositi tumorali che linfonodi positivi, lo stadio linfonodale si basa sul numero di linfonodi coinvolti, con i depositi annotati separatamente.

Linfonodi

Linfonodi I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario situati in tutto il corpo. Durante l'intervento chirurgico per il cancro del colon-retto, i linfonodi vicini al tumore vengono rimossi insieme al segmento intestinale e analizzati dall'anatomopatologo. Il referto indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e quanti, se presenti, contengono cellule tumorali.

Il coinvolgimento dei linfonodi viene utilizzato per determinare stadio nodale (pN) È uno dei fattori più importanti nel decidere se raccomandare la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico. Nel carcinoma midollare, la diffusione ai linfonodi è possibile, ma tende a verificarsi meno frequentemente rispetto all'adenocarcinoma colorettale convenzionale.

Se il cancro viene rilevato in un linfonodo, il referto può anche indicare le dimensioni del deposito tumorale più grande e se il cancro ha perforato la parete esterna del linfonodo e si è esteso al tessuto circostante, un riscontro chiamato estensione extranodale.

Biomarcatori e test molecolari

I test molecolari sono una parte essenziale e di routine della valutazione del carcinoma midollare. I risultati possono influenzare le decisioni terapeutiche, confermare la diagnosi e determinare se il tumore è associato a una sindrome ereditaria.

Test proteico di riparazione degli errori (MMR)

Questo è il test molecolare più importante per il carcinoma midollare. Utilizzando una tecnica chiamata immunoistochimica, il patologo esegue test per quattro proteine ​​di riparazione del mismatch: MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6. Queste proteine ​​normalmente lavorano in coppia per correggere piccoli errori nel DNA. Se una o più proteine ​​sono assenti nelle cellule tumorali, il risultato viene riportato come deficit di riparazione del mismatch (deficit di MMR) o, equivalentemente, Instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-elevata).

Praticamente tutti i carcinomi midollari presentano una carenza del sistema di riparazione del DNA (MMR), e questo riscontro è tra le caratteristiche che supportano la diagnosi. Ha inoltre implicazioni cliniche dirette:

• I tumori con deficit di MMR hanno maggiori probabilità di rispondere a immunoterapia (nello specifico, farmaci inibitori dei checkpoint immunitari come il pembrolizumab), che in genere non è efficace nel cancro del colon-retto con MMR intatto.
• La carenza del sistema MMR richiede ulteriori test per determinare se la causa sia un'alterazione acquisita (sporadica) o ereditaria (sindrome di Lynch).

Test per l'ipermetilazione del promotore MLH1 e per la mutazione BRAF V600E

Quando il test di riparazione del disallineamento mostra la perdita di MLH1 e il suo partner PM2, il passo successivo è determinare il perché. La causa più comune del carcinoma midollare è il silenziamento ematico del gene MLH1, chiamato Ipermetilazione del promotore MLH1Questa alterazione si verifica solo nelle cellule tumorali e non è ereditaria: si tratta di un evento sporadico.

Test per il FRATELLO V600E mutazione Serve a uno scopo correlato: la mutazione BRAF V600E è fortemente associata alla metilazione sporadica di MLH1 ed esclude essenzialmente la sindrome di Lynch come causa del deficit di MMR. Se la mutazione BRAF V600E è presente, in genere non sono necessari ulteriori test genetici per la sindrome di Lynch. Se BRAF risulta negativo, si raccomandano solitamente ulteriori test, tra cui il test diretto per l'ipermetilazione del promotore di MLH1 o il test genetico della linea germinale, per indagare sulla presenza della sindrome di Lynch.

KRAS e NRAS

KRAS e NRAS sono geni che, se mutati, possono far crescere le cellule tumorali indipendentemente dai segnali normali. Le mutazioni in questi geni sono comuni nell'adenocarcinoma colorettale convenzionale e sono associate alla resistenza a una classe di terapie mirate chiamate farmaci anti-EGFR (come cetuximab e panitumumab). Il carcinoma midollare in genere non presenta mutazioni di KRAS e NRAS, il che lo distingue a livello molecolare dalla maggior parte degli altri tumori del colon-retto. Tuttavia, poiché il carcinoma midollare di solito non risponde alla terapia anti-EGFR per altri motivi (tra cui la sua associazione con la mutazione BRAF), questi risultati hanno principalmente un ruolo confermativo e informativo.

PD-L1

PD-L1 è una proteina prodotta da alcune cellule tumorali per aiutarle a eludere l'attacco del sistema immunitario. Il test per l'espressione di PD-L1 può essere eseguito in pazienti con carcinoma midollare avanzato quando si prende in considerazione l'immunoterapia. I risultati sono spesso riportati come un Punteggio positivo combinato (CPS)che misura l'espressione di PD-L1 sia nelle cellule tumorali che nelle cellule immunitarie. Un punteggio CPS più elevato è generalmente associato a una maggiore probabilità di risposta all'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario, sebbene la carenza di MMR di per sé sia ​​già un forte predittore di risposta all'immunoterapia.

Per spiegazioni dettagliate di questi e altri test sui biomarcatori utilizzati nel cancro del colon-retto, visita la nostra Biomarcatori e test molecolari .

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico viene determinato dopo l'intervento chirurgico e descrive quanto si è diffuso il cancro. Si basa sul sistema riconosciuto a livello internazionale Sistema di stadiazione TNM, che considera tre componenti: il tumore primario (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e le metastasi a distanza metastasi (M). La metastasi viene in genere valutata mediante diagnostica per immagini piuttosto che mediante esame istologico.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Il tumore si è esteso alla sottomucosa, ma non allo strato muscolare.
• pT2 — Il tumore si è esteso alla tonaca muscolare (strato muscolare).
• pT3 — Il tumore si è esteso attraverso lo strato muscolare fino al tessuto adiposo o ai tessuti pericolorettali.
• pT4a — Il tumore ha raggiunto la superficie più esterna del colon (la sierosa/peritoneo viscerale).
• pT4b — Il tumore si è sviluppato direttamente all'interno di un organo o di una struttura vicina, oppure è ad esso attaccato.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di tumore in nessuno dei linfonodi esaminati.
• pN1a — È stato riscontrato un tumore in un linfonodo.
• pN1b — Cancro riscontrato in 2-3 linfonodi.
• pN1c — Tutumoreposit(s) nel tessuto adiposo pericolorettale, ma nessun tumore nei linfonodi.
• pN2a — Cancro riscontrato in 4-6 linfonodi.
• pN2b — Tumore riscontrato in 7 o più linfonodi.
• pNX — I linfonodi non sono stati esaminati.

Qual è la prognosi del carcinoma midollare?

Il carcinoma midollare ha generalmente una prognosi più favorevole rispetto ad altri tumori del colon-retto scarsamente differenziati o ad alto grado. Ciò è in gran parte attribuibile alla forte risposta immunitaria e al deficit del sistema di riparazione del DNA (MMR), che caratterizzano la maggior parte dei carcinomi midollari. I pazienti i cui tumori presentano un deficit di MMR tendono ad avere esiti migliori rispetto a quelli con tumori MMR intatti di stadio simile: un modello che si osserva non solo nel carcinoma midollare, ma più in generale nel carcinoma del colon-retto.

Come per tutti i tumori del colon-retto, i fattori più importanti che influenzano la prognosi includono lo stadio patologico alla diagnosi (in particolare il coinvolgimento dei linfonodi e la profondità di invasione), l'eventuale rimozione completa del tumore con margini liberi da malattia e i risultati dei test molecolari. I pazienti con tumori con deficit del sistema di riparazione del DNA (MMR) possono inoltre beneficiare dell'immunoterapia in fase avanzata o metastatica, che offre ulteriori opzioni terapeutiche non disponibili per i tumori con sistema MMR intatto.

Domande da porre al medico

Il referto istologico contiene informazioni importanti che guideranno il tuo percorso di cura. Le seguenti domande possono aiutarti a prepararti per il prossimo appuntamento.

• A che stadio si trova il mio tumore e cosa significa questo per il mio trattamento e la mia prognosi?
• Il mio tumore è stato sottoposto a test per la ricerca di deficit del sistema di riparazione del DNA o instabilità dei microsatelliti? E ​​qual è stato il risultato?
• Devo sottopormi ad ulteriori esami per scoprire se il mio tumore è correlato alla sindrome di Lynch?
• I miei familiari dovrebbero essere indirizzati a una consulenza o a test genetici?
• I margini chirurgici erano liberi da cellule tumorali? Il tumore è stato rimosso completamente?
• È stata riscontrata la presenza di cellule tumorali in qualcuno dei miei linfonodi?
• È stata riscontrata una mutazione del gene BRAF o del gene KRAS nel mio tumore? Questo influisce sulle mie opzioni terapeutiche?
• Sono un candidato per l'immunoterapia, dato che il mio tumore presenta un deficit nel sistema di riparazione del DNA (mismatch repair)?
• Sarà necessaria la chemioterapia dopo l'intervento?
• Quali esami e visite di controllo saranno necessari e con quale frequenza?