Redattrice di sezione: Allison Osmond MD FRCPC
9 Giugno 2026
Il carcinoma a cellule di Merkel è un raro tipo di tumore della pelle. Si tratta di un tumore neuroendocrino , ovvero si sviluppa a partire dalle cellule neuroendocrine presenti nella pelle. Le cellule neuroendocrine sono cellule specializzate che inviano segnali rilasciando messaggeri chimici in risposta all'attività nervosa. Il carcinoma a cellule di Merkel tende a crescere rapidamente ed è più propenso a metastatizzare rispetto alla maggior parte degli altri tumori della pelle; per questo motivo, è fondamentale individuarlo e trattarlo precocemente.
Questo articolo spiega il significato dei risultati dell'esame istologico del carcinoma a cellule di Merkel, come viene formulata la diagnosi e come tali risultati influenzano le decisioni che lei e il suo team medico prenderete insieme. La prognosi dipende in larga misura dalla presenza o meno di metastasi, e molte persone con una diagnosi precoce riescono a guarire con successo.
Quali sono le cause del carcinoma a cellule di Merkel?
Due fattori principali sono legati al carcinoma a cellule di Merkel, e molti tumori coinvolgono l'uno o l'altro:
- Radiazione ultravioletta (UV) — L'esposizione prolungata al sole danneggia il DNA delle cellule della pelle. I tumori causati dai danni dei raggi UV tendono a presentare numerose alterazioni genetiche (mutazioni).
- Poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV) — In molti casi, questo virus comune si integra nel DNA delle cellule tumorali, dove produce proteine che disattivano i normali meccanismi di controllo della crescita cellulare. I tumori infetti da questo virus presentano solitamente poche altre mutazioni.
Il carcinoma a cellule di Merkel colpisce più frequentemente gli adulti anziani, con un'età media alla diagnosi di circa 75 anni, ed è raro prima dei 50 anni. È più comune nelle persone con carnagione chiara e nelle regioni con intensa esposizione solare. Il rischio è inoltre maggiore nelle persone con un sistema immunitario indebolito, tra cui i soggetti con infezione da HIV, i pazienti sottoposti a trapianto d'organo e le persone affette da alcuni tumori del sangue come la leucemia linfatica cronica.
Quali sono i sintomi del carcinoma a cellule di Merkel?
Il carcinoma a cellule di Merkel si presenta solitamente come un nodulo solido, indolore e a rapida crescita, di colore variabile dal color carne al rosso-violaceo. Si riscontra più spesso sulla pelle esposta al sole di testa e collo, braccia, gambe o tronco. Data la sua rapida crescita, può ingrandirsi nel giro di settimane o mesi e inizialmente può sembrare una cisti innocua o un altro tumore cutaneo più comune. In alcuni casi, il tumore viene inizialmente individuato nei linfonodi senza una massa cutanea evidente, poiché la lesione cutanea iniziale si è ridotta o è scomparsa spontaneamente.
Come viene fatta la diagnosi?
La diagnosi viene formulata dopo che un campione bioptico o chirurgico viene esaminato al microscopio da un patologo. Al microscopio, il carcinoma a cellule di Merkel appare solitamente come un denso agglomerato di piccole cellule tumorali che si colorano di blu nel derma (lo strato di pelle sotto la superficie) e talvolta nel tessuto adiposo sottostante. Le cellule sono di piccole o medie dimensioni con pochissimo citoplasma (la sostanza che circonda il centro della cellula), quindi i loro nuclei (la parte della cellula che contiene il DNA) appaiono ravvicinati. Una caratteristica tipica è un fine e uniforme pattern a "sale e pepe" all'interno dei nuclei, tipico dei tumori neuroendocrini, insieme a numerose figure mitotiche (cellule in divisione), che indicano una rapida crescita.
Poiché queste caratteristiche possono sovrapporsi ad altri tumori, la diagnosi viene confermata mediante immunoistochimica , un test che utilizza colorazioni speciali per rilevare proteine specifiche nelle cellule tumorali. Il carcinoma a cellule di Merkel mostra tipicamente marcatori neuroendocrini (come INSM1, sinaptofisina, cromogranina e CD56) insieme alle citocheratine, le proteine presenti nelle cellule epiteliali. Un reperimento molto utile è la colorazione puntiforme per CK20 e/o neurofilamento in prossimità del nucleo, un pattern altamente caratteristico del carcinoma a cellule di Merkel. Il tumore è solitamente negativo per un marcatore chiamato TTF-1, che aiuta l'anatomopatologo ad escludere un carcinoma polmonare a piccole cellule con metastasi cutanee. Una volta confermata la diagnosi, si ricorre alla diagnostica per immagini per determinare se il tumore si è diffuso e per assegnarne lo stadio. Ulteriori test molecolari e virali che forniscono informazioni prognostiche sono descritti nella sezione sui biomarcatori qui di seguito.
Grado istologico
Il carcinoma a cellule di Merkel non viene classificato con il consueto grado istologico (la scala ben differenziato, moderatamente differenziato o scarsamente differenziato utilizzata per molti altri tumori). Per definizione, è considerato un carcinoma neuroendocrino ad alto grado, il che significa che le cellule si dividono rapidamente e ci si aspetta che il tumore si comporti in modo più aggressivo. Per questo motivo, il referto di solito non include un numero di grado, e ciò è normale per questa diagnosi.
Profondità di invasione
Il carcinoma a cellule di Merkel ha origine nell'epidermide, il sottile strato esterno della pelle, o appena al di sotto di essa. La profondità di invasione descrive quanto in profondità le cellule tumorali si siano infiltrate negli strati più profondi del tessuto. Viene misurata in millimetri dalla superficie della pelle fino alle cellule tumorali più profonde e, secondo alcune fonti, questo valore viene definito spessore del tumore. I tumori che crescono più in profondità hanno maggiori probabilità di metastatizzare ai linfonodi o ad altre parti del corpo e la misurazione della profondità di invasione aiuta anche a determinarne lo stadio.
Estensione del tumore
Con la crescita, il carcinoma a cellule di Merkel può estendersi oltre la pelle, raggiungendo strutture più profonde come muscoli, cartilagine o ossa. Gli anatomopatologi definiscono questo fenomeno estensione del tumore. L'estensione nei tessuti più profondi è associata a un rischio maggiore di recidiva nella stessa area e a una maggiore probabilità di metastasi, e viene utilizzata per determinare lo stadio del tumore.
Modello di crescita del tumore
Il modello di crescita descrive la disposizione delle cellule tumorali al microscopio. I patologi solitamente descrivono uno dei due modelli seguenti:
- Nodulare — Le cellule tumorali crescono insieme in uno o più ammassi compatti e arrotondati. Questa conformazione è generalmente associata a una prognosi migliore.
- Infiltrativo — Le cellule tumorali si diffondono in sottili filamenti che si intrecciano nel tessuto circostante, a volte assumendo la forma di una ragnatela. Questa conformazione è associata a un rischio maggiore di metastasi e di recidiva dopo il trattamento.
Linfociti infiltranti il tumore
I linfociti sono cellule immunitarie che aiutano l'organismo a riconoscere e combattere infezioni e tumori. Nel carcinoma a cellule di Merkel, i linfociti si trovano spesso all'interno e intorno al tumore, il che suggerisce una risposta del sistema immunitario. Gli anatomopatologi descrivono questa risposta come vivace (molti linfociti presenti in tutto il tumore e intorno ad esso, generalmente associata a una prognosi migliore) o non vivace (pochi linfociti, associati a un rischio maggiore di metastasi).
Invasione linfovascolare
L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali sono presenti all'interno di un vaso sanguigno o di un canale linfatico. I vasi sanguigni trasportano il sangue, mentre i canali linfatici trasportano un liquido trasparente chiamato linfa. Questi vasi sono importanti perché le cellule tumorali devono prima penetrarvi per potersi diffondere ai linfonodi o ad organi distanti come i polmoni. L'invasione linfovascolare è comune nel carcinoma a cellule di Merkel e, quando presente, aumenta il rischio di metastasi. Il referto indicherà se è stata riscontrata.
Margini chirurgici
Il margine è la porzione di tessuto dall'aspetto normale che viene rimossa attorno al tumore durante l'intervento chirurgico. Nel caso del carcinoma a cellule di Merkel, l'anatomopatologo esamina sia il margine periferico (la cute attorno al tumore) sia il margine profondo (il tessuto sottostante).
- Margine negativo — Non si osservano cellule tumorali sul margine di resezione, il che suggerisce che il tumore sia stato completamente rimosso.
- Margine ristretto — Le cellule tumorali sono vicine al margine di resezione, ma non lo raggiungono. A seconda della distanza, il medico potrebbe valutare un ulteriore intervento chirurgico o la radioterapia.
- Margine positivo — Le cellule tumorali sono presenti sul margine di resezione, il che significa che una parte del tumore potrebbe essere ancora presente. Un margine positivo è associato a un rischio maggiore di recidiva del tumore nello stesso sito e può comportare ulteriori interventi chirurgici, radioterapia o un follow-up più ravvicinato.
Linfonodi
I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario presenti in tutto il corpo. Le cellule tumorali possono spostarsi dalla pelle ai linfonodi vicini attraverso i vasi linfatici; quando le cellule tumorali vengono rilevate in un linfonodo, si parla di metastasi linfonodale. Il carcinoma a cellule di Merkel di solito raggiunge il linfonodo sentinella (il primo linfonodo che riceve il drenaggio dall'area del tumore) prima di diffondersi ad altri linfonodi, pertanto questo linfonodo viene spesso sottoposto a biopsia anche in assenza di linfonodi ingrossati palpabili. Quando il tumore si trova nella testa o nel collo, i linfonodi possono essere rimossi insieme in una procedura chiamata svuotamento linfonodale cervicale (asportazione dei linfonodi da un lato del collo).
Il referto deve indicare quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti di essi contengono cellule tumorali. I linfonodi che contengono cellule tumorali sono definiti positivi, mentre quelli che ne sono privi sono definiti negativi. Gli anatomopatologi spesso utilizzano l'immunoistochimica per rilevare un numero molto ridotto di cellule tumorali in un linfonodo. I risultati dell'esame dei linfonodi vengono utilizzati per determinare lo stadio della malattia.
Metastasi in transito
Una metastasi in transito è un deposito di cellule tumorali che si trova nella cute o nei tessuti molli in un punto qualsiasi tra il tumore primario e i linfonodi vicini. Le metastasi in transito sono importanti perché indicano una malattia più avanzata, innalzano lo stadio linfonodale e sono associate a un rischio maggiore di ulteriore diffusione.
Biomarcatori e test molecolari
I biomarcatori sono caratteristiche del tumore, spesso proteine o alterazioni genetiche, che forniscono informazioni che vanno oltre la diagnosi stessa, come ad esempio il probabile comportamento del tumore o i trattamenti che potrebbero essere utili. Nel caso del carcinoma a cellule di Merkel, le informazioni più utili sui biomarcatori provengono dallo stato virale del tumore e dal suo profilo molecolare complessivo.
stato del poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV)
Il tumore viene spesso testato per il poliomavirus delle cellule di Merkel, di solito con una colorazione immunoistochimica per una proteina virale chiamata antigene T grande. Il referto descrive il risultato in uno dei due modi seguenti:
- Positivo (associato a virus) — La colorazione rileva la proteina virale. Il referto può indicare "positivo al poliomavirus delle cellule di Merkel" o "positivo all'antigene T grande". Questi tumori di solito presentano poche altre alterazioni genetiche e in genere hanno una prognosi leggermente più favorevole.
- negativo — La colorazione non rileva il virus. Il referto potrebbe indicare "negativo per il poliomavirus delle cellule di Merkel" o "antigene T grande negativo". Questi tumori sono solitamente causati da danni da raggi ultravioletti (UV).
Lo stato virale viene utilizzato principalmente come informazione prognostica e nella ricerca, piuttosto che per la scelta di un farmaco specifico.
Profilo di mutazione tumorale
Alcuni tumori vengono esaminati anche con metodi molecolari che analizzano le alterazioni genetiche all'interno delle cellule tumorali. I risultati tendono a rientrare in due modelli che rispecchiano lo stato virale:
- Tumori positivi al virus — Solitamente presentano solo un piccolo numero di mutazioni.
- Tumori virus-negativi — Solitamente presentano numerose mutazioni causate dai danni dei raggi UV, spesso a carico dei geni TP53 e RB1. Un elevato numero di mutazioni (un alto carico mutazionale tumorale) è una delle caratteristiche che possono rendere un tumore più riconoscibile al sistema immunitario.
È importante sottolineare che i farmaci immunoterapici utilizzati per il carcinoma a cellule di Merkel in stadio avanzato non vengono scelti sulla base di un test PD-L1 o di un singolo biomarcatore; l'idoneità al trattamento si basa sulla diagnosi e sullo stadio della malattia. Per maggiori informazioni sui test dei biomarcatori, consultare la sezione " Biomarcatori" di questo sito.
Stadio patologico (pTNM)
Lo stadio patologico descrive il grado di avanzamento del tumore, in base al tessuto asportato chirurgicamente. Il carcinoma a cellule di Merkel viene classificato utilizzando il sistema TNM dell'AJCC (American Joint Committee on Cancer), ottava edizione, che combina le dimensioni e l'estensione del tumore (T), la diffusione ai linfonodi o le metastasi in transito (N) e la diffusione ad organi distanti (M). La categoria M è determinata dalle immagini diagnostiche piuttosto che dall'esame istologico. Stadi più elevati indicano una malattia più avanzata.
Stadio del tumore (pT)
- pT1 — Il tumore è di 2 cm o più piccolo.
- pT2 — Il tumore ha dimensioni superiori a 2 cm ma pari o inferiori a 5 cm.
- pT3 — Il tumore è più grande di 5 cm.
- pT4 — Il tumore si è esteso a strutture più profonde come ossa, muscoli, il tessuto connettivo che ricopre i muscoli (fascia) o la cartilagine.
Stadio nodale (pN)
- pN0 — Nei linfonodi non sono state riscontrate cellule tumorali.
- pN1 — Le cellule tumorali si trovano in uno o più linfonodi.
- pN2 — Sono presenti metastasi in transito, ma non si riscontra alcun tumore nei linfonodi.
- pN3 — Sono presenti sia metastasi linfonodali che metastasi in transito.
- pNX — Non è stato possibile valutare i linfonodi.
Qual è la prognosi?
La prognosi del carcinoma a cellule di Merkel dipende fortemente dallo stadio al momento della diagnosi. Le stime di sopravvivenza a cinque anni si aggirano intorno al 50% quando il tumore è limitato alla cute, al 35% circa quando ha raggiunto i linfonodi regionali e al 15% circa quando si è diffuso ad organi distanti. Il carcinoma a cellule di Merkel risponde bene alla radioterapia, spesso utilizzata per controllare la malattia, e l'immunoterapia ha migliorato significativamente la prognosi per i pazienti con malattia in stadio avanzato rispetto ai trattamenti precedenti.
Diverse caratteristiche riscontrate nel referto istologico sono associate a un rischio maggiore di recidiva o diffusione del tumore:
- Fase superiore — La diffusione ai linfonodi o ad organi distanti è il fattore predittivo più significativo di una prognosi peggiore.
- Dimensioni maggiori e invasione più profonda — I tumori più grandi e profondi hanno maggiori probabilità di metastatizzare.
- Modello di crescita infiltrativa — Associato a un rischio maggiore di recidiva e di diffusione.
- Linfociti infiltranti il tumore non vivaci — Una risposta immunitaria più debole intorno al tumore.
- Invasione linfovascolare — Indica che il tumore ha raggiunto i vasi sanguigni in grado di trasportare le cellule altrove.
- Metastasi in transito — Indica una malattia in stadio più avanzato.
- Tumore virus-negativo — I tumori causati dai danni dei raggi UV tendono ad avere una prognosi meno favorevole rispetto ai tumori virali.
- Sistema immunitario indebolito — Associato a un rischio maggiore di recidiva e di diffusione.
Cosa succede dopo la diagnosi?
Il trattamento del carcinoma a cellule di Merkel è generalmente coordinato da un team che può includere un dermatologo, un chirurgo oncologo, un radioterapista oncologo, un oncologo medico e un patologo. Il piano terapeutico dipende dalle dimensioni e dalla localizzazione del tumore e dall'eventuale diffusione della malattia.
Per i tumori che non si sono diffusi, il primo passo è solitamente l'intervento chirurgico per rimuovere il tumore primario con un margine di tessuto sano. Una biopsia del linfonodo sentinella viene comunemente eseguita contemporaneamente, anche in assenza di linfonodi ingrossati palpabili, per verificare l'eventuale diffusione microscopica. Poiché il carcinoma a cellule di Merkel è sensibile alle radiazioni, la radioterapia viene spesso somministrata dopo l'intervento chirurgico alla sede del tumore e talvolta ai linfonodi vicini per ridurre il rischio di recidiva; la radioterapia può anche rappresentare il trattamento principale quando l'intervento chirurgico non è possibile.
Quando il tumore si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti, l'équipe di oncologia medica può prendere in considerazione l'immunoterapia, un tipo di trattamento che aiuta il sistema immunitario ad attaccare il tumore. I farmaci che bloccano la via di segnalazione PD-1 o PD-L1, come avelumab, pembrolizumab e retifanlimab, sono diventati il trattamento principale per il carcinoma a cellule di Merkel in stadio avanzato e hanno migliorato gli esiti rispetto alle opzioni chemioterapiche utilizzate in passato. Dopo il trattamento, è importante un attento follow-up con esami della cute e dei linfonodi e indagini di imaging, poiché il carcinoma a cellule di Merkel può recidivare; nelle persone con tumori virus-positivi, a volte vengono utilizzati esami del sangue che misurano gli anticorpi contro il poliomavirus delle cellule di Merkel per monitorare l'eventuale recidiva.
Domande da porre al medico
- Quanto era grande il tumore e quanto in profondità si era infiltrato nella pelle?
- Il mio tumore è stato sottoposto a test per la ricerca del poliomavirus delle cellule di Merkel? Il risultato è stato positivo o negativo?
- Qual era il modello di crescita e i linfociti infiltranti il tumore erano in rapida o lenta crescita?
- È stata osservata un'invasione linfovascolare?
- I margini chirurgici erano negativi, vicini o positivi?
- Se i margini sono positivi, ho bisogno di un altro intervento chirurgico o di radioterapia?
- È stata eseguita una biopsia del linfonodo sentinella? È stata riscontrata la presenza di cellule tumorali in qualcuno dei linfonodi?
- Sono state riscontrate metastasi in transito?
- A che stadio si trova il mio tumore e cosa significa questo per il mio trattamento?
- Avrò bisogno di radioterapia, immunoterapia o entrambe?
- Con quale frequenza dovrò sottopormi a esami di controllo e diagnostica per immagini?
- Ho qualche condizione, come ad esempio un sistema immunitario indebolito, che influisce sul mio rischio o sul trattamento?
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