Carcinoma del rinofaringe: interpretare il referto istologico.

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
10 aprile 2026

Il carcinoma del rinofaringe è un tipo di tumore che ha origine nel rinofaringe, ovvero la regione situata nella parte posteriore della cavità nasale, sopra il palato molle e dietro il naso. È uno dei tumori della testa e del collo più comuni in alcune zone dell'Asia orientale e sudorientale, del Nord Africa e tra alcune popolazioni indigene, sebbene possa manifestarsi in tutto il mondo. La maggior parte dei carcinomi del rinofaringe origina dalle cellule squamose che rivestono la superficie interna del rinofaringe e si classifica in tre principali tipi microscopici: non cheratinizzante, cheratinizzante e basaloide. I due tipi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) – non cheratinizzante e basaloide – rispondono particolarmente bene alla radioterapia e alla chemioterapia e presentano una prognosi più favorevole rispetto al tipo cheratinizzante.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del carcinoma nasofaringeo?

Le cause del carcinoma nasofaringeo variano a seconda del tipo di tumore:

• Tipi non cheratinizzanti e basaloidi — Questi sono quasi sempre causati da un'infezione persistente con Virus di Epstein-Barr (EBV)L'EBV è un herpesvirus comune che si diffonde principalmente attraverso la saliva. Infetta le cellule del rinofaringe e, nel tempo, causa alterazioni genetiche che possono portare al cancro. La maggior parte delle persone infette da EBV non sviluppa mai il cancro: sono necessari ulteriori fattori genetici e ambientali. I fattori di rischio includono alcune varianti del gene HLA, una dieta ricca di alimenti conservati con sale contenenti nitrosammine, una storia familiare di carcinoma del rinofaringe e la residenza o l'ascendenza in regioni endemiche.
• Tipo cheratinizzante — Questo tipo di tumore non è solitamente associato al virus di Epstein-Barr (EBV) e condivide i fattori di rischio con altri carcinomi squamocellulari della testa e del collo: il fumo di sigaretta e l'abuso di alcol sono i principali fattori scatenanti. È più frequente nelle popolazioni occidentali e ha una prognosi peggiore rispetto ai tipi associati all'EBV.

Quali sono i sintomi?

I sintomi dipendono dalle dimensioni e dalla posizione del tumore e dalla sua eventuale diffusione. Alcune persone presentano pochi o nessun sintomo nelle fasi iniziali. I sintomi più comuni includono:

• Un nodulo indolore nel collo dovuto a un ingrossamento linfonodo — spesso il primo segnale.
• Congestione nasale, solitamente da un solo lato.
• Epistassi o muco striato di sangue.
• Ronzio nelle orecchie (acufene) o perdita dell'udito, in genere da un solo lato.
• Sensazione di orecchie tappate o infezioni ricorrenti all'orecchio.
• Mal di testa o dolore al viso.
• Visione doppia o altri disturbi oculari, qualora vengano interessati i nervi principali situati vicino alla base del cranio.

Poiché questi sintomi si sovrappongono a quelli di molte patologie benigne, di solito è necessaria una valutazione approfondita da parte di uno specialista in otorinolaringoiatria per identificarne la causa.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene effettuata dopo che un campione di tessuto è stato esaminato al microscopio da un patologo . Il campione viene prelevato tramite biopsia durante una nasofaringoscopia, un esame in cui una telecamera flessibile viene introdotta nel naso per visualizzare il rinofaringe, da qualsiasi massa visibile o area anomala. Se il primo segno della malattia è un linfonodo ingrossato nel collo, può essere eseguita inizialmente un'agoaspirazione (FNA) del linfonodo, seguita da una biopsia rinofaringea per confermare la sede primaria.

Al microscopio, il patologo identifica il tipo di carcinoma nasofaringeo (non cheratinizzante, cheratinizzante o basaloide), ne conferma la malignità e può notare il caratteristico infiltrato infiammatorio linfocitario denso, spesso riscontrato nei tumori associati al virus di Epstein-Barr (EBV). Test specifici, come l'immunoistochimica e l'ibridazione in situ per EBER, confermano la diagnosi e lo stato di infezione da EBV. Una volta confermata la presenza del tumore, gli esami di imaging (TC, risonanza magnetica e spesso PET-TC) determinano l'estensione completa della neoplasia, il coinvolgimento della base cranica e lo stato dei linfonodi.

L'asportazione chirurgica completa del tumore del rinofaringe non viene solitamente eseguita come trattamento iniziale, poiché la radioterapia e la chemioterapia rappresentano le terapie principali. Qualora l'intervento chirurgico si renda necessario per una recidiva o una malattia residua, il campione asportato permette all'anatomopatologo di valutare le dimensioni del tumore, l'estensione alle strutture circostanti e lo stato dei margini di resezione.

Tipi di carcinoma nasofaringeo

Il tipo istologico descrive l'aspetto delle cellule tumorali al microscopio. Il referto indicherà il tipo identificato.

• Tipo non cheratinizzante — La forma più comune. Le cellule tumorali crescono in gruppi o lamine e appaiono blu-violacee perché producono poca o nessuna cheratina. Il tumore è quasi sempre circondato da un denso infiltrato di cellule immunitarie (linfociti), creando un quadro talvolta chiamato linfoepitelioma. Questo tipo è quasi sempre EBV-Associata e risponde molto bene alla radioterapia e alla chemioterapia.
• Tipo cheratinizzante — Meno comune. Le cellule tumorali appaiono rosa al microscopio perché producono cheratina. Questo tipo è solitamente non è un Associato al virus di Epstein-Barr (EBV), è più spesso collegato al consumo di tabacco e alcol. Tende ad avere un comportamento più aggressivo e una prognosi peggiore rispetto al tipo non cheratinizzante.
• Tipo basaloide — La forma più rara. Le cellule tumorali sono piccole e blu, e crescono in nidi solidi. La maggior parte dei carcinomi nasofaringei basaloidi sono associati al virus di Epstein-Barr (EBV) e si comportano in modo simile al tipo non cheratinizzante.

Test per EBV ed EBER

Confermare l'eventuale associazione del tumore con il virus di Epstein-Barr (EBV) è un aspetto fondamentale nella valutazione del carcinoma nasofaringeo. Lo stato di infezione da EBV influenza la prognosi, guida il monitoraggio ematico durante il follow-up e aiuta a distinguere il carcinoma nasofaringeo da altri tumori che possono presentare caratteristiche simili al microscopio.

Il test standard è l'ibridazione in situ (ISH) per EBER . EBER (Epstein–Barr virus-encoded small RNA) è una piccola molecola di RNA prodotta in abbondanza dalle cellule infette da EBV. Il test ISH utilizza sonde marcate che si legano a EBER all'interno delle cellule tumorali, rendendo visibili al microscopio le cellule infette da EBV. Il referto descriverà il risultato come segue:

• EBER positivo — L'RNA dell'EBV viene rilevato all'interno delle cellule tumorali. La maggior parte dei carcinomi nasofaringei non cheratinizzanti e basaloidi sono positivi all'EBER. Ciò conferma l'associazione con l'EBV e supporta la diagnosi.
• EBER negativo — Nessun RNA di EBV rilevato. I tumori cheratinizzanti sono spesso EBER negativi. Un risultato negativo non esclude il carcinoma nasofaringeo, ma solleva la possibilità di un diverso tipo di tumore o di un cancro EBV-indipendente.

L'immunoistochimica ( IHC ) viene eseguita anche per confermare l'origine epiteliale delle cellule tumorali. Le cellule tumorali nel carcinoma del rinofaringe sono tipicamente positive per la pancitocheratina (a conferma dell'origine epiteliale) e per le cheratine ad alto peso molecolare come la CK5. Sono generalmente negative per la CK7 e la CK20. Questo quadro immunoistochimico aiuta a distinguere il carcinoma del rinofaringe dal linfoma (un tumore delle cellule immunitarie che interessa anch'esso comunemente il rinofaringe) e da altri tipi di carcinoma.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali crescono lungo o intorno a un nervo. Nel rinofaringe, i nervi attraversano il tessuto e si connettono ai principali nervi cranici alla base del cranio. Quando le cellule tumorali si diffondono lungo i percorsi nervosi, aumenta il rischio di diffusione locale alla base del cranio e di estensione intracranica. L'invasione perineurale è considerata un fattore prognostico sfavorevole e può influenzare il campo di irradiazione utilizzato. Il referto indicherà se è presente o assente.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate nei vasi linfatici o sanguigni in prossimità del tumore. Questi vasi costituiscono una via di diffusione ai linfonodi o ad organi distanti come polmoni, fegato o ossa. Il referto indicherà se l'invasione linfovascolare è presente o assente. Quando viene riscontrata, è considerata una caratteristica sfavorevole che può influenzare la pianificazione del trattamento.

Margini chirurgici

Poiché la chirurgia non è il trattamento iniziale standard per il carcinoma del rinofaringe, i margini vengono generalmente valutati solo quando si esegue un intervento chirurgico per malattia recidivante o residua dopo la radioterapia. L'anatomopatologo esamina le superfici di taglio del campione per determinare se sono presenti cellule tumorali al margine.

• Margine negativo — Nessuna cellula cancerosa sul bordo di taglio. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso.
• Margine positivo — Sono presenti cellule cancerose sul bordo del taglio. Ciò suggerisce la possibile presenza di tessuto tumorale residuo; in genere si raccomanda un trattamento aggiuntivo.

Linfonodi

I linfonodi del collo rappresentano una sede comune di diffusione per il carcinoma del rinofaringe: il coinvolgimento linfonodale è presente nella maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi. Il rinofaringe drena verso i linfonodi retrofaringei e i linfonodi cervicali profondi superiori (in particolare i livelli II-V), spesso bilateralmente. Dopo la radioterapia, può essere eseguita una dissezione del collo per rimuovere eventuali linfonodi residui o recidivanti.

Il referto istologico includerà il numero totale di linfonodi esaminati, il numero di quelli contenenti cellule tumorali, le dimensioni della lesione tumorale più grande e l'eventuale presenza di estensione extranodale , ovvero la presenza di cellule tumorali che hanno perforato la capsula esterna del linfonodo e si sono diffuse nei tessuti circostanti. L'estensione extranodale è un fattore di rischio elevato, associato a una maggiore probabilità di recidiva. I linfonodi sullo stesso lato del tumore primario sono definiti ipsilaterali; quelli sul lato opposto sono definiti controlaterali. Il coinvolgimento bilaterale dei linfonodi è comune nel carcinoma del rinofaringe e influenza la stadiazione linfonodale.

PD-L1

PD-L1 è una proteina prodotta da alcune cellule tumorali per proteggersi dall'attacco del sistema immunitario. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, tra cui pembrolizumab (Keytruda) e camrelizumab, agiscono bloccando questo meccanismo, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare il tumore. Il test PD-L1 può essere eseguito su pazienti con carcinoma nasofaringeo recidivante o metastatico candidati all'immunoterapia. I risultati vengono espressi come punteggio positivo combinato (CPS) , dove un CPS più elevato è generalmente associato a una maggiore probabilità di beneficio dagli inibitori dei checkpoint immunitari.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive quanto si è diffuso il tumore, utilizzando il sistema di stadiazione TNM . Nel caso del carcinoma del rinofaringe, lo stadio T si basa sull'estensione della crescita del tumore nelle strutture adiacenti, piuttosto che sulle sole dimensioni del tumore stesso, poiché anche i tumori di piccole dimensioni possono diffondersi a strutture critiche alla base del cranio.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Tumore confinato al rinofaringe, oppure con estensione all'orofaringe e/o alla cavità nasale, senza coinvolgimento parafaringeo.
• pT2 — Tumore con estensione nello spazio parafaringeo e/o coinvolgimento dei tessuti molli adiacenti (muscoli pterigoideo mediale, pterigoideo laterale o prevertebrali).
• pT3 — Il tumore invade le strutture ossee alla base del cranio, le vertebre cervicali, le strutture pterigoidee o i seni paranasali.
• pT4 — Tumore con estensione intracranica, coinvolgimento dei nervi cranici, dell'ipofaringe, dell'orbita o della ghiandola parotide, oppure estesa infiltrazione dei tessuti molli oltre la superficie laterale del muscolo pterigoideo laterale.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non è stata riscontrata alcuna traccia di cellule tumorali nei linfonodi esaminati.
• pN1 — Tumore nei linfonodi del collo, tutti di dimensioni pari o inferiori a 60 mm — solo dallo stesso lato del tumore, linfonodi retrofaringei unilaterali o linfonodi bilaterali al di sopra del margine caudale della cartilagine cricoide.
• pN2 — Tumore nei linfonodi bilaterali, di dimensioni pari o inferiori a 60 mm, situati al di sotto del margine caudale della cartilagine cricoide.
• pN3 — Tumore in qualsiasi linfonodo di dimensioni superiori a 60 mm, o in qualsiasi linfonodo con estensione alla fossa sovraclaveare.

Qual è la prognosi per il carcinoma del rinofaringe?

La prognosi del carcinoma nasofaringeo è fortemente influenzata dal tipo di tumore e dallo stato di infezione da EBV, dallo stadio alla diagnosi e dalla risposta al trattamento.

Il carcinoma nasofaringeo associato al virus di Epstein-Barr (non cheratinizzante e basaloide) risponde in modo notevole alla radioterapia e alla chemioterapia. Anche i pazienti con malattia localmente avanzata e coinvolgimento di più linfonodi spesso raggiungono una remissione a lungo termine. I tassi di sopravvivenza a cinque anni per la malattia non metastatica associata al virus di Epstein-Barr sono in genere del 60-80% o superiori, e i risultati continuano a migliorare con i moderni protocolli di trattamento. L'ambiente immunitario ricco di linfociti di questi tumori, che si riflette nell'aspetto di "linfoepitelioma", contribuisce probabilmente alla loro sensibilità al trattamento.

Il carcinoma nasofaringeo cheratinizzante si comporta in modo più simile ad altri carcinomi squamocellulari della testa e del collo correlati al tabacco e all'alcol, con una minore risposta al trattamento e una prognosi peggiore, stadio per stadio, rispetto ai tipi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Uno strumento importante per il monitoraggio del carcinoma nasofaringeo associato a EBV è la misurazione dei livelli di DNA di EBV nel sangue (DNA di EBV plasmatico). Il DNA di EBV viene rilasciato nel flusso sanguigno dalle cellule tumorali e i suoi livelli aumentano e diminuiscono in base all'attività della malattia. Un livello di DNA di EBV rilevabile o in aumento dopo il trattamento può segnalare la presenza di malattia residua o una recidiva, talvolta prima che sia visibile con le tecniche di imaging. Questo esame del sangue è diventato parte integrante del follow-up per i pazienti EBER-positivi.

Le caratteristiche patologiche sfavorevoli, come l'invasione perineurale, l'invasione linfovascolare, l'estensione extranodale e gli stadi T e N più avanzati, sono associate a un maggior rischio di recidiva e a una prognosi peggiore a lungo termine.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi, il team medico, in genere composto da un chirurgo otorinolaringoiatra, un radioterapista oncologo, un oncologo medico e un patologo, esamina il referto istologico, le immagini diagnostiche e lo stato di salute generale per elaborare un piano di trattamento.

Per la maggior parte dei pazienti, il trattamento primario consiste nella radioterapia del rinofaringe e del collo , solitamente associata a chemioterapia concomitante (più comunemente a base di cisplatino). I carcinomi non cheratinizzanti associati al virus di Epstein-Barr (EBV) sono altamente radiosensibili, motivo per cui la radioterapia è così efficace e la chirurgia è raramente necessaria come trattamento iniziale. Nei casi di malattia in stadio avanzato, può essere aggiunta la chemioterapia somministrata prima della radioterapia (chemioterapia di induzione) per ridurre la massa tumorale prima del ciclo principale di radioterapia.

Dopo la radioterapia, si può prendere in considerazione la chirurgia per la malattia residua nel rinofaringe o nei linfonodi del collo. Per la malattia recidivante o metastatica, le opzioni sistemiche includono la chemioterapia a base di platino, l'immunoterapia (in particolare per i tumori che esprimono PD-L1) e nuovi farmaci a bersaglio molecolare attualmente in fase di valutazione in studi clinici.

Dopo il trattamento, il follow-up prevede regolari esami otorinolaringoiatrici, esami di diagnostica per immagini e, per i pazienti EBER-positivi, misurazioni periodiche del DNA del virus di Epstein-Barr nel plasma. La gestione degli effetti a lungo termine delle radiazioni, tra cui secchezza delle fauci, difficoltà di deglutizione, alterazioni dell'udito e problemi dentali, è una parte importante dell'assistenza continua.

Domande da porre al medico

• Di che tipo di carcinoma nasofaringeo si tratta: non cheratinizzante, cheratinizzante o basaloide?
• È stato eseguito il test EBER? Il mio tumore è associato al virus di Epstein-Barr?
• Qual è il mio stadio patologico, sia per quanto riguarda lo stadio del tumore (pT) che lo stadio dei linfonodi (pN)?
• Il tumore si estendeva alla base del cranio, ai nervi cranici o ad altre strutture adiacenti?
• I linfonodi erano coinvolti e, in tal caso, da quale lato del collo? Era presente un'estensione extranodale?
• È stata riscontrata un'invasione perineurale o un'invasione linfovascolare?
• Se è stato eseguito un intervento chirurgico, i margini erano negativi?
• Ho effettuato il test PD-L1 e potrei beneficiare dell'immunoterapia?
• Quale piano di trattamento consiglia: radioterapia, chemioterapia o una combinazione di entrambe?
• Verranno monitorati i miei livelli di DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) nel sangue e come avverrà il follow-up?
• Come verranno gestiti gli effetti collaterali quali secchezza delle fauci, alterazioni dell'udito e difficoltà di deglutizione?
• Esistono studi clinici disponibili per il mio tipo e stadio di carcinoma nasofaringeo?
• Con quale frequenza dovrò sottopormi a esami di imaging e visite di controllo?