Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
16 aprile 2026

Il linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (NLPHL) è un raro tumore del sangue a crescita lenta che ha origine nei linfociti B, i globuli bianchi che aiutano l'organismo a combattere le infezioni. Appartiene alla famiglia dei linfomi di Hodgkin, ma si differenzia fondamentalmente dal tipo più comune, il linfoma di Hodgkin classico , per la sua biologia cellulare, il suo comportamento e il suo trattamento. Rispetto al linfoma di Hodgkin classico, l'NLPHL cresce più lentamente, tende a manifestarsi in uno stadio più precoce e presenta un profilo di espressione proteica distinto, il che rende il rituximab – anziché la chemioterapia tradizionale per il linfoma di Hodgkin – una componente importante del trattamento.

Una nota sulla terminologia: l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) utilizza il termine "linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria", mentre la Classificazione Internazionale di Consenso utilizza "linfoma a cellule B nodulare a predominanza linfocitaria" per la stessa patologia. Entrambi i nomi si riferiscono alla stessa malattia e potreste trovarli entrambi nel referto istologico o nella corrispondenza. Questo articolo vi aiuterà a comprendere i risultati del referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la vostra cura.

Quali sono i sintomi del linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria?

La maggior parte delle persone affette da NLPHL si sente bene al momento della diagnosi. La presentazione più comune è rappresentata da uno o più noduli indolori a crescita lenta, causati da linfonodi ingrossati , più spesso localizzati al collo, alle ascelle o all'inguine. A differenza del linfoma di Hodgkin classico, l'NLPHL coinvolge molto raramente i linfonodi del torace (mediastino) e i sintomi toracici come tosse o mancanza di respiro sono rari.

I sintomi generali – febbre, sudorazione notturna profusa e perdita di peso involontaria superiore al 10% del peso corporeo in sei mesi, collettivamente denominati sintomi B – sono rari nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) rispetto al linfoma di Hodgkin classico, e la loro presenza dovrebbe indurre a una rivalutazione accurata per confermare la diagnosi ed escludere la trasformazione in un linfoma più aggressivo. Può essere presente affaticamento. Poiché il gonfiore dei linfonodi può avere molte cause, comprese le infezioni, è necessaria una biopsia per confermare la diagnosi.

Quali sono le cause del linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria?

La causa esatta non è nota. L'NLPHL (linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare) deriva da alterazioni genetiche acquisite, ovvero cambiamenti che si verificano nel corso della vita di una persona in una singola cellula B anziché essere ereditari, che causano una crescita incontrollata della cellula stessa. La cellula di origine è una cellula B che ha subito la reazione del centro germinativo, il normale processo attraverso il quale le cellule B maturano e imparano a riconoscere le infezioni all'interno del linfonodo. Quando questo processo non funziona correttamente, la cellula B anomala dà origine alle caratteristiche cellule LP (lipoproteine) che definiscono la malattia.

A differenza dei sottotipi a cellularità mista e a deplezione linfocitaria del linfoma di Hodgkin classico, il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) non è associato all'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) nella maggior parte dei casi e non è fortemente correlato all'immunodeficienza. Non è stato identificato alcun fattore di rischio specifico di natura ambientale, alimentare o legato allo stile di vita. Un piccolo numero di casi si verifica in persone con una storia personale o familiare di linfoma, ma la maggior parte dei casi insorge senza alcuna condizione predisponente identificabile.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di NLPHL richiede l'esame istologico e non può essere formulata sulla base dei soli riscontri clinici o delle immagini diagnostiche. È fortemente preferibile una biopsia escissionale , ovvero l'asportazione di un intero linfonodo, poiché la completa morfologia architettonica del linfonodo è essenziale per identificare il pattern di crescita nodulare e le cellule LP, nonché per distinguere l'NLPHL dal linfoma di Hodgkin classico e da altri linfomi a cellule B che possono presentare caratteristiche simili. La biopsia con ago tranciante può essere utilizzata quando la biopsia escissionale non è possibile, sebbene fornisca una quantità di tessuto inferiore e possa rendere la diagnosi più complessa. La sola agoaspirazione non è sufficiente.

Il patologo esamina innanzitutto il tessuto al microscopio per identificare il caratteristico pattern di crescita nodulare e le cellule LP, quindi esegue l'immunoistochimica (IHC) – un test di laboratorio che rileva proteine specifiche nelle cellule – per confermare la diagnosi. L'IHC è essenziale perché il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) condivide alcune caratteristiche microscopiche con il linfoma di Hodgkin classico e con alcuni linfomi a cellule B, e il profilo di espressione proteica è il metodo definitivo per distinguerli. Un risultato positivo per CD20, combinato con CD30 e CD15 negativi, è il pattern IHC più importante per confermare il NLPHL e distinguerlo dal linfoma di Hodgkin classico. Una volta stabilita la diagnosi, si utilizzano la PET/TC e gli esami del sangue per determinare l'estensione e lo stadio della malattia.

Che aspetto ha al microscopio il linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria?

Al microscopio, il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) presenta un aspetto distintivo che si differenzia dal linfoma di Hodgkin classico per diversi aspetti importanti.

La caratteristica più tipica è la crescita nodulare : le cellule del linfoma formano aggregati rotondi o ovali, chiamati noduli, all'interno del linfonodo, anziché diffondersi in modo diffuso. Questi noduli sono prevalentemente costituiti da piccole cellule B dall'aspetto normale e da cellule anomale di grandi dimensioni sparse. Uno strato di tessuto linfonodale normale intatto può essere ancora visibile sul bordo esterno del linfonodo interessato. In alcuni casi, accanto alle aree nodulari si può osservare una crescita più diffusa, e occasionalmente si può riscontrare anche una crescita puramente diffusa; quest'ultima viene segnalata nel referto istologico perché può essere associata a una prognosi meno favorevole.

Le cellule anomale che caratterizzano questo tipo di tumore sono chiamate cellule LP , abbreviazione di cellule a predominanza linfocitaria. Le cellule LP sono grandi, con nuclei (le porzioni di cellula contenenti il DNA) ripiegati, multilobati o dalla forma rugosa, spesso paragonati all'aspetto di un chicco di popcorn, motivo per cui vengono informalmente chiamate "cellule popcorn". A differenza delle cellule di Reed-Sternberg del linfoma di Hodgkin classico, le cellule LP non presentano i caratteristici nucleoli prominenti a occhio di gufo. Le cellule LP sono in genere sparse all'interno dei noduli e di solito costituiscono solo una piccola frazione del tumore nel suo complesso, circondate da numerosi linfociti non cancerosi.

Le cellule di fondo all'interno e intorno ai noduli sono prevalentemente piccole cellule B normali con un pattern simile a quello delle cellule presenti nelle zone del mantello dei linfonodi, ovvero la regione immediatamente esterna ai centri germinativi. Attorno alle cellule LP si trovano numerose cellule T (un altro tipo di cellula immunitaria) che formano strette associazioni chiamate rosette: anelli di cellule T che avvolgono le singole cellule LP. Queste rosette di cellule T rappresentano un utile indizio microscopico che distingue il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) da altri linfomi. Gli eosinofili e i neutrofili, tipi di globuli bianchi comunemente presenti nel linfoma di Hodgkin classico, sono in genere assenti nel NLPHL.

Risultati dell'immunoistochimica

L'immunoistochimica (IHC) è la parte più importante per confermare la diagnosi. Il profilo proteico delle cellule LP nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) è sorprendentemente diverso da quello delle cellule di Reed-Sternberg del linfoma di Hodgkin classico, e la comprensione di questa differenza spiega perché le due malattie vengono trattate in modo diverso, nonostante entrambe siano chiamate linfoma di Hodgkin.

CD20 — Positivo. Il CD20 è una proteina espressa sulla superficie dei linfociti B normali ed è fortemente espressa dalle cellule LP nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL). Questa è la differenza clinica più importante rispetto al linfoma di Hodgkin classico, in cui il CD20 è assente o espresso solo debolmente nelle cellule di Reed-Sternberg. Il CD20 è il bersaglio del rituximab, un trattamento a base di anticorpi che si lega alle cellule CD20-positive e contribuisce alla loro eliminazione. La forte positività al CD20 delle cellule LP è il motivo per cui il rituximab rappresenta una componente importante del trattamento del NLPHL.
CD79a — Positivo. Un altro marcatore di superficie delle cellule B che conferma l'origine dalle cellule B.
OCT2 e BOB1 — Positivi. Si tratta di fattori di trascrizione – proteine che controllano l'attività genica – fortemente espressi nelle cellule B normali e nelle cellule LP, ma caratteristicamente assenti o molto debolmente espressi nelle cellule di Reed-Sternberg del linfoma di Hodgkin classico. La loro forte co-espressione nelle cellule LP è una delle caratteristiche immunoistochimiche più affidabili a supporto di una diagnosi di NLPHL rispetto al linfoma di Hodgkin classico, in particolare nei casi in cui la morfologia è ambigua.
BCL6 e LMO2 — Positivi. Marcatori delle cellule B del centro germinativo, che riflettono lo stadio di sviluppo delle cellule B da cui ha origine la NLPHL.
CD30 — Negativo nelle cellule LP (o solo raramente e debolmente positive). CD30 è la proteina che viene espressa quasi universalmente dalle cellule di Reed-Sternberg nel linfoma di Hodgkin classico ed è il bersaglio del brentuximab vedotin, un farmaco mirato utilizzato nel linfoma di Hodgkin classico. La sua assenza dalle cellule LP significa che il brentuximab vedotin non è efficace nel linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (NLPHL) e non viene utilizzato.
CD15 — Negativo. Il CD15 è un altro marcatore classico del linfoma di Hodgkin, espresso dalle cellule di Reed-Sternberg ma assente dalle cellule LP. La sua assenza, insieme alla negatività del CD30, è un elemento chiave che distingue il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) dal linfoma di Hodgkin classico.
CD10 — Negativo nelle cellule LP. Aiuta ad escludere il linfoma follicolare, che presenta anch'esso un modello di crescita nodulare e in alcuni casi può apparire simile al linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL).
IgD — Positiva in alcuni casi. L'espressione di IgD (una proteina immunoglobulina) sulle cellule LP si osserva in un sottogruppo di casi di NLPHL, più spesso in giovani uomini con coinvolgimento dei linfonodi periferici. Questa variante IgD-positiva presenta caratteristiche microscopiche e cliniche specifiche che il patologo potrebbe annotare nel referto.

Anche i linfociti T circostanti nell'NLPHL mostrano un immunofenotipo caratteristico, esprimendo marcatori come PD1, CD57, BCL6, CXCL13 e ICOS, una combinazione che li identifica come linfociti T helper follicolari. Questi linfociti T formano le rosette compatte attorno alle cellule LP visibili al microscopio. La loro presenza rappresenta un ulteriore indizio diagnostico quando le cellule LP sono scarse.

Staging

La stadiazione del linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) viene effettuata secondo la classificazione di Lugano, che descrive l'estensione della diffusione del linfoma nell'organismo. La stadiazione si basa su immagini PET/CT e contribuisce a orientare le decisioni terapeutiche.

Fase I — È coinvolta una singola regione linfonodale o una singola sede al di fuori dei linfonodi.
Fase II — Sono coinvolte due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma (il muscolo che separa il torace dall'addome).
Fase III — Sono coinvolte le regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma.
Fase IV — Il linfoma si è diffuso a uno o più organi al di fuori dei linfonodi, come il fegato o il midollo osseo.

Le lettere A e B vengono aggiunte per indicare se i sintomi B (febbre, sudorazione notturna profusa e significativa perdita di peso) sono assenti (A) o presenti (B). Come già accennato, i sintomi B sono rari nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL). A differenza del linfoma di Hodgkin classico, che si presenta spesso in stadi avanzati, la maggior parte dei pazienti affetti da NLPHL – circa il 70-80% – riceve una diagnosi di malattia in stadio limitato (stadio I o II), il che contribuisce all'ottima prognosi generalmente riscontrata.

Trasformazione in un linfoma più aggressivo

Uno degli aspetti più importanti da considerare a lungo termine nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) è il rischio di trasformazione, un processo in cui il linfoma a crescita lenta acquisisce ulteriori alterazioni genetiche e si trasforma in un tumore più aggressivo. La trasformazione nel NLPHL si manifesta più comunemente con un linfoma diffuso a grandi cellule B. Questo si verifica in circa il 5-15% dei pazienti nel corso di molti anni ed è più frequente nei pazienti con recidive ripetute o in quelli che hanno ricevuto molteplici trattamenti precedenti.

La trasformazione dovrebbe essere sospettata in presenza di un improvviso e rapido aumento delle dimensioni di un linfonodo o di una massa, nuovi sintomi B, un forte aumento dell'LDH (un marker ematico del ricambio cellulare) o il coinvolgimento di nuove sedi. Per confermare la trasformazione è necessaria una nuova biopsia della sede a più rapida crescita o metabolicamente attiva, identificata tramite PET/CT. Il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare trasformato viene trattato come un linfoma aggressivo con chemioimmunoterapia intensiva e la prognosi dipende dal grado di diffusione della malattia al momento della trasformazione. È importante sottoporsi a controlli regolari perché la trasformazione può verificarsi molti anni dopo la diagnosi e il trattamento iniziali.

Qual è la prognosi?

L'NLPHL ha una prognosi generale eccellente. I tassi di sopravvivenza a lungo termine superano il 90% nella maggior parte delle casistiche pubblicate e molti pazienti raggiungono una remissione duratura dopo un singolo ciclo di trattamento. La malattia è considerata altamente curabile in tutti gli stadi.

Tuttavia, il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) presenta un quadro clinico distintivo che lo differenzia dal linfoma di Hodgkin classico: le recidive tardive sono più frequenti. Anche dopo aver raggiunto la remissione completa, alcuni pazienti manifestano una ricomparsa della malattia molti anni, a volte anche più di un decennio, dopo il trattamento iniziale. Per questo motivo, è importante un follow-up a lungo termine, anche nei pazienti che apparentemente stanno bene. È fondamentale sottolineare che la maggior parte dei pazienti che presentano una recidiva può comunque essere trattata con successo, e una recidiva tardiva non si traduce necessariamente in una prognosi sfavorevole.

I fattori associati a una prognosi meno favorevole includono uno stadio avanzato alla diagnosi, un pattern di crescita prevalentemente diffuso (piuttosto che nodulare) alla biopsia, l'età avanzata e la trasformazione in un linfoma aggressivo. La variante IgD-positiva nei giovani uomini tende ad avere una prognosi particolarmente favorevole. La malattia in stadio iniziale trattata con la sola radioterapia ha una prognosi eccellente, con tassi di sopravvivenza libera da malattia di circa l'80-90% a dieci anni in molte casistiche.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Poiché il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) ha una crescita lenta e la maggior parte dei pazienti si presenta con una malattia in stadio limitato, il trattamento viene affrontato in modo diverso rispetto al linfoma di Hodgkin classico. La strategia di gestione dipende fortemente dallo stadio della malattia e le decisioni vengono guidate da un team multidisciplinare, composto da un ematologo o un oncologo specializzato in linfomi e un radioterapista oncologo.

Per la malattia in stadio limitato (stadio I-II) senza caratteristiche sfavorevoli, la radioterapia localizzata – irradiazione diretta alla regione linfonodale interessata – è un approccio standard che consente di ottenere un eccellente controllo a lungo termine della malattia nella maggior parte dei pazienti. Il rituximab in monoterapia (da quattro a sei dosi) rappresenta un'alternativa per i pazienti non idonei alla radioterapia, oppure può essere somministrato in combinazione con essa. La combinazione di rituximab e radioterapia raggiunge tassi di remissione molto elevati nelle fasi iniziali della malattia.

Per le forme più avanzate o sintomatiche della malattia , la chemioimmunoterapia a base di rituximab rappresenta l'approccio standard. Il rituximab viene tipicamente combinato con la chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) – somministrata come R-CHOP – che è il regime più comunemente utilizzato. A differenza del linfoma di Hodgkin classico, il regime chemioterapico ABVD non viene utilizzato di routine nel linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL), poiché la forte espressione di CD20 nelle cellule LP rende più appropriate le combinazioni a base di rituximab. In alcuni pazienti, dopo il trattamento iniziale, può essere raccomandata una terapia di mantenimento con rituximab per prolungare la remissione.

Per pazienti selezionati con malattia in stadio I molto limitato e senza caratteristiche sfavorevoli, si può talvolta prendere in considerazione la sorveglianza attiva, ovvero un attento monitoraggio senza trattamento immediato, sebbene questa opzione sia meno frequente rispetto ad altri linfomi indolenti.

In caso di recidiva, il ritrattamento con regimi a base di rituximab è spesso efficace. La trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B richiede un passaggio a una chemioimmunoterapia intensiva appropriata per il linfoma aggressivo.

Domande da porre al medico

La mia diagnosi è linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (NLPHL) o linfoma nodulare a cellule B a predominanza linfocitaria (NLPBCL)? E nel mio caso si tratta della stessa cosa?
Nella mia biopsia è stata confermata la positività al CD20 e la negatività al CD30?
A che stadio si trova il mio linfoma e cosa significa questo per le mie opzioni di trattamento?
La mia crescita è prevalentemente nodulare o presenta aree diffuse significative?
Quale trattamento consigliate: radioterapia, rituximab, R-CHOP o una combinazione di questi?
Per me è sufficiente un approccio di osservazione e attesa, oppure la mia malattia richiede un trattamento immediato?
Come verrà monitorata la mia eventuale trasformazione in un linfoma più aggressivo nel tempo?
Quali segnali o sintomi dovrebbero indurmi a contattarvi tra un appuntamento e l'altro?
Qual è il rischio di recidiva del linfoma e, in tal caso, quali sono le opzioni terapeutiche?
Per quanto tempo dovrò sottopormi a controlli di follow-up, considerando che le ricadute tardive possono verificarsi molti anni dopo il trattamento?
Ci sono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?