Carcinoma squamocellulare dell'orofaringe indipendente dall'HPV: interpretare il referto istologico

Redattore di sezione: Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Luglio 26, 2026

Il carcinoma squamocellulare HPV-indipendente è un tipo di tumore che si sviluppa nell'orofaringe , la parte della gola situata dietro la bocca, e che non è causato dal papillomavirus umano (HPV). L'orofaringe comprende le tonsille, la base della lingua (il terzo posteriore della lingua), il palato molle e la parete posteriore della gola. Il tumore ha origine dalle cellule squamose , le cellule piatte che rivestono questa parte della gola.

La dicitura "indipendente dall'HPV" è importante perché distingue questo tumore dal carcinoma a cellule squamose associato all'HPV , che è una malattia diversa con una prognosi migliore. Entrambi originano dalle cellule squamose nella stessa zona della gola, ma hanno cause diverse, aspetto diverso al microscopio, vengono classificati con sistemi diversi e hanno esiti diversi. Sapere di che tipo di tumore si tratta influenza il trattamento e le aspettative, quindi, se non si è sicuri di quale tipo sia descritto nel referto, è una buona prima domanda da porre al medico.

Questo articolo illustra i reperti che è probabile riscontrare in un referto istologico di carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente, il significato di ciascuno di essi e la loro importanza per la cura.

Quali sono le cause del carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe indipendente dall'HPV?

Il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente si sviluppa quando le cellule squamose che rivestono la gola vengono danneggiate ripetutamente nel corso degli anni. Ogni ciclo di danno e riparazione lascia dietro di sé piccoli errori nel materiale genetico delle cellule e, una volta che se ne accumulano a sufficienza, le cellule iniziano a crescere in modo incontrollato. Le fonti più comuni di questo danno sono:

Tabacco. Il fattore di rischio più importante in assoluto, in qualsiasi forma.
Alcool. L'abuso di alcol aumenta di per sé il rischio, e la combinazione di un consumo eccessivo di alcol e di un fumo eccessivo lo aumenta in misura molto maggiore rispetto a ciascun consumo preso singolarmente.
Precedente radioterapia alla testa e al collo. La radioterapia somministrata anni prima per un'altra patologia può aumentare il rischio di sviluppare un tumore nella zona trattata.
Un sistema immunitario indebolito. Ciò include l'immunosoppressione a lungo termine in seguito a un trapianto di organi.

A differenza del carcinoma orofaringeo associato all'HPV, che spesso si sviluppa in persone con una storia di consumo di tabacco o alcol scarsa o assente, questo tipo è fortemente legato a tali esposizioni. Raramente, anche condizioni ereditarie che compromettono la capacità dell'organismo di riparare il DNA danneggiato giocano un ruolo.

Quali sono i sintomi del carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe indipendente dall'HPV?

I sintomi del carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione del tumore. I sintomi più comuni includono:

Mal di gola persistente che non migliora con gli antibiotici
Dolore o difficoltà a deglutire
Dolore all'orecchio da un lato, con esame otoscopico nella norma.
Un nodulo o un ispessimento nel collo, che potrebbe significare che il cancro si è diffuso a un linfonodo
Una massa visibile sulla tonsilla o sulla parte posteriore della lingua.
Cambiamenti di voce o raucedine
Perdita di peso non spiegata

Esiste una differenza importante tra i due tipi. Nel carcinoma orofaringeo associato all'HPV, il tumore iniziale è spesso molto piccolo e il primo segno è solitamente un linfonodo ingrossato nel collo. I tumori non correlati all'HPV, invece, sono più spesso visibili come una massa di maggiori dimensioni nella gola al momento della diagnosi.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente si basa sull'esame microscopico di un campione di tessuto da parte di un patologo . Il campione viene prelevato tramite biopsia dall'orofaringe, più spesso dalle tonsille o dalla base della lingua, oppure da un linfonodo ingrossato del collo. Se il prelievo viene effettuato inizialmente da un linfonodo del collo mediante agoaspirazione , di solito si esegue successivamente una biopsia della gola per confermare l'origine del tumore.

Al microscopio, questo tumore è tipicamente cheratinizzante , ovvero le cellule tumorali producono cheratina, una proteina resistente normalmente prodotta dalle cellule squamose. Questa è la principale differenza microscopica rispetto al carcinoma orofaringeo associato all'HPV, che di solito non è cheratinizzante . L'anatomopatologo esegue anche dei test per confermare che il tumore non sia correlato all'HPV, come descritto nella sezione successiva. Una volta confermata la diagnosi, le tecniche di imaging come la TAC, la risonanza magnetica o la PET-TC mostrano l'estensione del tumore e l'eventuale coinvolgimento dei linfonodi.

test p16 e HPV

Ogni carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe viene testato per l'HPV, poiché il risultato determina quale sistema di stadiazione utilizzare e quale esito aspettarsi. Il test viene eseguito sul tessuto tumorale e i risultati compaiono nel referto istologico come una o entrambe le seguenti opzioni:

p16: negativo. p16 è una proteina che si accumula in grandi quantità all'interno delle cellule infette da HPV ad alto rischio, quindi viene utilizzata come marcatore sostitutivo del virus. Viene misurata utilizzando immunoistochimicaSi tratta di un test che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nei tessuti. Un risultato positivo indica una colorazione intensa in almeno il 70% delle cellule tumorali. Nei tumori non correlati all'HPV, il risultato è negativo, il che significa che la colorazione è assente, debole o presente solo in cellule sparse.
HPV ibridazione in situ o PCR: negativo. Questi test ricercano il materiale genetico del virus direttamente all'interno delle cellule tumorali. Non vengono eseguiti in tutti i casi, ma possono essere aggiunti per confermare un risultato del test p16, in particolare quando il risultato del test p16 e l'aspetto del tumore non corrispondono alle aspettative.

Un risultato negativo a questi test, unitamente alla presenza di carcinoma squamocellulare invasivo al microscopio, è ciò che permette di stabilire la diagnosi di carcinoma squamocellulare HPV-indipendente. Se il referto mostra un risultato positivo per p16, si applica l' articolo sul carcinoma squamocellulare associato all'HPV.

Grado istologico

Il grado descrive quanto le cellule tumorali assomiglino ancora alle normali cellule squamose e quanta cheratina producono. Il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente viene classificato in gradi, a differenza del tipo associato all'HPV, che non viene classificato perché le sue cellule hanno tutte un aspetto simile. Il referto utilizzerà uno di questi termini:

Ben differenziato. Le cellule assomigliano molto alle normali cellule squamose e producono abbondante cheratina. Questi tumori tendono a crescere più lentamente.
moderatamente diversificato. Le cellule variano maggiormente per dimensioni e forma e producono meno cheratina.
Poco differenziato. Queste cellule hanno un aspetto molto diverso dalle normali cellule squamose e producono poca o nessuna cheratina. Questi tumori tendono a crescere più rapidamente e a diffondersi più facilmente.

Il grado di differenziazione è uno dei parametri che il team medico prende in considerazione, ma è un indicatore meno affidabile rispetto allo stadio del tumore, ai margini di resezione e alla presenza di cellule tumorali nei linfonodi.

Estensione del tumore alle strutture vicine

Il referto descriverà se il tumore si è esteso oltre il punto di origine nell'orofaringe, raggiungendo le strutture circostanti. Crescendo, può infiltrarsi nelle pareti della gola, nei tessuti molli del collo, nella laringe (scatola vocale), nei muscoli profondi della lingua, nel palato duro o nella mandibola. L'estensione a queste strutture innalza lo stadio del tumore e generalmente comporta un intervento chirurgico più complesso; si tratta di uno dei fattori che l'équipe medica valuta nella pianificazione del trattamento post-operatorio.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali crescono lungo o intorno a un nervo. I nervi percorrono tutta la gola e il collo, trasmettendo segnali per la sensibilità e il movimento, e forniscono un percorso che le cellule tumorali possono seguire oltre il margine visibile del tumore. Il referto indicherà se l'invasione perineurale è presente o assente. Quando presente, è associata a una maggiore probabilità di recidiva del tumore nella sede originaria ed è uno dei riscontri che spesso inducono l'équipe medica a considerare la radioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali sono penetrate in un piccolo vaso sanguigno o in un canale linfatico in prossimità del tumore. Questi vasi possono trasportare le cellule tumorali ai linfonodi o, meno frequentemente, ad organi distanti. Il referto indicherà se tale invasione è presente o assente. Quando presente, è considerata un riscontro sfavorevole e può influenzare le opzioni terapeutiche che verranno discusse con il paziente.

Margini chirurgici

I margini sono i bordi di taglio del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. L'obiettivo è rimuovere il tumore insieme a un margine di tessuto sano, in modo che non rimangano cellule tumorali. L'anatomopatologo inchiostra i bordi del tessuto rimosso e misura la distanza tra il tumore e ciascuno di essi.

Margine negativo (netto). Nessuna cellula cancerosa sul bordo inchiostrato. Ciò suggerisce che il tumore è stato rimosso completamente.
Margine ristretto. Le cellule tumorali arrivano a pochi millimetri dal bordo senza però raggiungerlo. Ciò aumenta la probabilità che il tumore si ripresenti nello stesso punto.
Margine positivo (coinvolto). Il tumore raggiunge il bordo delimitato dall'inchiostro, il che significa che potrebbero essercene ancora delle cellule. Questo è uno dei motivi principali per cui l'équipe medica prende in considerazione un ulteriore intervento chirurgico o la radioterapia.

Nel carcinoma orofaringeo HPV-indipendente, un margine positivo o vicino rappresenta un riscontro ad alto rischio e, insieme ad altri riscontri sfavorevoli, spesso porta a valutare la possibilità di una radioterapia combinata con la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi del sistema immunitario che filtrano il liquido che drena dai tessuti. L'orofaringe drena verso i linfonodi situati su entrambi i lati del collo, pertanto, durante un intervento chirurgico, si esegue solitamente una dissezione del collo per rimuovere un gruppo di questi linfonodi. L'anatomopatologo esamina ciascun linfonodo e redige il seguente referto:

Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali. Solitamente espresso come un rapporto, ad esempio 3 su 32. Il rischio di recidiva aumenta con il numero di linfonodi coinvolti.
La dimensione del più grande deposito di cellule cancerose. Misurato in millimetri.
Estensione extranodale. Ciò significa che le cellule tumorali hanno perforato la capsula esterna di un linfonodo e si sono infiltrate nel tessuto circostante.

L'estensione extranodale è un riscontro particolarmente importante nella malattia HPV-indipendente. È uno dei più forti predittori di recidiva del tumore ed è tra i riscontri che più probabilmente inducono l'équipe medica a raccomandare la chemioterapia in combinazione con la radioterapia dopo l'intervento chirurgico. Il coinvolgimento dei linfonodi ha un peso maggiore nel tumore HPV-indipendente rispetto al tipo HPV-associato, motivo per cui si utilizzano sistemi di stadiazione separati per i due tipi di tumore.

PD-L1

PD-L1 è una proteina che alcune cellule tumorali espongono sulla loro superficie per evitare di essere attaccate dal sistema immunitario. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, come pembrolizumab (Keytruda) e nivolumab (Opdivo), bloccano questo segnale in modo che il sistema immunitario possa riconoscere e attaccare il tumore.

Il test PD-L1 non è necessario per la diagnosi. Viene generalmente eseguito quando il tumore non può essere rimosso chirurgicamente, si è ripresentato dopo il trattamento o si è diffuso ad altre parti del corpo. Il risultato viene riportato come Combined Positive Score (CPS), un valore numerico che indica quante cellule all'interno e intorno al tumore mostrano espressione di PD-L1. Un CPS inferiore a 1 è considerato negativo. Un CPS pari o superiore a 1 è considerato positivo e indica che l'immunoterapia potrebbe essere un'opzione, mentre un punteggio più alto suggerisce una maggiore probabilità di risposta al trattamento. Il referto indicherà il valore numerico specifico. Per ulteriori informazioni, consultare l'articolo sul test PD-L1 nei tumori.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive il grado di diffusione del tumore, basandosi sull'esame microscopico del tessuto. Utilizza il sistema TNM , che si articola in tre parti: T per le dimensioni e l'estensione del tumore primario, N per la diffusione ai linfonodi del collo e M per la diffusione ( metastasi ) ad altre parti del corpo. La lettera "p" iniziale, come in pT e pN, indica che lo stadio è stato determinato mediante l'esame del tessuto anziché tramite la sola diagnostica per immagini.

Il carcinoma orofaringeo HPV-indipendente utilizza un sistema di stadiazione basato sulle dimensioni del tumore e sulla sua estensione, simile a quello impiegato per il carcinoma a cellule squamose del cavo orale . Questo sistema si differenzia da quello utilizzato per il carcinoma orofaringeo HPV-associato, che si basa principalmente sul numero di linfonodi coinvolti. Tale differenza riflette la maggiore importanza attribuita alla diffusione linfonodale nella malattia HPV-indipendente.

Stadio del tumore (pT)

pT1. Tumore di 2 cm o inferiore.
pT2. Tumore di dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 4 cm.
pT3. Tumore di dimensioni superiori a 4 cm o che si estende fino alla superficie dell'epiglottide.
pT4a. Il tumore si è esteso alle strutture vicine, come la laringe, i muscoli profondi della lingua, il palato duro o la mandibola.
pT4b. Il tumore si è esteso a strutture più profonde, come la base del cranio, o circonda l'arteria carotide. Questi tumori, di solito, non possono essere rimossi completamente con un intervento chirurgico.

Stadio nodale (pN)

pN0. Non è stato riscontrato alcun tumore nei linfonodi.
pN1. Tumore in un singolo linfonodo omolaterale al tumore, di dimensioni pari o inferiori a 3 cm, senza estensione extranodale.
pN2. Tumore in un linfonodo di grandi dimensioni, in più di un linfonodo o in linfonodi su entrambi i lati del collo, secondo le modalità stabilite dal sistema di stadiazione. Questa categoria comprende anche un singolo piccolo linfonodo omolaterale che presenta estensione extranodale.
pN3. Tumore in un linfonodo di dimensioni superiori a 6 cm, o estensione extranodale in qualsiasi linfonodo al di là della situazione coperta da pN2.

Il referto potrebbe non includere la categoria M, poiché la diffusione ad altre parti del corpo viene solitamente determinata tramite diagnostica per immagini piuttosto che dall'esame istologico. Il team medico che vi segue combina i risultati dell'esame istologico con le immagini diagnostiche per determinare lo stadio complessivo. Potete trovare maggiori informazioni nell'articolo sulla stadiazione TNM.

Qual è la prognosi per il carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe HPV-indipendente?

La prognosi indica il probabile decorso e l'esito di una malattia. Nel caso del carcinoma a cellule squamose dell'orofaringe non correlato all'HPV, la prognosi è meno favorevole rispetto al carcinoma orofaringeo associato all'HPV in uno stadio comparabile. A parità di dimensioni del tumore o di numero di linfonodi coinvolti, il rischio di recidiva è maggiore nel caso di malattia non correlata all'HPV, motivo per cui i due tumori vengono classificati separatamente.

La sopravvivenza a cinque anni per il carcinoma orofaringeo localmente avanzato non correlato all'HPV si attesta generalmente tra il 30 e il 50%, rispetto al 70-85% circa per la malattia associata all'HPV in uno stadio simile. Anche i tumori non correlati all'HPV in fase iniziale presentano un rischio di recidiva più elevato rispetto alle loro controparti associate all'HPV. Si tratta di medie ricavate da ampi gruppi di pazienti trattati nel corso di molti anni. Descrivono andamenti generali e non possono prevedere l'esito per il singolo individuo.

I risultati del vostro referto relativi a un rischio maggiore di recidiva del tumore sono i seguenti:

Estensione extranodale. Il fattore predittivo più importante di recidiva e una ragione comune per aggiungere la chemioterapia alla radioterapia dopo l'intervento chirurgico.
Margini chirurgici positivi o vicini. Associato a un tasso più elevato di recidiva del tumore nella sede originaria.
Invasione perineurale. Aumenta il rischio di recidiva locale del tumore.
Stadio tumorale più avanzato. Riflette una crescita più profonda o un'estensione nelle strutture vicine.
Coinvolgimento di più linfonodi o presenza di grandi depositi di cellule tumorali al loro interno. Il rischio aumenta con ogni nodo aggiuntivo coinvolto.
Voto scarsamente differenziato. Associato a una crescita più rapida, sebbene in misura minore rispetto allo stadio della malattia o alla presenza di linfonodi.

Un fattore è sotto il vostro controllo. Continuare a fumare dopo il trattamento peggiora la prognosi e aumenta il rischio di sviluppare un secondo tumore distinto nella testa, nel collo o nei polmoni. Smettere di fumare e limitare il consumo di alcol prima, durante e dopo il trattamento è uno dei passi più efficaci a disposizione, e il supporto per smettere è parte integrante del percorso di cura.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Una volta confermata la diagnosi, il referto istologico viene esaminato insieme alle immagini diagnostiche e al quadro clinico generale, solitamente da un team composto da chirurghi maxillo-facciali, radioterapisti, oncologi medici e patologi. Il referto da solo non determina il trattamento, ma diverse delle sue conclusioni influenzano le opzioni che il team discuterà con voi.

L'intervento chirurgico con svuotamento linfonodale del collo è spesso il trattamento principale per i tumori che possono essere completamente rimossi. Quando il referto evidenzia segni ad alto rischio, come margini positivi o vicini, invasione perineurale, estensione extranodale o coinvolgimento di diversi linfonodi, l'équipe medica può valutare la radioterapia combinata con la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico. Per alcuni pazienti, in particolare quelli con tumori di grandi dimensioni o tumori che coinvolgono strutture critiche, la radioterapia con chemioterapia senza intervento chirurgico può essere l'approccio preferibile. Per i tumori recidivanti o metastatici, le opzioni terapeutiche includono la chemioterapia, il farmaco a bersaglio molecolare cetuximab e l'immunoterapia.

Le cure di supporto affiancano il trattamento. Queste includono una valutazione odontoiatrica prima della radioterapia, supporto nutrizionale e terapia per la deglutizione e il linguaggio. Il follow-up prevede esami e diagnostica per immagini regolari, con maggiore intensità nei primi due o tre anni, e prosegue a lungo termine a causa del rischio costante di sviluppo di un nuovo tumore.

Domande da porre al medico

È stato confermato che il mio tumore non è correlato all'HPV? E cosa ha rivelato il test p16?
In quale punto dell'orofaringe ha avuto origine il tumore?
Quali erano le dimensioni del tumore e qual era il suo grado?
Il tumore si è esteso alle strutture circostanti?
I margini chirurgici erano puliti?
È stata riscontrata un'invasione perineurale o linfovascolare?
Quanti linfonodi sono stati rimossi e quanti contenevano cellule tumorali?
Era presente un'estensione extranodale?
Quali sono le mie categorie pT e pN e qual è il mio stadio generale?
È stato effettuato il test PD-L1 e qual è stato il risultato del CPS?
Si sta valutando la possibilità di sottoporsi a radioterapia o chemioterapia dopo l'intervento chirurgico?
Come verranno supportate la mia deglutizione, la mia capacità di parlare e la mia salute dentale?
Quali forme di aiuto sono disponibili per smettere di fumare e ridurre il consumo di alcol?
Con quale frequenza verrò seguito e per quanto tempo?

Carcinoma squamocellulare dell'orofaringe indipendente dall'HPV: come interpretare il referto istologico.