di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
16 aprile 2026
Carcinoma a cellule chiare Il tumore ovarico è un tipo di cancro ovarico che prende il nome dall'aspetto delle sue cellule al microscopio: molte cellule tumorali contengono grandi quantità di una sostanza chiamata glicogeno, che viene eliminata durante la preparazione del vetrino istologico, lasciando l'interno della cellula pallido, trasparente o vitreo. È proprio questo aspetto caratteristico a dare il nome al tumore.
Il carcinoma a cellule chiare rappresenta circa il 10-12% dei carcinomi ovarici in Nord America ed è uno dei sottotipi di tumore ovarico più comuni in Asia orientale, dove costituisce circa il 25-27% dei casi. La maggior parte dei casi viene diagnosticata in fase precoce.
Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.
La maggior parte dei pazienti sviluppa sintomi correlati a una massa pelvica. Questi possono includere gonfiore o distensione addominale, pressione o dolore pelvico o una sensazione di pienezza. Alcuni tumori vengono scoperti incidentalmente durante esami di imaging o interventi chirurgici eseguiti per un altro motivo. Poiché il carcinoma a cellule chiare spesso si sviluppa all'interno di una cisti ovarica correlata a endometriosiAlcuni pazienti presentano una storia pregressa di dolore pelvico.
Il carcinoma a cellule chiare è il tipo di tumore ovarico più comunemente associato a due complicanze specifiche: l'ipercalcemia paraneoplastica (livelli di calcio anormalmente elevati nel sangue causati da sostanze rilasciate dal tumore) e il tromboembolismo venoso (coaguli di sangue nelle vene, tra cui trombosi venosa profonda o embolia polmonare). Queste complicanze possono verificarsi prima, durante o dopo il trattamento ed è importante che l'équipe medica le monitori.
Endometriosi L'endometriosi, una condizione in cui tessuto simile al rivestimento dell'utero cresce al di fuori dell'utero, è di gran lunga il fattore di rischio più importante per il carcinoma a cellule chiare dell'ovaio. L'endometriosi è presente nel 50-74% dei casi e la maggior parte dei tumori si sviluppa all'interno di una cisti endometriosica (talvolta chiamata "cisti cioccolato"). Si ritiene che l'ambiente infiammatorio e ricco di ferro all'interno di una cisti endometriosica causi danni al DNA delle cellule che la rivestono, che possono infine portare al cancro. Sebbene la stragrande maggioranza delle persone con endometriosi non svilupperà mai un tumore ovarico, coloro che ne sono affette presentano un rischio significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale.
Altri fattori di rischio includono l'età avanzata, con un'età media alla diagnosi di circa 56 anni. La sindrome di Lynch, una condizione ereditaria causata da mutazioni nei geni di riparazione del DNA, è una predisposizione riconosciuta al carcinoma a cellule chiare. In particolare, le mutazioni BRCA1 e BRCA2, fortemente associate al carcinoma sieroso di alto grado, non sembrano aumentare significativamente il rischio di carcinoma a cellule chiare. I fattori che riducono il rischio includono l'uso di contraccettivi orali, la gravidanza, l'allattamento al seno, la legatura delle tube e l'isterectomia.
A livello genetico, con lo sviluppo del carcinoma a cellule chiare si accumulano diverse alterazioni nelle cellule tumorali. Mutazioni con perdita di funzione nel gene ARID1A, che normalmente contribuisce a regolare l'impacchettamento e la lettura del DNA, si riscontrano in circa il 40-50% dei casi. Anche le mutazioni nel gene PIK3CA, coinvolto nella segnalazione della crescita cellulare, sono comuni e spesso si presentano insieme alla perdita di funzione di ARID1A. Le mutazioni del gene TP53 e la carenza del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair) sono rare (rispettivamente meno del 10% e 0-6% dei casi).
La diagnosi viene solitamente fatta dopo che un campione di tessuto è stato esaminato al microscopio da un patologoIl campione viene più spesso ottenuto quando il tumore viene rimosso chirurgicamente. Se l'intervento chirurgico non viene eseguito prima, un biopsia L'esame istologico di una massa addominale o di un campione di liquido prelevato dall'addome può fornire la diagnosi. In caso di intervento chirurgico, l'anatomopatologo esamina tutti i tessuti rimossi, comprese le tube di Falloppio, l'utero, i linfonodi, l'omento e qualsiasi campione peritoneale, per determinare l'estensione della diffusione del tumore.
Al microscopio, il carcinoma a cellule chiare dell'ovaio mostra una combinazione caratteristica di modelli di crescita e tipi cellulari. Il tumore in genere presenta una miscela di tre modelli: tubulocistico (piccole ghiandole e spazi cistici), papillare (brevi proiezioni arrotondate a forma di dito con nuclei densi) e solido (lamine di cellule). La maggior parte dei tumori presenta più di uno di questi modelli contemporaneamente. Le cellule tumorali stesse hanno caratteristiche distintive: molte hanno un citoplasma chiaro (il materiale trasparente e vitreo che riempie la cellula) ricco di glicogeno, mentre altre hanno una forma a chiodo di garofano, con il nucleo che sporge nello spazio della ghiandola. Sono comuni aree di secrezione densa e rosa (eosinofila) all'interno delle ghiandole. Le figure mitotiche (cellule in divisione) sono solitamente rare. Una caratteristica chiave che distingue il carcinoma a cellule chiare dagli altri tipi di tumore ovarico è che l'atipia nucleare, pur essendo presente, tende ad essere relativamente uniforme in tutto il tumore, piuttosto che drasticamente variabile.
Per confermare la diagnosi e distinguere il carcinoma a cellule chiare da altri tipi di cancro ovarico, il patologo utilizza immunoistochimica (IHC) — una tecnica che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nelle cellule tumorali. I carcinomi a cellule chiare in genere risultano positivi alla colorazione per PAX8, napsina A e HNF1β (una proteina fortemente espressa nei carcinomi a cellule chiare di origine sia ovarica che endometriale). Sono in genere negativi per WT1 e recettore degli estrogeni (ER), il che li distingue da carcinoma sieroso di alto grado (che è WT1-positivo e spesso ER-positivo). La positività alla Napsin A e la negatività al recettore del progesterone (PR) aiutano a distinguere il carcinoma a cellule chiare da carcinoma endometrioide (che in genere è napsina A-negativa e PR-positiva).
Una volta confermata la diagnosi di cancro, si eseguono esami di diagnostica per immagini, in genere una TAC del torace, dell'addome e della pelvi, per determinare l'estensione della malattia e orientare la stadiazione e la pianificazione del trattamento.
Il carcinoma a cellule chiare dell'ovaio non viene classificato in base al grado istologico. A differenza del carcinoma endometrioide, che viene classificato da 1 a 3 in base alla proporzione di tessuto solido, il carcinoma a cellule chiare è considerato di alto grado per sua stessa natura: la combinazione di caratteristiche architettoniche e cellulari che definisce questo tipo di tumore riflette già un cancro di alto grado. L'assegnazione di un ulteriore grado non fornisce informazioni aggiuntive utili e gli anatomopatologi non classificano di routine i carcinomi a cellule chiare. I fattori prognostici più importanti sono lo stadio alla diagnosi e la possibilità di rimuovere chirurgicamente tutto il tumore visibile.
L'anatomopatologo esamina tutti i campioni di tessuto per determinare se il tumore si è diffuso oltre l'ovaio. Il carcinoma a cellule chiare può diffondersi al peritoneo (il sottile rivestimento della cavità addominale), all'omento, ai linfonodi o ad altri organi addominali e pelvici. A differenza del carcinoma sieroso di alto grado, la maggior parte dei carcinomi a cellule chiare viene diagnosticata quando è ancora confinata all'ovaio, il che contribuisce alla loro prognosi generalmente più favorevole rispetto al carcinoma sieroso nel complesso. Tuttavia, quando il carcinoma a cellule chiare viene diagnosticato in uno stadio avanzato, è spesso più resistente alla chemioterapia standard rispetto ad altri tipi di tumore ovarico.
Il rivestimento esterno dell'ovaio è chiamato capsula. L'anatomopatologo valuterà se la capsula è intatta o rotta e se è presente un tumore sulla superficie esterna. Questi riscontri influenzano la stadiazione:
Invasione linfovascolare Ciò significa che sono state trovate cellule tumorali all'interno di piccoli vasi sanguigni o canali linfatici nel tessuto. Questo riscontro suggerisce che le cellule tumorali potrebbero aver avuto l'opportunità di migrare verso i linfonodi o siti distanti, e può influenzare la stadiazione e la pianificazione del trattamento.
Linfonodi Sono piccole strutture a forma di fagiolo che aiutano a filtrare il liquido linfatico del corpo e a supportare il sistema immunitario. Nella chirurgia del tumore ovarico, i linfonodi del bacino e quelli lungo i principali vasi sanguigni addominali (linfonodi para-aortici) possono essere rimossi ed esaminati. Se vengono trovate cellule tumorali nei linfonodi, si considera che il tumore si sia diffuso oltre l'ovaio e lo stadio della malattia aumenta.
Il referto istologico descriverà:
Le metastasi linfonodali vengono classificate in base alle dimensioni. Le cellule tumorali isolate (di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm) sono classificate come pN0(i+) e non vengono considerate metastasi definitive in tutti i sistemi di stadiazione. Le metastasi di dimensioni comprese tra 0.2 mm e 10 mm sono classificate come pN1a (metastasi di piccole dimensioni), mentre quelle di dimensioni superiori a 10 mm sono classificate come pN1b (metastasi di grandi dimensioni). Queste distinzioni dimensionali influenzano lo stadio N.
I test sui biomarcatori nel carcinoma a cellule chiare dell'ovaio esaminano proteine specifiche e cambiamenti genetici nelle cellule tumorali che aiutano a guidare le decisioni terapeutiche e a identificare il rischio di cancro ereditario. Il carcinoma a cellule chiare si sviluppa attraverso una serie di cambiamenti genetici diversi rispetto al tipo più comune di cancro ovarico, un cancro chiamato carcinoma sieroso di alto gradoIl carcinoma sieroso di alto grado rappresenta circa il 70% dei tumori ovarici e si sviluppa a causa di un difetto nella capacità della cellula di riparare il DNA danneggiato. Poiché questo difetto di riparazione del DNA è alla base del carcinoma sieroso di alto grado, alcuni test, in particolare il test per la mutazione del gene BRCA e un test correlato chiamato test HRD (deficit di ricombinazione omologa), sono standard per questo tipo di tumore, e le terapie mirate che questi test identificano (chiamate inibitori di PARP) agiscono specificamente contro i tumori con questo difetto di riparazione. Il carcinoma a cellule chiare in genere non si sviluppa a causa dello stesso difetto di riparazione, quindi i test BRCA e HRD non sono indicati di routine e gli inibitori di PARP generalmente non sono applicabili. I biomarcatori clinicamente più importanti per il carcinoma a cellule chiare sono ARID1A, le proteine MMR e PD-L1.
ARID1A è un gene che produce una proteina coinvolta nel controllo dell'impacchettamento e della lettura del DNA all'interno delle cellule, un processo chiamato rimodellamento della cromatina. La proteina ARID1A fa parte di un ampio complesso cellulare chiamato SWI/SNF che contribuisce a regolare l'attivazione e la disattivazione dei geni in una determinata cellula. Quando il gene ARID1A subisce una mutazione, questa funzione regolatrice viene persa e le cellule possono iniziare a crescere in modo anomalo. Le mutazioni con perdita di funzione di ARID1A si riscontrano in circa il 40-50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare, rendendola una delle alterazioni molecolari più comuni in questo tipo di tumore.
Lo stato di ARID1A viene valutato mediante immunoistochimica. Un risultato di espressione conservata (normale) indica la presenza della proteina ARID1A. Un risultato di perdita di espressione (anomalo) indica l'assenza della proteina, a causa di una mutazione genetica sottostante. La perdita di ARID1A è attualmente considerata principalmente un marcatore diagnostico e biologico: contribuisce a confermare la diagnosi e a caratterizzare il profilo molecolare del tumore. La ricerca di trattamenti mirati ai tumori con deficit di ARID1A è in corso e gli studi clinici potrebbero essere rilevanti per i pazienti affetti da tumori con perdita di ARID1A. Chiedete al vostro oncologo se sono previsti studi clinici applicabili al vostro caso.
Le proteine del sistema di riparazione del mismatch (MMR) — MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6 — lavorano insieme per correggere i piccoli errori di replicazione che si verificano quando le cellule si dividono e duplicano il loro DNA. Quando una o più di queste proteine sono assenti, il tumore viene descritto come deficitario del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) o con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Il deficit del sistema MMR è raro nel carcinoma a cellule chiare dell'ovaio, verificandosi in circa lo 0-6% dei casi.
Quando presente, la dMMR ha due importanti implicazioni. In primo luogo, i tumori dMMR/MSI-H possono essere idonei all'immunoterapia con pembrolizumab (Keytruda), che ha ottenuto l'approvazione pan-tumorale per i tumori solidi dMMR/MSI-H che sono progrediti dopo un precedente trattamento. In secondo luogo, la dMMR può indicare la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria causata da una mutazione germinale in uno dei geni MMR che aumenta significativamente il rischio di sviluppare tumori ovarici, uterini, del colon-retto e altri tumori nel corso della vita. Quando viene identificata una carenza di MMR, si raccomanda di consultare un genetista, poiché le implicazioni si estendono ai parenti di primo grado che potrebbero non essere ancora consapevoli del loro rischio.
I test vengono eseguiti mediante immunoistochimica su tessuto tumorale. I risultati vengono riportati come espressione conservata (normale) o perdita di espressione (anormale) per ciascuna delle quattro proteine MMR. Quando si verifica la perdita di MLH1 e PMS2, ulteriori test per la mutazione BRAF V600E o la metilazione del promotore di MLH1 aiutano a distinguere la perdita sporadica dalla sindrome di Lynch. La perdita di MSH2 o MSH6, o una perdita inspiegabile di MLH1/PMS2, dovrebbe indurre a consultare un genetista.
La PD-L1 è una proteina che alcune cellule tumorali utilizzano per eludere il sistema immunitario. Il test viene eseguito mediante immunoistochimica e viene in genere riportato come punteggio positivo combinato (CPS), che conta le cellule tumorali e immunitarie PD-L1-positive rispetto al numero totale di cellule tumorali. Nel carcinoma ovarico, il test PD-L1 è più rilevante in caso di malattia avanzata o recidivante, dove può essere presa in considerazione l'immunoterapia. Il carcinoma a cellule chiare presenta un microambiente tumorale relativamente immunoattivo rispetto ad altri tipi di carcinoma ovarico, il che lo ha reso un obiettivo primario della ricerca sull'immunoterapia. Il vostro oncologo prenderà in considerazione i risultati del test PD-L1 insieme ad altri riscontri clinici e molecolari nel discutere le opzioni terapeutiche.
recettore del folato alfa (FOLR1FOLR1 è una proteina presente sulla superficie di alcune cellule tumorali che contribuisce al trasporto dell'acido folico (una vitamina del gruppo B) all'interno della cellula. Il test viene eseguito mediante immunoistochimica. Un tumore è considerato FOLR1-positivo quando almeno il 75% delle cellule tumorali vitali mostra una colorazione da moderata a forte sulla membrana cellulare. Le pazienti con carcinoma ovarico FOLR1-positivo possono essere idonee al trattamento con mirvetuximab soravtansine (Elahere), un coniugato anticorpo-farmaco approvato per il carcinoma ovarico resistente al platino. I tassi di espressione di FOLR1 nel carcinoma a cellule chiare sono generalmente inferiori rispetto al carcinoma sieroso di alto grado, ma il test viene eseguito perché identifica il sottogruppo di pazienti che potrebbero trarne beneficio.
Per ulteriori informazioni sui test dei biomarcatori nel cancro ovarico, consultare il Biomarcatori e test molecolari .
La stadiazione descrive quanto si è diffuso il tumore. Per il tumore ovarico, la stadiazione patologica si basa sul sistema TNM dell'AJCC, che corrisponde strettamente al sistema di stadiazione FIGO utilizzato dagli oncologi ginecologici. La stadiazione è composta da tre componenti: T (quanto si è esteso il tumore localmente), N (se si è diffuso ai linfonodi) e M (se si è diffuso ad organi distanti). Lo stadio M viene determinato mediante diagnostica per immagini e in genere non viene indicato nel referto istologico a meno che non siano stati prelevati campioni per la ricerca di metastasi a distanza durante l'intervento chirurgico.
Nota: la diffusione all'interno del tessuto epatico o splenico (anziché solo sulla loro superficie) è classificata come M1 (stadio IVB).
Migliori prognosi La prognosi del carcinoma a cellule chiare dell'ovaio dipende principalmente dallo stadio alla diagnosi. Poiché circa il 70-74% dei casi è confinato alla pelvi (stadio I-II) al momento della diagnosi – e la maggior parte è allo stadio I – la prognosi generale è più favorevole rispetto al carcinoma sieroso di alto grado, considerando tutti gli stadi insieme. Tuttavia, il carcinoma a cellule chiare in stadio avanzato ha una prognosi peggiore rispetto al carcinoma sieroso in stadio avanzato, soprattutto perché risponde meno bene alla chemioterapia standard a base di platino.
I tassi di sopravvivenza a cinque anni specifici per causa riportati in letteratura sono approssimativamente:
Oltre allo stadio della malattia, i seguenti fattori influenzano la prognosi:
Il trattamento viene pianificato da un team multidisciplinare che in genere comprende un oncologo ginecologo, un oncologo medico, un patologo e un radiologo. L'approccio dipende dallo stadio della malattia e dalle circostanze cliniche individuali.
L'intervento chirurgico è la pietra angolare del trattamento e mira a rimuovere la maggior quantità possibile di tumore. Per la maggior parte delle pazienti, ciò comporta l'asportazione dell'ovaio e della tuba di Falloppio interessati, dell'utero, dell'omento e di eventuali depositi peritoneali visibili (chirurgia citoriduttiva). Per le pazienti più giovani con malattia monolaterale in fase iniziale che desiderano preservare la fertilità, si può valutare con l'oncologo ginecologo un intervento chirurgico conservativo che interessi solo l'ovaio e la tuba interessati.
Dopo l'intervento chirurgico, la chemioterapia è generalmente raccomandata per tutti i tumori, ad eccezione di quelli in stadio IA a rischio più basso. La chemioterapia standard di prima linea per il carcinoma a cellule chiare prevede la combinazione di carboplatino e paclitaxel, lo stesso regime utilizzato per il carcinoma sieroso di alto grado, sebbene i tassi di risposta siano inferiori. Poiché il carcinoma a cellule chiare è relativamente resistente al platino rispetto al carcinoma sieroso, il beneficio della chemioterapia è più limitato, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia. Ciò ha stimolato l'interesse verso approcci alternativi, tra cui l'immunoterapia e le terapie mirate.
Nei pazienti con tumori dMMR/MSI-H, il pembrolizumab può essere preso in considerazione in caso di recidiva o malattia in stadio avanzato. Dato il microambiente tumorale relativamente immunoattivo del carcinoma a cellule chiare, gli studi sull'immunoterapia rappresentano un'area di ricerca attiva e la partecipazione a studi clinici può essere particolarmente preziosa per i pazienti con questa diagnosi. La terapia anticoagulante (fluidificanti del sangue) è spesso necessaria durante tutto il trattamento per gestire l'elevato rischio di tromboembolismo venoso associato a questo tipo di tumore.
Tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico a cellule chiare dovrebbero essere valutate per il rischio di sindrome di Lynch, in particolare quelle i cui tumori presentano una carenza del sistema di riparazione del DNA (MMR) o che hanno un'anamnesi personale o familiare suggestiva di una sindrome tumorale ereditaria. In questi casi si raccomanda di consultare un genetista.
Il follow-up dopo il trattamento prevede in genere valutazioni cliniche regolari, monitoraggio del CA-125 e indagini di imaging in presenza di segni di potenziale recidiva.