Lesione intraepiteliale stratificata produttrice di mucina (SMILE): come interpretare il referto istologico

Di Jason Wasserman MD PhD FRCPC
17 Maggio 2026

Lesione intraepiteliale con produzione di mucina stratificata, solitamente abbreviato come SORRISO, è una rara condizione precancerosa della cervice causata da un'infezione con papillomavirus umano (HPV)Viene descritto come avente caratteristiche di entrambi cellule squamose (cellule piatte che rivestono la superficie esterna della cervice) e cellule ghiandolari (cellule produttrici di muco che rivestono l'interno della cervice). Poiché produce muco e presenta un aspetto stratificato e multistratificato, non rientra perfettamente in nessuna delle due categorie.

Nella classificazione 2020 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità dei tumori genitali femminili, SMILE è riconosciuto come una variante di adenocarcinoma in situ (AIS)È considerata una lesione precancerosa di alto grado, il che significa che comporta un rischio significativo di progressione verso il cancro cervicale se non viene trattata, e viene generalmente gestita in modo simile all'AIS e lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL)La SMILE è rara, riscontrata in circa lo 0.5% delle biopsie cervicali negli studi pubblicati.

Questo articolo ti aiuterà a capire cosa significa questo riscontro nel tuo referto istologico, cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.

Quali sono le cause del sorriso?

SMILE è causato da un'infezione persistente con HPV ad alto rischio, lo stesso virus che causa la maggior parte delle altre condizioni precancerose cervicali e dei tumori cervicali. Gli studi su SMILE mostrano costantemente che oltre il 95% dei casi è associato a tipi di HPV ad alto rischio, più comunemente HPV16, HPV18 e HPV31. Si pensa che SMILE derivi da un particolare tipo di cellula nel zona di trasformazione della cervice uterina chiamata cellula di riserva. Le cellule di riserva hanno il potenziale di svilupparsi in cellule squamose o cellule ghiandolari, e la SMILE mostra una combinazione di caratteristiche di entrambe. Questa duplice natura è il motivo per cui la SMILE appare diversa al microscopio rispetto all'HSIL (che mostra solo caratteristiche squamose) e all'AIS (che mostra solo caratteristiche ghiandolari).

Diversi fattori aumentano il rischio di sviluppare SMILE o qualsiasi altra lesione precancerosa della cervice uterina associata all'HPV:

Infezione persistente da HPV ad alto rischio — Il fattore di rischio più importante in assoluto. La maggior parte delle infezioni da HPV si risolve spontaneamente entro uno o due anni, ma le infezioni persistenti possono portare a cambiamenti precancerosi.
Un sistema immunitario indebolito — Condizioni come l'infezione da HIV, il trapianto di organi o la terapia immunosoppressiva a lungo termine rendono più difficile per l'organismo eliminare l'HPV.
Fumare sigarette — Il fumo danneggia le cellule della cervice uterina e le rende più vulnerabili alle alterazioni correlate all'HPV.
Mancanza di screening regolari per il cancro cervicale — Senza screening, le cellule anomale possono persistere e progredire prima di essere individuate.

Quali sono i sintomi?

La SMILE di solito non causa sintomi. Come la maggior parte delle condizioni precancerose della cervice, viene in genere scoperta per caso quando il tessuto cervicale viene esaminato al microscopio dopo un'anomalia Pap test, un positivo Test HPVoppure una biopsia eseguita per indagare su un altro problema. Poiché non esistono sintomi affidabili, lo screening regolare per il cancro cervicale rimane il metodo più importante per individuare precocemente la SMILE e altre lesioni precancerose.

Come viene fatta la diagnosi?

SMILE viene diagnosticato da un patologo dopo che un campione di tessuto della cervice viene esaminato al microscopio. Il campione viene in genere ottenuto tramite un biopsia Durante la colposcopia, un curettage endocervicale che preleva un campione di tessuto dal canale cervicale, o un'escissione più ampia, come una procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP) o una biopsia conica. Più spesso, SMILE viene identificato incidentalmente in un campione ottenuto per indagare HSIL o AIS sospettati in un Pap test o in una precedente biopsia.

Perché SMILE può assomigliano a diverse altre condizioni cervicali, tra cui AIS, HSIL e un modello di crescita cellulare normale ma immaturo chiamato metaplasia squamosa immatura atipica, il patologo spesso esegue test aggiuntivi, come immunoistochimica (IHC), per confermare la diagnosi. Il quadro tipico della sindrome SMILE comprende:

Forte, diffuso p16 macchie — La tecnica SMILE mostra quasi sempre una colorazione p16 intensa e continua, di tipo "a blocchi", lo stesso pattern osservato in HSIL, AIS e nella maggior parte dei tumori cervicali associati all'HPV. Ciò conferma la natura HPV-dipendente della lesione.
Indice di proliferazione Ki-67 elevato — Il Ki-67 è un marcatore della divisione cellulare. La SMILE mostra un'alta percentuale di cellule in divisione, paragonabile a quella osservata nelle HSIL e nelle AIS.
Marcatori squamosi positivi — Macchie come p40 (o la proteina p63, a essa strettamente correlata) risultano positive in alcune cellule, a testimonianza della componente squamosa della lesione.
Positivo citocheratine CK7 e CK19 — Questi dati confermano l'origine epiteliale delle cellule.
Coloranti mucinici — Per evidenziare il muco all'interno delle cellule anomale, si può ricorrere a una colorazione speciale come la mucicarminio o il blu di Alcian. La presenza di muco distribuito in tutto lo spessore dell'area anomala è una delle caratteristiche distintive della SMILE.

È possibile eseguire anche il test per l'HPV, che quasi sempre evidenzia la presenza di HPV ad alto rischio, più comunemente HPV16, HPV18 o HPV31.

Che aspetto ha SMILE al microscopio?

Al microscopio, SMILE presenta una combinazione distintiva di caratteristiche che si sovrappongono sia a HSIL che ad AIS:

Architettura stratificata e multistrato — Le cellule anomale sono disposte in più strati, in modo simile all'aspetto dell'HSIL. È importante sottolineare che le cellule non formano ghiandole riconoscibili, il che distingue la SMILE dal tipico AIS.
Mucina in tutti gli strati — A differenza dell'HSIL, in cui le cellule anomale non contengono muco, la SMILE mostra la presenza di muco all'interno delle cellule a tutti i livelli dell'area anomala. Il muco può apparire come piccoli vacuoli trasparenti all'interno delle cellule o come uno spazio trasparente più ampio tra le cellule.
Ingrandito, più scuro nucleo - I nuclei cellulari sono più grandi del normale e appaiono più scuri, una caratteristica chiamata ipercromasia. Il materiale genetico all'interno dei nuclei (il cromatina) possono apparire ruvidi o grumosi.
Aumento della densità cellulare — Le cellule anomale sono strettamente addossate l'una all'altra, con poco spazio tra di loro.
Molte cellule in divisione — Figure mitotiche Le cellule in fase di divisione e le cellule apoptotiche (cellule che vanno incontro a morte programmata) sono comuni in tutta l'area anomala.
Nessuna invasione — Le cellule anomale rimangono confinate al rivestimento superficiale della cervice e non invadono i tessuti più profondi. È questo che rende SMILE una lesione precancerosa anziché un tumore.

La SMILE si riscontra frequentemente in concomitanza con HSIL, AIS o entrambe. Il referto istologico può descrivere questi altri reperti insieme alla diagnosi di SMILE.

Margini chirurgici

A margine Il margine di resezione è il bordo di tessuto rimosso durante un intervento chirurgico come una LEEP o una biopsia conica. Una volta rimosso il tessuto, il patologo esamina i margini al microscopio per determinare se sono presenti cellule anomale sui bordi di resezione.

Margine negativo — Non sono presenti cellule anomale sul bordo di taglio del tessuto. Ciò suggerisce che l'intera area anomala è stata rimossa ed è il risultato più rassicurante.
Margine positivo — Le cellule anomale si estendono fino al margine di resezione del tessuto. Ciò significa che alcune cellule anomale potrebbero rimanere nella cervice, aumentando la probabilità di recidiva della lesione.

Poiché SMILE è una lesione precancerosa di tipo ghiandolare e può estendersi più in profondità nel canale cervicale rispetto alle lesioni puramente squamose, lo stato dei margini è particolarmente importante. Quando i margini sono positivi, l'équipe spesso discute un ulteriore trattamento chirurgico per confermare la rimozione completa.

Qual è la prognosi?

La SMILE è una lesione precancerosa di alto grado e comporta un rischio significativo di progressione verso il carcinoma cervicale se non trattata. Poiché la SMILE è rara ed è stata riconosciuta come entità distinta solo da un periodo relativamente breve, gli studi su larga scala relativi al suo comportamento a lungo termine sono limitati. Le evidenze disponibili suggeriscono che, come l'AIS, la SMILE ha il potenziale di evolvere in carcinoma invasivo nel tempo, inclusi sia il carcinoma a cellule squamose che l'adenocarcinoma. Con la rimozione chirurgica completa e la conferma di margini negativi, la prognosi è generalmente favorevole.

Diversi fattori influenzano la probabilità che la SMILE si ripresenti o progredisca dopo il trattamento:

Stato dei margini — I margini negativi su un campione di escissione sono associati ai migliori risultati. I margini positivi aumentano la probabilità di malattia residua e di recidiva.
Infezione persistente da HPV ad alto rischio — La persistenza del papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio dopo il trattamento è il fattore predittivo più importante di recidiva.
Lesioni HSIL o AIS coesistenti — Quando la SMILE viene riscontrata insieme a HSIL o AIS, il rischio complessivo per la cervice dipende da tutte le anomalie riscontrate.
Stato immunitario — Le persone con un sistema immunitario indebolito sono a maggior rischio di recidiva o progressione della malattia e potrebbero necessitare di una sorveglianza più attenta.
Età e progetti riproduttivi — Le pazienti più giovani che desiderano preservare la fertilità possono optare per una sorveglianza continua dopo l'escissione, anziché per un intervento chirurgico più esteso.

Cosa succede dopo questa diagnosi?

Poiché SMILE è considerata una lesione precancerosa di alto grado, l'obiettivo è generalmente la rimozione chirurgica completa. La discussione tra te e il tuo medico sui passi successivi dipende dal fatto che la diagnosi sia stata effettuata solo tramite biopsia o su un campione escissionale, nonché dallo stato dei margini e da eventuali altri riscontri nel referto.

Tra le opzioni che il team potrebbe prendere in considerazione figurano:

Procedura escissionale — Quando una lesione SMILE viene identificata tramite biopsia, l'équipe medica discute in genere una procedura escissionale come una biopsia conica o una LEEP per rimuovere l'area anomala e confermare l'assenza di un carcinoma invasivo sottostante. Poiché la SMILE presenta caratteristiche ghiandolari e può estendersi più in profondità nel canale cervicale rispetto alle lesioni puramente squamose, la biopsia conica è spesso preferibile alla LEEP per ottenere un campione più ampio e valutabile in modo più affidabile, sebbene la scelta dipenda dalla situazione individuale.
Re-escissione per margini positivi — Se i margini della prima escissione risultano positivi, l'équipe potrebbe valutare la possibilità di una seconda escissione per confermare la rimozione completa.
Isterectomia — Per le pazienti che hanno completato la propria famiglia e che presentano SMILE persistente o ricorrente (o alterazioni precancerose correlate) dopo l'escissione, l'isterectomia può essere considerata un'opzione più definitiva. Ciò è particolarmente rilevante quando i margini rimangono positivi dopo una seconda escissione.
Sorveglianza dopo il trattamento — Dopo l'escissione con margini negativi, l'équipe discute in genere un programma di controlli di follow-up che include Pap test, test HPV e colposcopia a intervalli definiti per accertarsi che l'area anomala non si ripresenti. Poiché la SMILE può estendersi più in alto nel canale cervicale, il piano di follow-up può includere il prelievo di campioni endocervicali.
Vaccinazione contro l'HPV — Se non hai ancora ricevuto il vaccino contro l'HPV, l'équipe medica potrebbe valutare la possibilità di vaccinarti, in quanto ciò può ridurre il rischio di contrarre nuove infezioni da HPV e di sviluppare lesioni precancerose in futuro.

Dopo il trattamento della SMILE è importante un follow-up a lungo termine, analogamente a quanto raccomandato dopo il trattamento di HSIL o AIS. Il medico adatterà il programma di controlli alla vostra situazione specifica.

Domande da porre al medico

La lesione SMILE è stata l'unica anomalia riscontrata, oppure è stata rilevata insieme a HSIL, AIS o altre lesioni?
È stato identificato un HPV ad alto rischio e, in caso affermativo, di quale tipo?
È stata eseguita la colorazione con p16 e quali risultati ha mostrato?
La mia diagnosi di SMILE è stata rilevata tramite biopsia o su un campione escissionale più ampio, come una biopsia conica o una LEEP?
Se è stata eseguita un'escissione, i margini erano negativi o positivi?
Considerando i risultati della mia diagnosi, la mia età e i miei progetti per il futuro, quali opzioni terapeutiche mi proporreste?
Se volessi preservare la mia fertilità, quali sono le opzioni più sicure per me?
Con quale frequenza dovrò sottopormi a ulteriori esami di controllo e quali saranno inclusi?
Quali sono le probabilità che la sindrome SMILE si ripresenti dopo il trattamento?
Se non sono già vaccinato contro l'HPV, dovrei farlo?
In che modo il mio stato di fumatore, la mia salute immunitaria o la mia storia clinica influiranno sul rischio di recidiva?
Quali sintomi devo tenere sotto controllo tra una visita di controllo e l'altra?

Lesione intraepiteliale stratificata produttrice di mucina (SMILE): come interpretare il referto istologico.