Carcinoma indifferenziato dell'endometrio: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
4 marzo 2026

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Carcinoma indifferenziato Il tumore dell'endometrio è un tipo aggressivo di tumore che ha origine nell'endometrio, il rivestimento interno dell'utero. È chiamato "indifferenziato" perché le cellule tumorali non mostrano caratteristiche chiare che indichino da quale tipo di cellula normale provengano. In altre parole, quando il tumore viene esaminato al microscopio, le cellule tumorali appaiono molto anomale e non formano strutture riconoscibili come le ghiandole.

Una diagnosi correlata è il carcinoma dedifferenziato. Il carcinoma dedifferenziato comprende due parti: una componente carcinomatosa indifferenziata e una seconda componente "differenziata" più tipica, il più delle volte di grado FIGO 1 o 2. carcinoma endometrioide endometrialeLa presenza di qualsiasi componente di carcinoma indifferenziato è importante perché è associata a un decorso clinico più aggressivo.

Quali sono i sintomi del carcinoma indifferenziato dell'endometrio?

Il sintomo più comune del carcinoma indifferenziato dell'endometrio è il sanguinamento vaginale anomalo, soprattutto dopo la menopausa. Alcune persone possono anche notare perdite vaginali insolite.

Una minoranza di pazienti riferisce dolore addominale o pelvico, soprattutto se il tumore è di grandi dimensioni. Poiché il sanguinamento dopo la menopausa non è normale, è sempre opportuno valutarlo.

Quali sono le cause del carcinoma indifferenziato dell'endometrio?

La causa esatta del carcinoma indifferenziato dell'endometrio non è del tutto chiara. In molti casi, il carcinoma indifferenziato si sviluppa attraverso un processo chiamato dedifferenziazione, in cui un cancro endometriale più tipico (il più delle volte di basso grado carcinoma endometrioide endometriale) cambia nel tempo e diventa indifferenziato. Per questo motivo la diagnosi di carcinoma dedifferenziato include sia una componente differenziata che una componente indifferenziata.

Questo tipo di tumore è spesso associato ad alterazioni nei geni coinvolti nella riparazione del DNA e nel controllo del suo impacchettamento all'interno delle cellule. In particolare, molti tumori presentano un deficit di riparazione dei mismatch (chiamati anche microsatellite instabili) e un sottoinsieme significativo presenta anomalie nelle proteine ​​del complesso SWI/SNF. In alcuni pazienti è stata suggerita un'associazione con la sindrome di Lynch, soprattutto in presenza di un deficit di riparazione dei mismatch.

Come si fa questa diagnosi?

La diagnosi di carcinoma indifferenziato dell'endometrio inizia solitamente con un'endometriosi biopsia, in cui un piccolo campione di tessuto viene prelevato dal rivestimento dell'utero ed esaminato al microscopio da un patologo.

Se viene identificato un tumore, spesso si esegue un intervento chirurgico per rimuovere l'utero e spesso anche le ovaie, le tube di Falloppio e i linfonodi. Il tessuto rimosso viene esaminato attentamente per determinare la diffusione del tumore, la profondità dell'invasione, il coinvolgimento dei linfonodi e altri aspetti importanti.

Caratteristiche microscopiche

Esaminato al microscopio, il carcinoma indifferenziato è composto da strati di cellule tumorali anomale che non formano ghiandole. Le cellule tumorali sono spesso descritte come discoese, ovvero non aderiscono bene tra loro e possono apparire come cellule singole o gruppi disomogenei, anziché formare strutture ben definite.

Nel tipo monomorfico, le cellule tumorali sono relativamente uniformi per dimensioni e forma, ma sono comunque chiaramente maligne. Figure mitotiche (cellule in divisione) sono solitamente molto frequenti, il che riflette un tumore in rapida crescita. Aree di necrosi (morte delle cellule tumorali) sono comuni. I linfociti infiltranti il ​​tumore, che sono cellule immunitarie presenti all'interno del tumore, sono spesso numerosi.

Alcuni tumori mostrano rabdoide caratteristiche, il che significa che alcune cellule hanno un aspetto insolito con abbondante citoplasma rosa. Un piccolo numero di tumori mostra uno sfondo mixoide, apparendo come materiale gelatinoso tra le cellule tumorali.

Nel carcinoma dedifferenziato è presente una seconda componente di carcinoma differenziato, il più delle volte un carcinoma endometrioide di grado FIGO 1 o 2. Il confine tra le due componenti può essere netto, producendo un aspetto bifasico, oppure le due componenti possono essere miste.

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica è un test di laboratorio che utilizza anticorpi per rilevare proteine ​​specifiche all'interno delle cellule tumorali. Questi test sono importanti nel carcinoma indifferenziato perché le cellule tumorali possono assomigliare a quelle di altri tumori, come il carcinoma endometrioide di alto grado, il carcinoma sieroso, il carcinoma neuroendocrino, il linfoma o il sarcoma.

Il carcinoma indifferenziato mostra solo limitate evidenze di differenziazione epiteliale (carcinoma). Le cellule tumorali mostrano spesso una colorazione molto focale per marcatori epiteliali come l'antigene di membrana epiteliale (EMA) e le citocheratine, e questa colorazione può essere intensa ma limitata a singole cellule sparse o piccoli cluster. La colorazione diffusa e intensa della pancitocheratina non è tipica. Poiché la colorazione della citocheratina può essere molto debole o addirittura negativa, i patologi di solito utilizzano più di un marcatore epiteliale e marcatori come CK8/18 ed EMA sono spesso i più utili.

Le cellule tumorali esprimono tipicamente la vimentina e sono solitamente negative per il recettore degli estrogeni (ER) e per il recettore del progesterone (PR). L'E-caderina è tipicamente assente. PAX8 è solitamente negativo, ma può essere focalmente positivo in cellule sparse.

I marcatori neuroendocrini come la sinaptofisina o la cromogranina possono mostrare positività in una piccola minoranza di cellule tumorali, solitamente inferiore al 10%. Questa colorazione limitata aiuta a distinguere il carcinoma indifferenziato dal vero carcinoma neuroendocrino, che in genere mostra una colorazione più diffusa.

La perdita di proteine ​​coinvolte nel complesso SWI/SNF può essere valutata anche mediante immunoistochimica. La perdita di SMARCA4 (BRG1) è osservata in un sottoinsieme di tumori e, in alcuni casi, può essere identificata anche la perdita di SMARCB1 (INI1) o la perdita combinata di ARID1A e ARID1B. Questi risultati possono supportare la diagnosi e sono discussi più approfonditamente nella sezione dedicata ai biomarcatori.

Grado FIGO

Il sistema di classificazione FIGO utilizzato per il carcinoma endometrioide si basa principalmente sulla quantità di crescita solida. Il carcinoma indifferenziato dell'endometrio è considerato di alto grado per definizione, quindi non gli vengono in genere assegnati i gradi FIGO 1, 2 o 3.

Se il tumore viene diagnosticato come carcinoma dedifferenziato, il referto anatomopatologico può includere anche il grado della componente differenziata (ad esempio, carcinoma endometrioide di grado FIGO 1 o 2). Tuttavia, la presenza della componente indifferenziata è il fattore prognostico e di pianificazione del trattamento più importante.

biomarkers

I biomarcatori sono test eseguiti sul tessuto tumorale per comprendere meglio il comportamento di un tumore e quali trattamenti potrebbero essere più efficaci. Questi test possono includere l'immunoistochimica (per rilevare proteine ​​specifiche nelle cellule tumorali) e i test molecolari (per rilevare alterazioni del DNA). Non tutti i biomarcatori vengono testati in ogni caso.

Proteine ​​di riparazione del disadattamento (MMR)

Le proteine ​​di riparazione dei mismatch aiutano le cellule normali a correggere piccoli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Le quattro proteine ​​più comunemente testate sono MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6, che lavorano insieme a coppie.

I patologi solitamente analizzano le proteine ​​MMR utilizzando l'immunoistochimica. I risultati vengono riportati come espressione mantenuta (normale) o perdita di espressione (anormale).

La perdita di proteine ​​di riparazione dei mismatch è comune nei carcinomi endometriali indifferenziati e dedifferenziati. Se una o più proteine ​​di riparazione dei mismatch vengono perse, il tumore viene descritto come deficitario di riparazione dei mismatch. Questo è importante per due motivi. In primo luogo, può sollevare la possibilità di sindrome di Lynch e potrebbero essere raccomandati ulteriori test in un contesto clinico appropriato. In secondo luogo, i tumori con deficitario di riparazione dei mismatch possono rispondere bene all'immunoterapia nella malattia avanzata o ricorrente.

POLE

Le mutazioni POLE si verificano in un piccolo sottoinsieme di tumori endometriali. I tumori con mutazioni POLE presentano in genere numerose mutazioni del DNA, ma possono comportarsi in modo meno aggressivo.

Le mutazioni POLE sono rare nei carcinomi indifferenziati e dedifferenziati, ma quando presenti, sono associate a una prognosi favorevole. I risultati sono riportati come mutati o wild-type (normali).

p53

p53 è una proteina soppressore dei tumori che aiuta a controllare la crescita cellulare e a riparare il DNA danneggiato.

Un risultato anomalo di p53 indica che il gene TP53 è alterato. Questo viene solitamente segnalato come espressione aberrante, di tipo mutante o anomala di p53. Alcuni carcinomi indifferenziati e dedifferenziati presentano un'espressione anomala di p53, mentre altri no. I risultati di p53 vengono interpretati insieme alle caratteristiche microscopiche e ai risultati di altri biomarcatori.

Proteine ​​del complesso SWI/SNF (SMARCA4, SMARCB1, ARID1A, ARID1B)

Il complesso SWI/SNF è un gruppo di proteine ​​che contribuisce a controllare il modo in cui il DNA viene impacchettato all'interno delle cellule e l'attivazione e la disattivazione dei geni. Le mutazioni inattivanti che colpiscono le proteine ​​SWI/SNF sono fortemente associate alla dedifferenziazione in molti tumori.

I patologi possono valutare queste proteine ​​mediante immunoistochimica. I risultati vengono riportati come espressione mantenuta (normale) o perdita di espressione (anormale). La perdita di SMARCA4 (BRG1) è osservata in un sottoinsieme di carcinomi indifferenziati, e può verificarsi anche la perdita di SMARCB1 (INI1) o la perdita combinata di ARID1A e ARID1B. Quando queste perdite sono presenti, supportano la diagnosi di carcinoma dedifferenziato o indifferenziato e possono essere associate a un comportamento più aggressivo.

PTEN, PIK3CA e PIK3R1

Questi geni sono coinvolti nel pathway PI3K, che regola la crescita e la sopravvivenza cellulare. Alterazioni in questo pathway sono comuni nei carcinomi endometriali indifferenziati e dedifferenziati e sono spesso presenti sia nella componente differenziata che in quella indifferenziata.

I risultati sono solitamente riportati come mutati o wild-type (normali). Questi risultati sono particolarmente rilevanti quando la profilazione molecolare viene eseguita in pazienti con malattia avanzata o ricorrente.

Sottotipi molecolari di TCGA

Molti tumori dell'endometrio possono essere raggruppati in quattro sottotipi molecolari, sulla base di ampi studi genomici come quelli del Cancer Genome Atlas (TCGA). I ​​biomarcatori descritti sopra aiutano a collocare un tumore in una di queste categorie, il che può fornire importanti informazioni prognostiche.

I carcinomi indifferenziati e dedifferenziati si riscontrano più comunemente nel gruppo con deficit di riparazione dei mismatch. Tuttavia, possono insorgere anche in altri contesti molecolari. Alcuni tumori rientrano nella categoria del profilo molecolare non specifico (NSMP), alcuni presentano anomalie p53 e un piccolo sottoinsieme presenta ultramutazioni POLE.

Questa informazione è importante perché il sottotipo molecolare può influenzare la prognosi e le decisioni terapeutiche. Ad esempio, i tumori con POLE ultramutato tendono ad avere una prognosi favorevole, mentre i tumori con p53 anormale tendono a comportarsi in modo più aggressivo. I tumori con deficit di riparazione dei mismatch possono essere idonei all'immunoterapia nella malattia avanzata.

Altre caratteristiche da ricercare nel referto patologico

Invasione miometriale

L'invasione miometriale descrive la profondità con cui il tumore è cresciuto nella parete muscolare dell'utero.

L'utero è costituito da un rivestimento interno (l'endometrio) e da uno spesso strato muscolare esterno chiamato miometrio. Quando il tumore si diffonde dal rivestimento a questo muscolo, si parla di invasione miometriale.

I patologi misurano la profondità dell'invasione in millimetri e spesso la riportano come percentuale dello spessore totale del miometrio. Un'invasione inferiore al 50% dello spessore miometriale è associata a un rischio inferiore. Un'invasione pari o superiore al 50% è associata a un rischio maggiore di diffusione ai linfonodi.

Questa misurazione è fondamentale perché influenza direttamente lo stadio del tumore.

Invasione stromale cervicale

L'invasione stromale cervicale significa che il tumore è cresciuto dal corpo dell'utero nel tessuto di supporto della cervice.

La cervice è la parte inferiore dell'utero che si collega alla vagina. Se il tumore interessa solo la mucosa superficiale della cervice, lo stadio non cambia. Tuttavia, se invade lo stroma cervicale più profondo, lo stadio aumenta.

Questa scoperta potrebbe influenzare la necessità di ulteriori trattamenti, come la radioterapia.

Invasione di organi o tessuti circostanti

L'utero è strettamente connesso a diversi altri organi e tessuti, come le ovaie, le tube di Falloppio, la vagina, la vescica e il retto. Il termine "annessi" si riferisce alle tube di Falloppio, alle ovaie e ai legamenti direttamente collegati all'utero.

Man mano che un tumore cresce, può diffondersi a uno qualsiasi di questi organi o tessuti. In questi casi, potrebbe essere necessario asportare alcune parti di questi organi o tessuti insieme all'utero. Un patologo esaminerà attentamente questi organi o tessuti alla ricerca di cellule tumorali e i risultati saranno dettagliati nel referto patologico.

La presenza di cellule tumorali in altri organi o tessuti aumenta lo stadio patologico del tumore ed è associata a una prognosi peggiore.

Invasione linfatica e vascolare

L'invasione linfatica e vascolare significa che le cellule tumorali sono visibili all'interno di piccoli canali linfatici o vasi sanguigni.

I vasi linfatici fanno parte del sistema immunitario e aiutano a drenare i liquidi dai tessuti. I vasi sanguigni trasportano il sangue in tutto il corpo. Quando le cellule tumorali entrano in questi canali, hanno la possibilità di diffondersi ai linfonodi o ad organi distanti.

I patologi cercano al microscopio le cellule tumorali all'interno di questi canali. Questo risultato non significa che il tumore si sia già diffuso, ma ne aumenta il rischio. Per questo motivo, l'invasione linfatica e vascolare è considerata una caratteristica ad alto rischio e può indurre il medico a raccomandare un trattamento aggiuntivo dopo l'intervento chirurgico.

Margini

A margine Si riferisce al margine del tessuto rimosso durante un intervento chirurgico, come l'isterectomia. Dopo l'intervento, i patologi esaminano i margini del tessuto al microscopio per verificare la presenza di eventuali cellule tumorali residue. Nel caso del carcinoma indifferenziato dell'endometrio, vengono attentamente valutati diversi margini specifici:

1. Margine cervicale: è il margine in cui l'utero incontra la cervice. I patologi esaminano questo margine per verificare se il tumore si è diffuso all'interno o oltre la cervice.

2. Margine del manicotto vaginale: se insieme all'utero viene rimossa anche la parte superiore della vagina, il patologo controllerà il margine del manicotto vaginale per assicurarsi che non siano presenti cellule cancerose sul margine chirurgico.

3. Margine parametrico: questo margine comprende il tessuto circostante l'utero, inclusi legamenti e tessuto connettivo. Viene esaminato per verificare se il tumore si è diffuso in queste aree.

4. Margine peritoneale: se il peritoneo (il rivestimento della cavità addominale) viene rimosso, verrà esaminato per verificare la presenza di cellule cancerose in questa zona.

Se uno qualsiasi di questi margini contiene cellule tumorali, si parla di margine positivo, il che potrebbe indicare che alcune cellule tumorali sono rimaste dopo l'intervento chirurgico. Un margine negativo significa che non sono state trovate cellule tumorali ai margini, suggerendo che il tumore è stato completamente rimosso. I margini puliti sono importanti per ridurre il rischio di recidiva del tumore e i margini positivi possono portare a raccomandazioni per trattamenti aggiuntivi, come la radioterapia.

Linfonodi

Linfonodi Sono piccole strutture a forma di fagiolo nel sistema linfatico che aiutano a combattere le infezioni e a rimuovere le scorie dal corpo. I linfonodi contengono cellule immunitarie che filtrano il fluido linfatico mentre viaggia attraverso i vasi linfatici e aiutano a intrappolare sostanze nocive come batteri o cellule tumorali.

Nel carcinoma indifferenziato dell'endometrio, vengono esaminati i linfonodi perché questo tipo di cancro è generalmente aggressivo e può diffondersi oltre l'utero. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi della pelvi e talvolta dell'addome possono essere rimossi e inviati a un patologo. Ogni linfonodo viene esaminato al microscopio per ricercare metastasi tumorali, ovvero cellule tumorali che si sono diffuse dall'utero.

L'esame dei linfonodi è importante per determinare lo stadio del tumore, orientare le decisioni terapeutiche e stimare la prognosi. Se vengono rilevate cellule tumorali nei linfonodi, il medico potrebbe raccomandare trattamenti aggiuntivi come chemioterapia, radioterapia e, in alcuni casi, immunoterapia o altre terapie sistemiche, a seconda dei risultati dei biomarcatori.

Cellule tumorali isolate (ITC)

I patologi usano il termine "cellule tumorali isolate" per descrivere un gruppo di cellule tumorali di dimensioni pari o inferiori a 0.2 mm e presenti in un linfonodo. Se in tutti i linfonodi esaminati si riscontrano solo cellule tumorali isolate, lo stadio nodale patologico è pN1mi.

Micrometastasi

Le micrometastasi sono un gruppo di cellule tumorali di dimensioni comprese tra 0.2 e 2 mm presenti in un linfonodo. Se in tutti i linfonodi esaminati vengono riscontrate solo micrometastasi, lo stadio patologico nodale è pN1mi.

Macrometastasi

Le macrometastasi sono un gruppo di cellule tumorali di dimensioni superiori a 2 mm in un linfonodo. Le macrometastasi sono associate a una prognosi peggiore e spesso portano a raccomandare un trattamento aggiuntivo.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico del carcinoma indifferenziato dell'endometrio si basa sul sistema di stadiazione TNM, un sistema riconosciuto a livello internazionale creato dall'American Joint Committee on Cancer. Questo sistema utilizza le informazioni relative al tumore primario (T), ai linfonodi (N) e alla malattia metastatica a distanza (M) per determinare lo stadio patologico completo (pTNM). Il patologo esaminerà il tessuto inviato e assegnerà a ciascuna parte un numero.

In generale, un numero più alto indica una malattia più avanzata e una prognosi peggiore.

Stadio tumorale (pT) per carcinoma indifferenziato dell'endometrio

Al carcinoma indifferenziato dell'endometrio viene assegnato uno stadio tumorale compreso tra T1 e T4 in base alla profondità dell'invasione miometriale e alla crescita del tumore al di fuori dell'utero.

• T1 – Il tumore interessa solo l’utero.

• T2 – Il tumore è cresciuto fino a coinvolgere lo stroma cervicale.

• T3 – Il tumore è cresciuto attraverso la parete dell’utero e ora si trova sulla superficie esterna dell’utero, OPPURE è cresciuto fino a coinvolgere le tube di Falloppio o le ovaie.

• T4 – Il tumore si è sviluppato direttamente nella vescica o nel colon.

Stadio nodale (pN) per carcinoma indifferenziato dell'endometrio

Sulla base dell'esame dei linfonodi pelvici e addominali, il carcinoma indifferenziato dell'endometrio viene classificato da N0 a N2.

• N0 – Non sono state trovate cellule tumorali in nessuno dei linfonodi esaminati.

• N1mi – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo del bacino, ma l'area con cellule cancerose non era più grande di 2 millimetri (solo cellule cancerose isolate o micrometastasi).

• N1a – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo del bacino e l'area con cellule tumorali era maggiore di 2 millimetri (macrometastasi).

• N2mi – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo esterno alla pelvi, ma l'area con cellule cancerose non era più grande di 2 millimetri (solo cellule cancerose isolate o micrometastasi).

• N2a – Sono state trovate cellule tumorali in almeno un linfonodo esterno alla pelvi e l'area con cellule tumorali era maggiore di 2 millimetri (macrometastasi).

• NX – Nessun linfonodo è stato inviato per l’esame.

Fase FIGO

Il sistema di stadiazione FIGO, sviluppato dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia, è un metodo standardizzato per classificare i tumori dell'endometrio in base alla loro estensione. Questo sistema è importante perché aiuta i medici a determinare l'estensione del tumore, a pianificare un trattamento appropriato e a stimare la prognosi.

Stadio I: il tumore è confinato all'utero.

IA: Il tumore è limitato all'endometrio o ha invaso meno della metà del miometrio.
Prognosi: il carcinoma indifferenziato di stadio IA ha una prognosi migliore rispetto agli stadi superiori, ma questo tipo di tumore è generalmente aggressivo e molti pazienti vengono trattati con una terapia aggiuntiva anche quando il tumore appare confinato all'utero.

IB: Il tumore ha invaso più della metà del miometrio.
Prognosi: la malattia in stadio IB comporta un rischio maggiore di diffusione e recidiva rispetto allo stadio IA e solitamente richiede una terapia aggiuntiva.

Stadio II: il cancro si è diffuso dall'utero alla cervice, ma non ha superato l'utero.

Prognosi: i tumori allo stadio II hanno maggiori probabilità di richiedere trattamenti aggiuntivi come radioterapia e chemioterapia.

Stadio III: il cancro si è diffuso oltre l'utero ma è ancora presente nella pelvi.

IIIA: Il cancro si è diffuso alla superficie esterna dell'utero o ai tessuti adiacenti.
IIIB: Il cancro si è diffuso alla vagina o alla parete pelvica.
IIIC: Il cancro si è diffuso ai linfonodi.
Prognosi: i tumori allo stadio III sono più avanzati e spesso richiedono una combinazione di intervento chirurgico, radioterapia e chemioterapia. La prognosi è più riservata, ma il trattamento può comunque essere efficace in alcuni casi.

Stadio IV: il cancro si è diffuso a organi distanti, come la vescica, l'intestino o i polmoni.

IVA: Il cancro si è diffuso agli organi vicini, come la vescica o il retto.
IVB: Il cancro si è diffuso a organi distanti, come i polmoni o il fegato.
Prognosi: i tumori allo stadio IV sono i più avanzati e comportano una prognosi più grave. Il trattamento in questa fase è solitamente incentrato sulla gestione dei sintomi e sul rallentamento della progressione della malattia.

Domande da porre al medico

• Qual è il mio stadio?

• Il tumore era confinato all'utero o si era diffuso oltre l'utero?

• Quanto profondamente il tumore ha invaso il miometrio?

• Sono stati coinvolti i linfonodi?

• Era presente invasione linfatica e vascolare?

• Sono stati eseguiti test sui biomarcatori? I risultati influenzano le opzioni terapeutiche?

• Cosa significano il mio stadio e il sottotipo molecolare TCGA per la mia prognosi?