Tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas: comprendere il referto patologico

di Stephanie Reid MD FRCPC
Gennaio 30, 2025

Un tumore neuroendocrino ben differenziato è un tipo di cancro al pancreas che inizia da cellule neuroendocrine nella parte del pancreas che produce ormoni (endocrina). Questi tumori sono più comuni nelle persone con una sindrome genetica chiamata neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1), ma la maggior parte delle persone con questo tumore non ha alcuna condizione genetica nota.

Dove nel pancreas iniziano questi tumori?

I tumori neuroendocrini ben differenziati hanno origine nella parte endocrina del pancreas. Questa parte del pancreas è composta da piccole strutture rotonde chiamate isolotti di Langerhans. Le cellule in questi isolotti agiscono sia come cellule nervose (neuroni) sia come cellule che producono ormoni (endocrine). Ricevono segnali dal sistema nervoso e dal flusso sanguigno e rispondono producendo ormoni. Questi ormoni aiutano a regolare molte funzioni corporee, inclusi i livelli di zucchero nel sangue. Il pancreas produce diversi ormoni, tra cui:

• Insulina – Abbassa il livello di zucchero nel sangue.
• Glucagone – Aumenta la glicemia.
• gastrin – Aiuta la digestione.
• Somatostatina – Regola altri ormoni.
• Peptide intestinale vasoattivo (VIP) – Controlla l’equilibrio dell’acqua e del sale.

Quali sono i sintomi di un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas?

I sintomi di un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas dipendono dal fatto che il tumore sia funzionamento or non funzionante.

Tumori funzionanti

Alcuni tumori neuroendocrini ben differenziati producono ormoni che causano sintomi specifici. Questi tumori sono chiamati funzionanti e prendono il nome in base al tipo di ormone che producono. I sintomi si verificano quando il tumore rilascia quantità eccessive di un ormone nel flusso sanguigno, portando a una sindrome ormonale.

I tipi più comuni di tumori neuroendocrini ben differenziati funzionanti includono:

• insulinoma – Produce insulina, provocando bassi livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia), vertigini, sudorazione e confusione.
• glucagonoma – Produce glucagone, che provoca alti livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia), perdita di peso, un tipo specifico di eruzione cutanea (eritema migratorio necrolitico) e anemia.
• gastrinoma – Produce gastrina, che porta a un eccesso di acido gastrico, ulcere, dolore addominale e diarrea. Questa condizione è nota come Sindrome di Zollinger-Ellison.
• VIPoma – Produce peptide intestinale vasoattivo (VIP), che provoca grave diarrea acquosa, disidratazione e squilibri elettrolitici.
• somatostatinoma – Produce somatostatina, che causa diabete, calcoli biliari e problemi digestivi a causa della ridotta secrezione degli enzimi pancreatici.
• Tumore secernente ACTH – Produce l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), che stimola le ghiandole surrenali e porta a sindrome di Cushing, causando aumento di peso, pressione alta e debolezza muscolare.

Anche i tumori neuroendocrini ben differenziati e funzionanti, meno comuni, possono produrre ormoni come la serotonina, l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH), il peptide correlato all'ormone paratiroideo (PTHrP) o la colecistochinina (CCK), causando altri squilibri metabolici.

Tumori non funzionanti

I tumori neuroendocrini non funzionanti e ben differenziati non producono ormoni che causano sintomi evidenti. Tuttavia, molti di questi tumori producono ancora sostanze come il polipeptide pancreatico (PP), la somatostatina e le cromogranine, che possono essere rilevate negli esami del sangue o tramite immunoistochimica ma non causano una sindrome clinica specifica.

Poiché i tumori non funzionanti non producono sintomi correlati all'eccesso di ormoni, spesso vengono scoperti più tardi, quando sono diventati grandi. I sintomi sono solitamente causati dal tumore che preme sulle strutture vicine nel pancreas. Questi sintomi includono:

• Dolore addominale.
• Nausea.
• Perdita di peso inspiegabile.
• Ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) se il tumore si trova nella testa del pancreas e blocca il dotto biliare.

Almeno il 15% dei tumori neuroendocrini ben differenziati non funzionanti vengono scoperti incidentalmente durante studi di imaging eseguiti per motivi non correlati. A volte, un tumore non funzionante non viene diagnosticato finché non è metastatizzato (diffusione) ad altre parti del corpo, come il fegato. Anche in questi casi, i sintomi possono essere lievi o passare inosservati.

Cambiamenti genetici riscontrati nei tumori neuroendocrini ben differenziati

La maggior parte dei tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas si verificano sporadicamente, ovvero si sviluppano senza una causa ereditaria nota. Tuttavia, nel 10-20% dei casi, questi tumori si presentano in persone con una sindrome genetica che aumenta il rischio di sviluppare tumori in più organi.

Le sindromi genetiche più comunemente associate ai tumori neuroendocrini ben differenziati includono:

• Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) – La causa ereditaria più comune. Le persone con MEN1 hanno un mutazione nella gene MEN1, che aumenta il rischio di tumori al pancreas, alle paratiroidi e all'ipofisi.
• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL). – Una condizione causata da mutazioni nel gene VHL, causando tumori al pancreas, ai reni, alle ghiandole surrenali e al cervello.
• Complesso della sclerosi tuberosa (TSC) – Un disturbo causato da mutazioni nel TSC1 or TSC2 geni, che causano tumori al cervello, ai reni, alla pelle e al pancreas.
• Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) – Una condizione causata da mutazioni nel gene NF1, portando a tumori dei nervi e ad un aumento del rischio di tumori neuroendocrini del pancreas.
• Malattia di Mahvash (sindrome da iperplasia e neoplasia delle cellule del glucagone) – Una rara malattia genetica che causa una crescita eccessiva delle cellule produttrici di glucagone nel pancreas.
• Insulinomatosi familiare – Una rara malattia ereditaria che provoca la formazione di molteplici tumori che producono insulina (insulinomi) nel pancreas.
• Sindrome di Lynch – Una condizione causata da mutazioni nei geni di riparazione del DNA, che aumenta il rischio di cancro del colon-retto, dell’utero e del pancreas.
• Sindrome familiare del melanoma multinevoso atipico (FAMMM) – Una malattia genetica associata a un aumentato rischio di melanoma e cancro al pancreas.

Anche nelle persone senza queste sindromi, sono state trovate alcune mutazioni ereditarie del gene di riparazione del DNA in alcuni casi di tumori neuroendocrini ben differenziati. Tra queste, le mutazioni in MUTYH, CHEK2 e BRCA2, che sono anche collegate ad altri tipi di cancro.

Se si sospetta una sindrome genetica, il medico potrebbe raccomandare un test genetico per determinare se si è affetti da una mutazione ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare altri tumori.

Come si effettua la diagnosi del tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas?

Un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas viene solitamente diagnosticato prelevando un piccolo campione di tessuto. Questo può essere fatto con un biopsia per aspirazione con ago sottile (FNAB) o un nucleo dell'ago biopsiaSe il tumore si trova in una parte del pancreas difficile da raggiungere con un ago, uno speciale esame di imaging chiamato scintigrafia con octreotide può aiutare a fare la diagnosi.

Una volta diagnosticato il tumore, spesso si esegue un intervento chirurgico per rimuoverlo. Il tipo di intervento dipende dalla posizione del tumore:

• Pancreatectomia distale – Rimuove un tumore dall’estremità del pancreas.
• Procedura di Whipple – Rimuove il tumore e parte del pancreas, dell’intestino tenue e dello stomaco.

Caratteristiche microscopiche di questo tumore

Se osservati al microscopio, i tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas presentano un modello di crescita distintivo. Questi tumori formano cluster organizzati di cellule che sembrano simili alle normali cellule endocrine.

I due modelli di crescita più comuni sono:

• Modello solido – Le cellule tumorali formano strutture compatte, simili a nidi.
• Modello trabecolare – Le cellule tumorali sono disposte in sottili filamenti nastriformi.

Alcuni tumori combinano entrambi i modelli. Gli spazi tra le cellule tumorali (chiamati stroma) variano, spaziando dal delicato tessuto connettivo con piccoli vasi sanguigni alle aree dense e fibrose. In alcuni casi, lo stroma può contenere depositi di calcio chiamati corpi di psammoma.

Le cellule tumorali sono solitamente rotonde o ovali con granularità fine citoplasma. Loro nucleo contengono un caratteristico sapore “sale e pepe” cromatina pattern, ovvero il DNA è disposto in piccoli grumi irregolari. Nei tumori a pattern solido, i nuclei sono centrati all'interno della cellula, mentre nei tumori trabecolari, sono posizionati verso i bordi.

La maggior parte dei tumori mostra molto poco atipie nucleari, il che significa che le cellule assomigliano alle normali cellule endocrine pancreatiche. Tuttavia, alcuni tumori possono contenere nuclei ingrossati o cellule con un aspetto chiaro o rabdoide (aspetto eccentrico, irregolare).

Una caratteristica fondamentale dei tumori neuroendocrini ben differenziati è il basso tasso di divisione cellulare. patologi contare il numero di figure mitotiche (cellule in fase di divisione) per valutare quanto è aggressivo il tumore. La maggior parte dei tumori ha meno di 20 cellule in divisione per 2 mm² di tessuto, il che li colloca nella fascia di grado basso-intermedio.

Alcuni tumori possono contenere anche piccoli dotti non cancerosi, acini o isole endocrine pancreatiche normali mescolati al tessuto tumorale.

Classe

Il grado descrive quanto le cellule cancerose siano diverse dalle cellule normali e quanto velocemente il tumore cresce. Il grado per i tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas si basa sul numero di cellule tumorali che si dividono attivamente. Queste cellule in divisione sono chiamate figure mitotiche, e il processo è chiamato mitosi.

patologo può anche utilizzare un test speciale chiamato immunoistochimica misurare Ki-67, una proteina presente nelle cellule in divisione. La percentuale di cellule che risultano positive al test per Ki-67 è chiamata Indice di etichettatura Ki-67Se vengono misurati sia il conteggio mitotico che l'indice di marcatura Ki-67, il valore più alto determina il grado del tumore.

Il grado è importante perché i tumori di grado più elevato crescono e si diffondono più rapidamente.

Sistema di valutazione:

• Grade 1: Meno di 2 mitosi per 2mm² o indice Ki-67 inferiore al 3%
• Grade 2: da 2 a 20 mitosi per 2mm² o indice Ki-67 tra il 3% e il 20%
• Grade 3: Più di 20 mitosi per 2mm² o indice Ki-67 superiore al 20%

Dimensione del tumore

Dopo che il tumore è stato rimosso, viene misurato in millimetri o centimetri. La dimensione del tumore aiuta a determinare il suo stadio tumorale patologico (pT). I tumori più grandi hanno maggiori probabilità di metastasi (diffusione) ad altre parti del corpo. La dimensione del tumore di solito non viene segnalata in una biopsia, ma è inclusa nel referto patologico dopo l'intervento chirurgico.

Invasione perineurale

Invasione perineurale si verifica quando le cellule tumorali si trovano all'interno o attorno ai nervi. I nervi trasmettono segnali, come dolore o temperatura, tra il corpo e il cervello. Le cellule tumorali possono usare i nervi per diffondersi ai tessuti circostanti, aumentando il rischio di recidiva del tumore dopo l'intervento chirurgico.

Invasione linfovascolare

Invasione linfovascolare significa che le cellule cancerose si trovano all'interno dei vasi sanguigni o dei vasi linfatici. I vasi sanguigni trasportano il sangue in tutto il corpo, mentre i vasi linfatici trasportano un fluido chiamato linfa a piccoli organi immunitari chiamati linfonodiLe cellule tumorali possono utilizzare questi vasi per diffondersi ad altre parti del corpo, come i linfonodi o gli organi distanti.

Margini

Margini si riferiscono ai bordi del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. A margine negativo significa che non si trovano cellule cancerose sul bordo, mentre un margine positivo significa che le cellule cancerose sono al limite del taglio. I margini positivi suggeriscono che una parte del cancro potrebbe essere rimasta indietro e potrebbe essere necessario un trattamento aggiuntivo, come un intervento chirurgico o una radioterapia.

I margini chiave del pancreas includono:

• Margine del dotto biliare comune:Il canale che collega il fegato al pancreas.
• Margine pancreatico: La parte del pancreas che è stata tagliata per rimuovere il tumore.
• Altri margini: Possono includere il processo uncinato (parte del pancreas), il duodeno (intestino tenue) e lo stomaco.

Prognosi

Sono considerati tutti i tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas maligno, il che significa che possono potenzialmente metastasi (diffusione). Tuttavia, il rischio di diffusione varia a seconda delle dimensioni del tumore, del grado e di altre caratteristiche microscopiche.

Rischio di diffusione e recidiva

• Il 55-75% dei tumori neuroendocrini del pancreas vengono diagnosticati dopo che si sono diffusi oltre il pancreas, più comunemente al fegato, alle ossa o a distanza linfonodi.
• Anche dopo la completa rimozione chirurgica, il 26% dei pazienti sperimenta una recidiva, ovvero il tumore ritorna nel tempo.
• Il rischio di recidiva dipende dall' Indice di etichettatura Ki-67:
  • Tasso di recidiva del 14% se Ki-67 è 0-5%.
  • Tasso di recidiva del 41% se Ki-67 è 6-20%.

Per questo motivo, i tumori di grado più elevato (quelli con percentuali di Ki-67 più elevate) richiedono un follow-up più attento dopo il trattamento.

Tassi di sopravvivenza

• I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono del 62% per i tumori di grado 2 e del 29% per i tumori di grado 3.
• Il 91% dei pazienti con Ki-67 0–5% sopravvive almeno 10 anni dopo la diagnosi.
• Solo il 26% dei pazienti con Ki-67 6–20% sopravvive 10 anni dopo la diagnosi.

Fattori che influenzano la prognosi

Diverse caratteristiche del tumore aiutano a prevedere il rischio di diffusione e gli esiti a lungo termine:

• Dimensione del tumore – I tumori di piccole dimensioni (inferiori a 2 cm) raramente si comportano in modo aggressivo, mentre i tumori più grandi di 3 cm hanno maggiori probabilità di metastasi.
• Tasso proliferativo – L’indice Ki-67 e il conteggio mitotico sono i fattori più importanti nel predire il comportamento del tumore.
• Crescita invasiva – Tumori che invadono vasi sanguigni or linfatici sono maggiormente a rischio di diffusione.
• Necrosi (tessuto tumorale morto) – La presenza di necrosi è associato a un tumore più aggressivo.

Poiché i tumori piccoli e di basso grado solitamente crescono molto lentamente, alcuni esperti suggeriscono che i tumori asintomatici inferiori a 2 cm potrebbero essere monitorati con imaging piuttosto che rimossi chirurgicamente. Tuttavia, le decisioni terapeutiche dovrebbero sempre essere personalizzate in base alla situazione di ciascun paziente.