Tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas: comprendere il referto patologico

di Stephanie Reid MD FRCPC
15 Giugno 2026

Un tumore neuroendocrino ben differenziato è un tipo di cancro al pancreas che ha origine dalle cellule neuroendocrine presenti nella parte endocrina del pancreas, responsabile della produzione di ormoni. Queste cellule si trovano in piccoli gruppi rotondi chiamati isole di Langerhans e producono ormoni come l'insulina e il glucagone, che contribuiscono a regolare funzioni corporee come i livelli di zucchero nel sangue. "Ben differenziato" significa che le cellule tumorali mantengono un aspetto e un comportamento molto simili a quelli delle normali cellule neuroendocrine, motivo per cui questi tumori solitamente crescono lentamente. Sono anche chiamati tumori neuroendocrini del pancreas, o PanNET.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la tua cura.

Quali sono le cause di un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas?

La maggior parte dei tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas si manifesta in forma sporadica, ovvero si sviluppa senza una causa ereditaria nota. Tuttavia, in circa il 10-20% dei casi, il tumore insorge in una persona affetta da una sindrome ereditaria che aumenta il rischio di tumori in diversi organi. Poiché alcune di queste condizioni sono ereditarie, il medico potrebbe raccomandare una consulenza e dei test genetici, che possono anche aiutare i familiari a comprendere il proprio rischio. Le sindromi più frequentemente associate a questi tumori includono:

Neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1) — La causa ereditaria più comune. Le persone affette da MEN1 presentano un'alterazione del gene MEN1, che aumenta il rischio di tumori al pancreas, alle paratiroidi e all'ipofisi.
Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) — Causata da alterazioni del gene VHL, che portano alla formazione di tumori al pancreas, ai reni, alle ghiandole surrenali e al cervello.
Complesso della sclerosi tuberosa (TSC) — Causata da alterazioni dei geni TSC1 o TSC2, che portano alla formazione di tumori al cervello, ai reni, alla pelle e al pancreas.
Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) — Causata da alterazioni del gene NF1, che portano alla formazione di tumori nervosi e a un aumento del rischio di tumori neuroendocrini del pancreas.

Tra le patologie ereditarie più rare associate a questi tumori si annoverano la malattia di Mahvash, l'insulinomatosi familiare, la sindrome di Lynch e la sindrome del melanoma multiplo atipico familiare (FAMMM). Anche in persone non affette da nessuna di queste sindromi, in alcuni casi sono state riscontrate alterazioni genetiche ereditarie a carico di geni coinvolti nella riparazione del DNA, come MUTYH, CHEK2 o BRCA2.

Quali sono i sintomi di un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas?

I sintomi dipendono dal fatto che il tumore sia funzionante (produca un ormone che causa i sintomi) o non funzionante.

Tumori funzionanti

Alcuni di questi tumori rilasciano quantità eccessive di un ormone nel flusso sanguigno, causando una serie specifica di sintomi chiamata sindrome ormonale. I tumori funzionanti prendono il nome dall'ormone che producono:

Insulinoma — Produce insulina, causando bassi livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia), vertigini, sudorazione e confusione.
Glucagonoma — Produce glucagone, causando iperglicemia, perdita di peso, un'eruzione cutanea specifica e anemia.
Gastrinoma — Produce gastrina, causando un eccesso di acidità gastrica, ulcere, dolore addominale e diarrea (nota come sindrome di Zollinger-Ellison).
Virginia — Produce peptide intestinale vasoattivo (VIP), che può causare diarrea acquosa grave, disidratazione e squilibri elettrolitici.
Somatostatinoma — Produce somatostatina, causa di diabete, calcoli biliari e problemi digestivi.
Tumore secernente ACTH — Produce l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), causa della sindrome di Cushing, con aumento di peso, ipertensione e debolezza muscolare.

Tumori non funzionanti

I tumori non funzionanti non producono una quantità sufficiente di ormoni per causare una sintomatologia evidente. Per questo motivo, vengono spesso diagnosticati in fase avanzata, quando sono cresciuti a tal punto da comprimere le strutture circostanti, provocando dolore addominale, nausea, perdita di peso inspiegabile o ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) se un tumore nella testa del pancreas ostruisce il dotto biliare. Almeno il 15% dei tumori non funzionanti viene scoperto casualmente durante esami di diagnostica per immagini eseguiti per altri motivi. Talvolta, un tumore non funzionante viene individuato solo quando ha già metastatizzato (si è diffuso) in altre parti del corpo, come il fegato.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi viene solitamente formulata dopo che un piccolo campione di tessuto viene esaminato al microscopio da un patologo . Il campione viene il più delle volte ottenuto mediante agoaspirazione (FNAB) o biopsia con ago tranciante durante un'ecografia endoscopica.

Al microscopio, questi tumori formano ammassi organizzati di cellule che assomigliano alle normali cellule neuroendocrine. Le cellule sono solitamente rotonde o ovali con citoplasma finemente granulare e i loro nuclei presentano un caratteristico aspetto "a sale e pepe", ovvero il DNA al loro interno è disposto in piccoli agglomerati uniformi. Le cellule crescono più spesso con una struttura solida (a nido) o trabecolare (a nastro), sostenute da un delicato tessuto connettivo e piccoli vasi sanguigni. La maggior parte dei tumori mostra una scarsa atipia nucleare (variazione delle dimensioni e della forma del nucleo).

Per confermare che il tumore sia costituito da cellule neuroendocrine, il patologo esegue solitamente un test chiamato immunoistochimica. Questo test utilizza anticorpi legati a coloranti per evidenziare proteine specifiche. I tumori neuroendocrini in genere risultano positivi alla colorazione per proteine come la sinaptofisina, la cromogranina e l'INSM1, il che conferma l'origine neuroendocrina. Il patologo misura anche una proteina chiamata Ki-67 , che indica le cellule in divisione e viene utilizzata per assegnare il grado del tumore (descritto nella sezione successiva).

Gli esami di diagnostica per immagini sono una parte importante della valutazione. Una scansione speciale chiamata PET con gallio-68 DOTATATE utilizza un tracciante che si lega alle cellule tumorali neuroendocrine, aiutando i medici a localizzare il tumore e a individuare eventuali aree di diffusione. Anche la TC e la risonanza magnetica vengono utilizzate per misurare il tumore e verificare se si è diffuso agli organi vicini o a siti distanti. Se il tumore risulta asportabile chirurgicamente, si procede spesso all'intervento.

Grado istologico

Il grado istologico descrive la velocità di crescita del tumore, in base al numero di cellule tumorali in attiva divisione. Il patologo misura questo parametro in due modi: contando le cellule in divisione (chiamate figure mitotiche ) in una determinata area di tessuto e misurando l' indice di proliferazione Ki-67 , ovvero la percentuale di cellule che risultano positive alla colorazione per il Ki-67. Se i due valori ottenuti differiscono, si utilizza quello più elevato. Il grado istologico è uno dei fattori più importanti per prevedere il comportamento del tumore.

Classe quinta — Meno di 2 mitosi per 2 mm² e un indice Ki-67 inferiore al 3%. Questi tumori crescono molto lentamente.
Classe quinta — Da 2 a 20 mitosi per 2 mm² o un indice Ki-67 compreso tra il 3 e il 20 percento.
Classe quinta — Più di 20 mitosi per 2 mm² o un indice Ki-67 superiore al 20%. Questi tumori crescono più rapidamente.

È importante sapere che un tumore neuroendocrino ben differenziato di grado 3 non è la stessa cosa di un carcinoma neuroendocrino del pancreas. Un carcinoma neuroendocrino è un tumore distinto, scarsamente differenziato, che appare molto anomalo al microscopio e tende a crescere molto più rapidamente. Anche al grado 3, un tumore ben differenziato ha generalmente una prognosi migliore rispetto a un carcinoma neuroendocrino.

Dimensioni del tumore

Dopo l'asportazione del tumore, il patologo ne misura le dimensioni, solitamente in centimetri. Le dimensioni sono importanti perché i tumori più grandi hanno maggiori probabilità di metastatizzare e vengono utilizzate per assegnare lo stadio del tumore (pT). Le dimensioni influenzano anche le decisioni terapeutiche: i tumori di piccole dimensioni (inferiori a 2 cm) che non causano sintomi e sono a basso grado di malignità possono talvolta essere monitorati con esami di imaging regolari anziché essere rimossi immediatamente. Le dimensioni del tumore vengono solitamente comunicate solo dopo l'intervento chirurgico, non su una piccola biopsia.

Invasione perineurale

L'invasione perineurale significa che le cellule tumorali si trovano all'interno o intorno ai nervi. Le cellule tumorali possono utilizzare i nervi come via di diffusione nei tessuti circostanti e questa condizione è associata a un rischio maggiore di recidiva del tumore dopo l'intervento chirurgico. Se presente, verrà descritta nel referto istologico.

Invasione linfovascolare

L'invasione linfovascolare significa che le cellule tumorali si trovano all'interno dei vasi sanguigni o linfatici. Le cellule tumorali possono utilizzare questi vasi per raggiungere i linfonodi o organi distanti, quindi questo riscontro è associato a un rischio maggiore di metastasi.

Margini chirurgici

Il margine è il bordo del tessuto che viene reciso durante l'intervento chirurgico per rimuovere il tumore. L'anatomopatologo esamina questi margini al microscopio per verificare se eventuali cellule tumorali li raggiungono.

Margine negativo — Non si osservano cellule tumorali sul margine di resezione. Ciò suggerisce che il tumore è stato completamente rimosso.
Margine positivo — Le cellule tumorali sono visibili proprio sul bordo del taglio. Ciò solleva il sospetto che del tumore possa essere rimasto in sede e potrebbe indurre l'équipe medica a valutare un ulteriore intervento chirurgico.

Nella chirurgia pancreatica, i margini comunemente esaminati includono il margine pancreatico (dove è stato reciso il pancreas), il margine del dotto biliare comune e, a seconda dell'intervento, i margini del duodeno (intestino tenue) e dello stomaco.

Linfonodi

I linfonodi sono piccoli organi a forma di fagiolo che fanno parte del sistema immunitario e possono essere uno dei primi siti di diffusione di un tumore neuroendocrino. Durante un intervento chirurgico, i linfonodi vicini vengono spesso rimossi ed esaminati. Il referto istologico può descrivere il numero di linfonodi esaminati, il numero di quelli contenenti cellule tumorali e l'eventuale presenza di estensione extranodale . Per estensione extranodale si intende che le cellule tumorali hanno perforato la capsula esterna di un linfonodo e si sono diffuse nel tessuto circostante. Il numero di linfonodi coinvolti viene utilizzato per assegnare lo stadio linfonodale (pN), descritto nella sezione relativa alla stadiazione riportata di seguito.

Biomarcatori e test molecolari

I biomarcatori sono cambiamenti misurabili all'interno delle cellule tumorali, che di solito coinvolgono geni o proteine specifici, e che aiutano l'équipe medica a comprendere il comportamento del tumore e a individuare i trattamenti più efficaci. Nel caso di tumori neuroendocrini ben differenziati, i biomarcatori più utili sono quelli relativi ai recettori ormonali del tumore e ad alcune alterazioni genetiche che influenzano la prognosi o indicano una predisposizione ereditaria.

stato del recettore della somatostatina

La maggior parte dei tumori neuroendocrini ben differenziati presenta un elevato numero di recettori della somatostatina sulla propria superficie, in particolare un tipo chiamato SSTR2. Questi recettori sono importanti perché rappresentano il bersaglio di due trattamenti: i farmaci analoghi della somatostatina (come octreotide e lanreotide) e un trattamento radioattivo chiamato terapia con radionuclidi recettoriali peptidici (PRRT). Lo stato dei recettori della somatostatina viene spesso valutato mediante una PET con gallio-68 DOTATATE e, talvolta, mediante immunoistochimica su campioni di tessuto. Un tumore che mostra una forte attività recettoriale ha maggiori probabilità di rispondere a questi trattamenti.

DAXX e ATRX

DAXX e ATRX sono geni che contribuiscono al mantenimento della struttura del DNA. La perdita della proteina DAXX o ATRX si riscontra in una parte dei tumori neuroendocrini del pancreas ed è associata a un rischio maggiore di recidiva o metastasi. Queste informazioni sono utilizzate principalmente per prevedere la prognosi. Possono essere valutate mediante immunoistochimica o sequenziamento di nuova generazione, che analizza simultaneamente numerosi geni.

MEN1 e alterazioni genetiche ereditarie

Il gene MEN1 è il gene più frequentemente alterato in questi tumori. Una mutazione riscontrata solo nel tumore (somatica) è comune e non ha ripercussioni sui familiari. Una mutazione riscontrata in ogni cellula del corpo (germinale) segnala la sindrome MEN1, una condizione ereditaria, e ha implicazioni per i parenti. Per questo motivo, i test genetici germinali e la consulenza genetica sono spesso raccomandati, in particolare per i pazienti più giovani, per coloro che presentano più di un tumore o per chi ha una storia familiare di questa patologia. Raramente, questi tumori mostrano un deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency), un'alterazione della capacità della cellula di riparare il DNA che può rendere l'immunoterapia un'opzione e può indicare una sindrome ereditaria.

Per informazioni più generali sui test descritti in questa sezione, visita la nostra sezione Biomarcatori.

Stadio patologico (pTNM)

Lo stadio patologico descrive la crescita e la diffusione del tumore, sulla base del tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico. Utilizza il sistema TNM (ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer, o AJCC), che combina le dimensioni e l'estensione del tumore (pT), il coinvolgimento dei linfonodi (pN) e la diffusione ad organi distanti (pM). La parte M viene solitamente determinata mediante diagnostica per immagini piuttosto che dall'esame istologico e descrive la diffusione a distanza, il più delle volte al fegato.

Stadio del tumore (pT)

pT1 — Il tumore è limitato al pancreas e ha dimensioni inferiori a 2 cm.
pT2 — Il tumore è limitato al pancreas e ha dimensioni comprese tra 2 e 4 cm.
pT3 — Il tumore è limitato al pancreas e ha dimensioni superiori a 4 cm, oppure si è esteso al duodeno o al dotto biliare comune.
pT4 — Il tumore si è esteso agli organi vicini (come stomaco, milza, colon o ghiandola surrenale) o alla parete di un vaso sanguigno importante.

Stadio nodale (pN)

pNX — Non è stato possibile valutare i linfonodi, oppure non sono stati inviati campioni di linfonodi.
pN0 — In nessuno dei linfonodi esaminati è stato riscontrato alcun tumore.
pN1 — È stato riscontrato un tumore in uno o più linfonodi regionali.

Qual è la prognosi?

Tutti i tumori neuroendocrini ben differenziati del pancreas sono considerati maligni , ovvero possono metastatizzare. Tuttavia, la prognosi è generalmente molto più favorevole rispetto all'adenocarcinoma duttale pancreatico, il tipo più comune di tumore al pancreas. Molti tumori piccoli e di basso grado, confinati al pancreas e completamente asportati chirurgicamente, sono associati a un'eccellente sopravvivenza a lungo termine. La prognosi è peggiore quando il tumore si è diffuso ad organi distanti; per i tumori metastatici, la sopravvivenza a cinque anni si attesta tra il 25 e il 30%, sebbene questo dato vari notevolmente a seconda del grado di malignità.

Il grado di malignità è uno dei più importanti fattori predittivi dell'esito del trattamento. Negli studi pubblicati, il rischio di recidiva tumorale dopo l'asportazione completa aumenta con l'indice Ki-67, passando da circa 1 su 7 per i tumori con un basso valore di Ki-67 a quasi 4 su 10 per i tumori con un valore di Ki-67 più elevato. Per questo motivo, i tumori di grado più alto vengono monitorati più attentamente dopo il trattamento.

Le seguenti caratteristiche sono associate a un rischio maggiore di diffusione o recidiva:

Grado superiore — Un indice Ki-67 o un numero di mitosi più elevato è il fattore predittivo più importante del comportamento del tumore.
Dimensioni maggiori del tumore — I tumori di dimensioni inferiori a 2 cm raramente metastatizzano, mentre quelli di dimensioni superiori a 3 cm hanno maggiori probabilità di diffondersi.
Invasione vascolare o perineurale — I tumori che crescono all'interno dei vasi sanguigni o lungo i nervi sono associati a un rischio maggiore di metastasi.
Necrosi — La presenza di necrosi (il tessuto tumorale morto) è collegato a un rischio maggiore di metastasi.
Perdita di DAXX o ATRX — La perdita di queste proteine è associata a un rischio maggiore di recidiva.
Diffusione ai linfonodi o ad organi distanti — La presenza di tumori nei linfonodi o in altri organi indica una malattia in stadio più avanzato.

Cosa succede dopo la diagnosi?

La cura di un tumore neuroendocrino ben differenziato del pancreas di solito coinvolge un team che può includere un chirurgo, un oncologo medico, un endocrinologo, un radiologo, un patologo e un consulente genetico. I risultati dell'esame istologico aiutano il team a decidere i passi successivi.

Per i tumori limitati al pancreas, la chirurgia rappresenta il trattamento principale. Il tipo di intervento dipende dalla localizzazione del tumore e può includere una pancreatectomia distale (rimozione della parte terminale del pancreas), un intervento di Whipple (rimozione della testa del pancreas insieme a parte dell'intestino tenue e talvolta dello stomaco) o la sola rimozione del tumore (enucleazione) per i tumori di piccole dimensioni. Come già accennato, i tumori piccoli e di basso grado che non causano sintomi vengono talvolta monitorati con esami di imaging periodici anziché essere rimossi.

Per i tumori che si sono diffusi o che continuano a crescere, si possono prendere in considerazione diversi trattamenti, la cui scelta dipende dal grado di malignità, dallo stato dei recettori della somatostatina e dall'estensione della malattia. Le opzioni includono farmaci analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide), terapia con radionuclidi recettoriali peptidici (PRRT) per i tumori recettore-positivi, farmaci a bersaglio molecolare (everolimus, sunitinib o cabozantinib), chemioterapia e trattamenti mirati direttamente al tumore nel fegato. Un'alterazione genetica ereditaria riscontrata tramite test genetici può comportare l'invio del paziente e della sua famiglia a una consulenza genetica. Le cure di supporto (palliative), incentrate sulla gestione dei sintomi e sulla qualità della vita, vengono offerte insieme ad altri trattamenti e rappresentano una parte standard dell'assistenza, non solo una misura di fine vita. Dopo il trattamento, il follow-up di solito include esami di imaging e analisi del sangue regolari per monitorare un'eventuale recidiva del tumore.

Domande da porre al medico

Il mio tumore è attivo o non attivo? E se attivo, quale ormone produce?
Qual è il grado del mio tumore e qual era l'indice Ki-67?
Quali erano le dimensioni del tumore e qual è lo stadio patologico (pT e pN)?
Quanti linfonodi sono stati esaminati e quanti contenevano cellule tumorali?
I margini chirurgici erano negativi o positivi?
Nel mio tumore è stata riscontrata un'invasione perineurale o linfovascolare?
I test hanno evidenziato una perdita di DAXX o ATRX? Cosa significa questo per me?
Il mio tumore presenta recettori per la somatostatina? La terapia PRRT o i farmaci analoghi della somatostatina potrebbero essere d'aiuto?
Dovrei sottopormi a un test genetico germinale (ereditario) e quali sarebbero le implicazioni per la mia famiglia?
È preferibile trattare il mio tumore chirurgicamente o monitorarlo con tecniche di imaging?
Quali trattamenti si stanno prendendo in considerazione sulla base di questi risultati?
Quali esami di controllo dovrò effettuare per verificare l'eventuale ricomparsa del tumore?