Mieloma multiplo: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Kamran M. Mirza MBBS PhD
Ottobre 19, 2025

Mieloma multiplo (chiamato anche mieloma a cellule plasmatiche) è un tipo di tumore del sangue che inizia da plasmacellule, un tipo di globuli bianchi che vive nel midollo osseo e produce anticorpi (immunoglobuline) per aiutare a combattere le infezioni.

Nel mieloma multiplo, un gruppo di plasmacellule anomale cresce in modo incontrollato all'interno del midollo osseo. Talvolta queste cellule possono crescere anche al di fuori del midollo, presentandosi come masse o causando fratture ossee. Queste cellule spesso producono grandi quantità di un anticorpo specifico, chiamato proteina monoclonale (proteina M). Normalmente, il nostro organismo utilizza una varietà di anticorpi per supportare il sistema immunitario, ma nel mieloma multiplo un solo tipo di anticorpo prende il sopravvento. L'accumulo di cellule anomale e di proteine ​​in eccesso può danneggiare ossa, reni e altri organi.

I medici diagnosticano il mieloma multiplo quando nel midollo osseo vengono rilevate plasmacellule anomale insieme a:

• Danni agli organi causati dalla malattia (ad esempio distruzione ossea, danno renale o anemia).

• Risultati di laboratorio ad alto rischio che mostrano un'elevata probabilità che si sviluppino danni agli organi a breve termine (noti come criteri SLiM).

Quali sono i sintomi?

Molte persone affette da mieloma multiplo non presentano sintomi nelle fasi iniziali della malattia. Quando compaiono, i sintomi possono includere:

• Dolore osseo (soprattutto alla schiena o alle costole), fratture ossee o “buchi” nell’osso (lesioni litiche).

• Stanchezza e debolezza da anemia (basso numero di globuli rossi).

• Problemi renali causati da proteine ​​anomale che bloccano le unità filtranti dei reni.

• Infezioni frequenti o gravi perché l'organismo non riesce a produrre anticorpi normali.

• Nausea, confusione o stitichezza causate da alti livelli di calcio dovuti alla degradazione ossea.

• Intorpidimento o debolezza se le ossa della colonna vertebrale cedono e premono sui nervi.

Cosa causa il mieloma multiplo?

La causa esatta del mieloma multiplo non è nota. La maggior parte dei casi è casuale, sebbene diversi fattori possano aumentarne il rischio:

• Età: La maggior parte delle persone a cui viene diagnosticata la malattia ha più di 60 anni.

• Storia famigliare: Avere un parente stretto affetto da mieloma o MGUS aumenta il rischio.

• Cambiamenti genetici: Le anomalie nel DNA delle plasmacellule aiutano le cellule a crescere e sopravvivere più a lungo del normale.

• Gara: Il mieloma è più comune nelle persone di origine africana.

• Condizioni precedenti delle plasmacellule: Quasi tutti i casi di mieloma si sviluppano da condizioni precancerose chiamate MGUS (gammopatia monoclonale di significato indeterminato) o mieloma smoldering.

Come viene fatta la diagnosi?

A patologo formula la diagnosi dopo aver esaminato una biopsia del midollo osseo e aver esaminato i risultati degli esami del sangue, delle urine e delle immagini.

Per poter diagnosticare il mieloma multiplo, devono essere soddisfatti i due criteri seguenti:

• Almeno il 10% anormale plasmacellule nel midollo osseo o una biopsia provata plasmocitoma.

• Una o più funzionalità SLiM-CRAB.

Sottile i criteri prevedono un'alta probabilità di danno d'organo:

• S: Il sessanta percento o più di plasmacellule nel midollo osseo.

• Quello: Rapporto molto anomalo delle catene leggere libere nel sangue (≥100).

• M: Più di una lesione focale ≥5 mm nella risonanza magnetica.

GRANCHIO le caratteristiche rappresentano un danno effettivo agli organi, come un alto livello di calcio, danni renali, anemia o distruzione ossea.

• C – Calcio (livelli elevati nel sangue).

• R – Insufficienza renale.

• A – Anemia.

• B – Lesioni ossee o dolore osseo.

Quali ulteriori test possono essere eseguiti?

I medici eseguono diversi esami di laboratorio e di diagnostica per immagini per confermare la diagnosi di mieloma multiplo, determinarne l'estensione e indirizzare il trattamento. Questi test rilevano l'anticorpo anomalo (proteina M), misurano l'attività della malattia e valutano la funzionalità degli organi.

Elettroforesi delle proteine ​​del siero e delle urine

L'elettroforesi proteica separa le proteine ​​nel sangue o nelle urine in schemi che appaiono come picchi o bande. Normalmente, i picchi sono piccoli e distribuiti. Nel mieloma multiplo, le plasmacellule anomale producono un singolo tipo di anticorpo, creando un picco alto e netto chiamato picco M.
Questo test conferma la presenza di una proteina monoclonale e ne misura la quantità prodotta dall'organismo. Ripetere il test dopo il trattamento aiuta a monitorare la risposta.

Elettroforesi per immunofissazione

L'immunofissazione identifica il tipo specifico di anticorpo prodotto dalle cellule del mieloma. Ogni anticorpo presenta una catena pesante (IgG, IgA, IgM, IgD o IgE) e una catena leggera (kappa o lambda). Questo test determina quale combinazione si sta formando, ad esempio IgG kappa o IgA lambda. Conoscere il tipo aiuta a monitorare la stessa proteina anomala nel tempo.

Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

Questo test misura la quantità di catene leggere libere (kappa e lambda) nel sangue. Normalmente, queste vengono prodotte in piccole quantità e rimangono in equilibrio. Nel mieloma, un tipo viene prodotto in eccesso, creando un notevole squilibrio.

Un rapporto anomalo (≥100) tra i due tipi rientra nei criteri SLiM e indica un rischio elevato di sviluppare sintomi. Il test aiuta anche a individuare e monitorare i pazienti il ​​cui mieloma produce solo catene leggere anziché anticorpi interi.

Esame del midollo osseo

A biopsia del midollo osseo e l'aspirato sono essenziali per confermare il mieloma multiplo. Il patologo esamina il campione al microscopio per cercare anomalie plasmacellule, che possono apparire più grandi, hanno irregolarità nucleooppure essere disposti in fogli o gruppi.

La percentuale di plasmacellule nel midollo aiuta a determinare la gravità della malattia. Nel mieloma attivo, almeno il 10% del midollo è composto da plasmacellule anomale e, nei casi avanzati, il numero può essere molto più elevato.

Citometria a flusso

Citometria a flusso È un test che identifica e conta specifici tipi di cellule in base alle proteine ​​presenti sulla loro superficie. In questo test, coloranti fluorescenti si legano ad anticorpi che riconoscono determinate proteine ​​delle plasmacellule.

Le plasmacellule normali e le cellule del mieloma presentano pattern distinti. Le cellule del mieloma esprimono tipicamente CD138 e CD38, ma spesso sono prive di CD19 o CD45. Il rilevamento di una popolazione di plasmacellule identiche con la stessa catena leggera (kappa o lambda) conferma la presenza di una popolazione clonale (neoplastica) di plasmacellule. Anche la citometria a flusso aiuta a rilevare malattia minima residua (MRD) dopo il trattamento.

L'immunoistochimica

Immunoistochimica (IHC) utilizza anticorpi speciali che si legano a proteine ​​specifiche all'interno delle cellule, consentendo al patologo di visualizzarle al microscopio.

Le plasmacellule vengono identificate utilizzando marcatori come CD138, MUM1 e CD79a. Per confermare che le plasmacellule siano anomale, il patologo verifica la presenza di una restrizione delle catene leggere, ovvero tutte le cellule producono catene leggere kappa o lambda, ma non entrambe. Questo pattern indica che le cellule provengono tutte da un clone anomalo. L'IHC può anche rilevare altri marcatori, come la ciclina D1 o il CD56, che possono fornire ulteriori informazioni sul comportamento del tumore.

Test genetici

I test genetici (citogenetici e FISH) esaminano i cromosomi all'interno delle plasmacellule per individuare eventuali cambiamenti che possono influenzare il comportamento della malattia o la risposta al trattamento.

• La citogenetica studia i cromosomi interi per individuare grandi cambiamenti, come guadagni o perdite.

• Ibridazione in situ fluorescente (FISH) utilizza sonde fluorescenti per identificare specifiche alterazioni genetiche troppo piccole per essere rilevate con i metodi di routine.

I risultati comuni includono:

• Perdita del cromosoma 17p (gene TP53) – associata a una malattia più aggressiva.

• Acquisizione del cromosoma 1q – collegata alla resistenza al trattamento.

• Traslocazioni che coinvolgono il cromosoma 14 (come t(4;14) o t(14;16)).

Questi risultati aiutano i medici a classificare il mieloma come a rischio standard o ad alto rischio, orientando il trattamento e la prognosi.

Studi di imaging

La diagnostica per immagini mostra come la malattia colpisce le ossa e se si è diffusa al di fuori del midollo osseo.

• La TC total body a bassa dose identifica le aree di perdita ossea (lesioni litiche) e le fratture.

• La risonanza magnetica total body rileva il coinvolgimento precoce del midollo e lesioni focali più grandi di 5 mm, che soddisfano i criteri SLiM.

• La PET-CT (tomografia a emissione di positroni) evidenzia le aree di malattia attiva e può rivelare tumori al di fuori delle ossa (malattia extramidollare).

Questi esami di diagnostica per immagini sono essenziali per la stadiazione, la pianificazione del trattamento e il monitoraggio della risposta.

Che aspetto ha il mieloma multiplo al microscopio?

Al microscopio, il mieloma mostra un numero aumentato di plasmacellule che possono apparire mature o anormali. Le cellule sono spesso più grandi del normale e possono avere un aspetto irregolare nucleo o prominente nucleoliPossono crescere in gruppi o strati, sostituendo le normali cellule del midollo osseo. Colorazioni speciali confermano che le plasmacellule producono tutte la stessa catena leggera (kappa o lambda), dimostrando che provengono da un singolo clone.

Sottotipi di mieloma multiplo

Mieloma latente (asintomatico)

Il mieloma smoldering è una forma precoce e a lenta crescita della malattia. I pazienti presentano più plasmacellule nel midollo osseo e livelli di proteina M più elevati rispetto alla MGUS, ma non presentano caratteristiche CRAB o SLiM. Non è richiesto alcun trattamento, ma è essenziale un monitoraggio regolare perché alcuni pazienti progrediscono verso il mieloma attivo.

Mieloma non secretorio

In questo raro sottotipo, le cellule del mieloma non rilasciano proteina M rilevabile nel sangue o nelle urine. La diagnosi dipende dai risultati degli esami del midollo osseo e dagli esami di diagnostica per immagini. In alcuni casi, le cellule producono ancora catene leggere che possono essere rilevate da esami del sangue sensibili.

Leucemia plasmacellulare

Si tratta di una forma rara e aggressiva di mieloma, caratterizzata dalla presenza di un gran numero di plasmacellule nel flusso sanguigno. Può manifestarsi da sola (primaria) o come stadio avanzato del mieloma (secondaria). Il trattamento è più intensivo e inizia tempestivamente dopo la diagnosi.

Come classificano e valutano il rischio i medici?

I medici utilizzano il Revised International Staging System (R-ISS) per raggruppare i pazienti affetti da mieloma multiplo in base alle seguenti caratteristiche:

• Livelli ematici di beta-2 microglobulina, albumina e LDH.

• Presenza di alcune alterazioni cromosomiche ad alto rischio rilevate mediante FISH.

I pazienti vengono classificati in stadio I, II o III. Lo stadio aiuta a prevedere gli esiti e a orientare le decisioni terapeutiche.

Qual è la prognosi?

Il mieloma multiplo varia notevolmente da persona a persona. L'esito dipende dallo stadio della malattia, dalle alterazioni genetiche, dalla funzionalità renale e dalla risposta della malattia alla terapia.

Sebbene il mieloma multiplo non sia solitamente curabile, i trattamenti moderni, come i farmaci mirati, l'immunoterapia, gli inibitori del proteasoma e il trapianto di cellule staminali, hanno notevolmente migliorato la sopravvivenza e la qualità della vita. Molti pazienti vivono bene per molti anni con un trattamento e un monitoraggio costanti.

Domande da porre al medico

• Quali funzionalità SLiM o CRAB sono presenti nel mio caso?

• Cosa hanno mostrato la biopsia del midollo osseo e i test genetici?

• Che tipo di proteina M o catena leggera viene prodotta?

• Qual è il mio stadio R-ISS e la mia categoria di rischio complessiva?

• Come verrà misurata e monitorata la mia risposta al trattamento?

• Esistono sperimentazioni cliniche o nuove terapie che potrebbero essermi utili?