Tumore stromale gastrointestinale con deficit di SDH: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
6 aprile 2026

Tumore stromale gastrointestinale (GIST) con deficit di SDH è un sottotipo raro e distinto di tumore stromale gastrointestinale che si sviluppa quasi sempre nello stomaco. Come altri GIST, ha origine da cellule specializzate nella parete del tratto digerente che aiutano a regolare il movimento intestinale. Ciò che distingue questo tumore è che è causato da un problema in un gruppo di proteine ​​chiamate complesso della succinato deidrogenasi (SDH)che svolge un ruolo importante nel modo in cui le cellule producono energia. I GIST con deficit di SDH si comportano in modo diverso dai GIST convenzionali in diversi aspetti importanti, tra cui chi colpisce, come si diffondono e come rispondono al trattamento.

Questo articolo illustra i risultati dell'esame istologico del GIST con deficit di SDH, descrivendo come viene formulata la diagnosi, il significato di ciascun risultato e come questi orientano il percorso terapeutico.

Dove si sviluppa il GIST con deficit di SDH?

Quasi tutti i GIST con deficit di SDH si sviluppano nello stomaco, più comunemente nell'antro (parte inferiore dello stomaco) o lungo la grande curvatura. A differenza dei GIST convenzionali, che in genere formano una singola massa ben definita, i GIST con deficit di SDH sono frequentemente multifocale — il che significa che due o più noduli tumorali distinti possono essere presenti contemporaneamente nello stesso stomaco. Il referto istologico potrebbe descrivere il tumore come multifocale o multinodulare, una caratteristica riconosciuta di questo sottotipo piuttosto che una prova di diffusione.

Quali sono i sintomi?

Molti pazienti con GIST con deficit di SDH non presentano alcun sintomo e il tumore viene scoperto incidentalmente durante un'endoscopia o un esame di imaging eseguito per un altro motivo. Quando si manifestano sintomi, questi possono includere dolore o fastidio addominale, sanguinamento gastrointestinale (che può presentarsi come feci nere o catramose o sangue nel vomito), anemia da sanguinamento cronico o sensazione di pienezza. Questi sintomi sono simili a quelli di altri tumori dello stomaco.

Chi è affetto da GIST con deficit di SDH?

I GIST con deficit di SDH rappresentano circa il 3% di tutti i GIST in generale, ma costituiscono circa il 5-7.5% dei GIST che si sviluppano nello stomaco. Sono rari nella popolazione generale, ma sono il tipo più comune di GIST diagnosticato nei bambini e negli adolescenti: infatti, quasi tutti i GIST che si manifestano prima dell'età adulta sono con deficit di SDH. Negli adulti, l'età media alla diagnosi è di circa 22 anni, molto più giovane dell'età tipica per i GIST convenzionali. I GIST con deficit di SDH mostrano anche una forte predominanza femminile, con le donne colpite circa tre volte più spesso degli uomini.

Quali sono le cause del GIST con deficit di SDH?

Il problema di fondo in tutti i GIST con deficit di SDH è la disfunzione del complesso della succinato deidrogenasi (SDH) — un gruppo di proteine ​​che lavorano insieme all'interno dei mitocondri cellulari (le strutture cellulari che producono energia) per aiutare a convertire i nutrienti in energia utilizzabile. Quando il complesso SDH smette di funzionare correttamente, una sostanza chiamata succinato si accumula all'interno della cellula. Questo accumulo interrompe la normale regolazione genica e, nel tempo, può favorire lo sviluppo di tumori. La conseguenza più visibile della disfunzione dell'SDH è la perdita del Proteina SDHBche i patologi possono rilevare utilizzando una colorazione speciale.

Esistono due modi principali in cui può insorgere una disfunzione dell'SDH:

• Ipermetilazione (epimutazione) del promotore SDHC — In circa metà dei casi, il gene SDHC viene silenziato chimicamente da un processo chiamato ipermetilazione. Si tratta di un cambiamento acquisito che si verifica nelle cellule tumorali ed è non è un ereditario — non viene trasmesso ai membri della famiglia. Questo meccanismo molecolare è caratteristico di Triade di CarneyLa triade di Carney è una condizione non ereditaria in cui il GIST con deficit di SDH si manifesta insieme al paraganglioma (un tipo di tumore neuroendocrino) e al condroma polmonare (un tumore polmonare benigno).
• Mutazioni ereditarie (germinali) del gene SDH — Nei casi rimanenti, il GIST da deficit di SDH è causato da una mutazione ereditaria in uno dei geni della subunità SDH, più comunemente SDHA, seguito da SDHB, SDHC o SDHD. Queste mutazioni sono presenti in ogni cellula del corpo dalla nascita, possono essere ereditate e sono associate a Sindrome di Carney-Stratakis. Questa condizione ereditaria predispone sia al GIST che al paraganglioma.

Poiché la perdita del gene SDH confinata esclusivamente al tumore (non ereditaria) è estremamente rara, una diagnosi di GIST con deficit di SDH è considerata una forte evidenza di una sindrome SDH sottostante. La consulenza genetica e i test sulla linea germinale sono raccomandati praticamente per tutti i pazienti con GIST da deficit di SDH., anche in assenza di una storia familiare nota, perché i risultati hanno implicazioni dirette per il paziente e i suoi familiari.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di GIST con deficit di SDH viene effettuata dopo che il tessuto tumorale è stato esaminato al microscopio da un patologoIl tessuto si ottiene mediante biopsia durante un'endoscopia o un'ecografia endoscopica, oppure al momento dell'asportazione chirurgica. La diagnosi si basa sul riconoscimento delle caratteristiche microscopiche tipiche e sulla conferma della perdita delle proteine ​​SDH mediante colorazioni di laboratorio specifiche.

Al microscopio, i GIST con deficit di SDH presentano diverse caratteristiche che li distinguono dai GIST convenzionali:

• Le cellule tumorali sono più spesso epitelioide — rotondo e paffuto, simile a ce,s epitelioide — piuttosto che lungo, sottile, cellule fusiformi più tipico dei GIST gastrici convenzionali.
• Il tumore cresce in un modello multinodulare o plessiforme — formando molteplici noduli collegati tra loro che si diffondono attraverso gli strati della parete dello stomaco — anziché come un'unica massa liscia.
• Il tessuto tumorale contiene una ricca rete di piccoli vasi sanguigni, che gli conferisce un aspetto altamente vascolarizzato al microscopio.
• Rispetto ad altri GIST, le cellule appaiono spesso più uniformi e possono mostrare una bassa attività mitotica (poche cellule in divisione), anche nei casi in cui la malattia si diffonde successivamente ad altre parti del corpo. Questo è uno dei motivi principali per cui la valutazione standard del rischio GIST basata sul conteggio mitotico non si applica a questo sottotipo.

Grado del tumore e indice mitotico

Nei GIST convenzionali, il conteggio mitotico (il numero di cellule tumorali che si dividono attivamente al microscopio) è uno dei fattori più importanti per prevedere il comportamento e guidare il trattamento. Nei GIST con deficit di SDH, questa relazione non reggeI tumori con un basso indice mitotico possono comunque diffondersi ai linfonodi o ad organi distanti, mentre i tumori con un indice apparentemente elevato possono avere un decorso indolente. Per questo motivo, sebbene il referto istologico includa comunque il conteggio mitotico, questo valore non può essere utilizzato per prevedere la prognosi individuale nello stesso modo in cui viene utilizzato per i GIST convenzionali.

Dimensioni del tumore

Analogamente, le dimensioni del tumore, che rappresentano un importante fattore predittivo del comportamento nei GIST convenzionali, sono un indicatore prognostico meno affidabile nei GIST con deficit di SDH. I tumori di piccole dimensioni possono diffondersi ai linfonodi o al fegato, mentre i tumori di grandi dimensioni possono rimanere stabili per molti anni. Le dimensioni del tumore vengono comunque riportate e contribuiscono alla stadiazione patologica (vedi sotto), ma non devono essere interpretate secondo le categorie di rischio standard dei GIST.

Rottura del tumore

La rottura del tumore significa che il tumore si è aperto prima o durante l'intervento chirurgico, rilasciando cellule tumorali nella cavità addominale. Se la rottura del tumore viene riscontrata nel referto istologico, si tratta di un dato importante associato a un rischio maggiore di diffusione peritoneale (diffusione in tutto il rivestimento addominale). Il referto indicherà se si è verificata una rottura.

Margini chirurgici

A margine Il margine di tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico viene esaminato dal patologo per determinare la presenza di cellule tumorali al bordo del campione.

• Margine negativo — Nessuna cellula tumorale sul bordo di taglio. Ciò suggerisce che il tumore visibile è stato completamente rimosso.
• Margine positivo — La presenza di cellule tumorali sul margine di resezione fa temere la presenza di residui tumorali. Ciò aumenta il rischio di recidiva locale.

Poiché i GIST con deficit di SDH sono spesso multifocali, un margine negativo non garantisce l'assenza di altri noduli tumorali nello stomaco: la pianificazione chirurgica e il follow-up per questo sottotipo tengono conto della natura multifocale della malattia.

Linfonodi

Nei GIST convenzionali con mutazione KIT o PDGFRA, la diffusione a linfonodi è estremamente raro. I GIST con deficit di SDH rappresentano un'eccezione significativa. Il coinvolgimento dei linfonodi è relativamente comune nei GIST con deficit di SDH. Non indica necessariamente una malattia rapidamente progressiva o fatale: alcuni pazienti con metastasi linfonodali seguono un decorso lento e indolente per molti anni. Il riscontro di cellule tumorali nei linfonodi modifica lo stadio patologico linfonodale (pN1) ed è una parte importante della stadiazione generale e della pianificazione del trattamento. Tuttavia, il suo significato a lungo termine dipende dal quadro clinico più ampio.

Il referto indicherà il numero totale di linfonodi esaminati e se qualcuno di essi contiene cellule tumorali.

L'immunoistochimica

L'immunoistochimica È una tecnica di laboratorio che utilizza coloranti speciali per rilevare proteine ​​specifiche all'interno delle cellule tumorali. Svolge un ruolo centrale nella diagnosi dei GIST con deficit di SDH e nella loro distinzione da altri tumori dello stomaco.

• SDHB — Perdita di SDHB L'espressione proteica è il reperimento immunoistochimico determinante in tutti i GIST con deficit di SDH, indipendentemente dal gene SDH interessato. Si manifesta come l'assenza della normale colorazione granulare marrone nelle cellule tumorali, mentre le cellule non tumorali circostanti (che fungono da controlli interni) mantengono la loro colorazione. Il referto indicherà che l'espressione di SDHB è "persa" o "assente" nelle cellule tumorali.
• SDHA — Quando una mutazione del gene SDHA causa il tumore, si verifica anche la perdita della proteina SDHA; la perdita sia di SDHB che di SDHA indica una mutazione germinale di SDHA. Se si verifica la perdita solo di SDHB ma SDHA viene mantenuta, la causa è più probabilmente una mutazione di SDHB, SDHC o SDHD, oppure una metilazione del promotore di SDHC (triade di Carney).
• CD117 (KIT) e DOG1 - I GIST con deficit di SDH mantengono una forte e diffusa espressione di CD117 e DOG1, gli stessi marcatori che confermano l'appartenenza di un tumore alla famiglia dei GIST, nonostante l'assenza di mutazioni di KIT o PDGFRA. Questa combinazione di positività per CD117/DOG1 e assenza di SDHB è altamente caratteristica dei GIST con deficit di SDH.
• CD34 - Solitamente i risultati sono positivi e confermano la diagnosi di GIST.

Biomarcatori e test molecolari

I test molecolari esaminano il DNA delle cellule tumorali e, in alcuni casi, dei tessuti normali (sangue o saliva), per identificare la specifica alterazione genetica o epigenetica alla base della carenza di SDH. Mentre la diagnosi di GIST con carenza di SDH può essere stabilita mediante la sola immunoistochimica (perdita di SDHB), i test molecolari forniscono informazioni aggiuntive fondamentali per la consulenza genetica e la pianificazione del trattamento.

Test tumorali

Il test del tessuto tumorale in genere utilizza sequenziamento di prossima generazione (NGS) o il sequenziamento genico mirato per identificare mutazioni nei geni delle subunità SDH (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) e per confermare l'assenza di mutazioni KIT e PDGFRA. Trovare una mutazione del gene SDH nel tumore è importante, ma di per sé non rivela se la mutazione è ereditaria o è insorta solo nelle cellule tumorali. Per questa distinzione è necessario un test germinale.

I test possono anche identificare l'ipermetilazione del promotore SDHC, il segno distintivo molecolare della triade di Carney, la cui presenza indica che la mutazione non è ereditaria.

Test della linea germinale (ereditaria)

Poiché la stragrande maggioranza dei GIST con deficit di SDH è associata a una mutazione genetica ereditaria del gene SDH o a una condizione non ereditaria (triade di Carney), si raccomanda il test genetico germinale per tutti i pazienti. Questo test viene solitamente eseguito su un campione di sangue o di saliva, piuttosto che sul tumore stesso. I risultati rientrano in una delle tre categorie seguenti:

• È stata rilevata una mutazione ereditaria (germinale) del gene SDH. Il paziente è affetto da sindrome di Carney-Stratakis. I familiari di primo grado (genitori, fratelli, figli) sono a rischio di essere portatori della stessa mutazione e dovrebbero essere sottoposti a test genetici. Questi individui presentano un aumentato rischio di sviluppare nel corso della vita GIST e paraganglioma da deficit di SDH.
• Nessuna mutazione germinale rilevata — La carenza di SDH è probabilmente dovuta all'ipermetilazione del promotore di SDHC (triade di Carney). Questa condizione non è ereditaria e non aumenta significativamente il rischio per i familiari, sebbene il paziente rimanga a rischio di sviluppare altre componenti della triade di Carney (paraganglioma, condroma polmonare).
• Variante di significato incerto (VUS) — È stata riscontrata una variazione genetica il cui significato clinico non è ancora del tutto noto. È necessaria una correlazione con i risultati dell'immunoistochimica e un attento follow-up.

Per ulteriori informazioni sui test dei biomarcatori nei tumori gastrointestinali, visita il nostro sito Biomarcatori e test molecolari .

Stadio patologico (pTNM)

I GIST con deficit di SDH vengono stadificati utilizzando lo stesso sistema di stadiazione TNM utilizzato per i GIST convenzionali, basato su Comitato congiunto americano sul cancro (AJCC) linee guida. Lo stadio del tumore (pT) si basa sulle dimensioni del tumore e lo stadio linfonodale (pN) indica se i linfonodi sono coinvolti. Tuttavia, è essenziale capire che Questo sistema di stadiazione non è stato progettato per i GIST con deficit di SDH e non predice in modo affidabile l'esito. in questo sottotipo. Il punteggio di valutazione del rischio utilizzato per i GIST convenzionali non è applicabile nemmeno in questo caso, perché le dimensioni del tumore e il numero di mitosi non predicono il comportamento allo stesso modo.

Stadio del tumore (pT)

• pT1 — Il tumore è di 2 cm o più piccolo.
• pT2 — Il tumore ha dimensioni superiori a 2 cm ma non superiori a 5 cm.
• pT3 — Il tumore ha dimensioni superiori a 5 cm ma non superiori a 10 cm.
• pT4 — Il tumore è di oltre 10 cm.

Stadio nodale (pN)

• pN0 — Non sono state riscontrate cellule tumorali in nessuno dei linfonodi esaminati.
• pN1 — Cellule tumorali riscontrate in uno o più linfonodi.
• pNX — Non erano disponibili linfonodi per l'esame.

Qual è la prognosi per i GIST con deficit di SDH?

La prognosi per i GIST con deficit di SDH differisce da quella che i reperti istopatologici potrebbero suggerire secondo i criteri convenzionali, ed è spesso più favorevole. Poiché il numero di mitosi e le dimensioni del tumore sono scarsi predittori del comportamento in questo sottotipo, i pazienti e i loro medici dovrebbero evitare di applicare le categorie di rischio utilizzate per i GIST convenzionali all'interpretazione dei risultati dei GIST con deficit di SDH.

Le caratteristiche più importanti della prognosi del GIST con deficit di SDH sono:

• Elevato potenziale metastatico ma spesso con progressione lenta. Sono stati riportati tassi di metastasi fino al 50% entro due anni e oltre il 70% entro cinque anni dalla diagnosi. Tuttavia, queste metastasi, che si localizzano più spesso al fegato e ai linfonodi, crescono frequentemente molto lentamente. Molti pazienti vivono per un decennio o più con una malattia stabile o a lenta progressione, anche senza trattamenti attivi.
• La diffusione ai linfonodi non equivale a una prognosi sfavorevole a breve termine. A differenza della maggior parte dei tumori, il riscontro di cellule tumorali nei linfonodi nei GIST con deficit di SDH non predice necessariamente un rapido declino. Alcuni pazienti con coinvolgimento linfonodale rimangono in buone condizioni per molti anni.
• Resistenza alla terapia mirata standard per i GIST — I GIST con deficit di SDH non presentano le mutazioni KIT o PDGFRA che i farmaci a bersaglio molecolare come l'imatinib sono progettati per bloccare. Di conseguenza, questi tumori non rispondono ai farmaci che sono altamente efficaci nei GIST convenzionali. Quando è necessaria una terapia sistemica, il trattamento è individualizzato e spesso prevede la partecipazione a studi clinici.
• Rischio di altri tumori correlati all'ematoma subdurale — I pazienti, soprattutto quelli con mutazioni germinali dell'SDH, sono a rischio di sviluppare altri tumori associati all'SDH nel corso della loro vita, tra cui: paraganglioma e feocromocitoma. Il monitoraggio a vita di questi tumori è una parte importante dell'assistenza post-operatoria.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Per il GIST localizzato con deficit di SDH, il trattamento primario è asportazione chirurgica del tumore. Poiché questi tumori non rispondono all'imatinib, la terapia mirata neoadiuvante (trattamento farmacologico per ridurre le dimensioni del tumore prima dell'intervento chirurgico) generalmente non viene utilizzata. Quando il tumore è multifocale o quando la rimozione completa non è fattibile, le decisioni sull'intervento chirurgico vengono prese caso per caso, valutando l'estensione della malattia rispetto al rischio chirurgico.

Nel caso di malattia metastatica, che si diffonde più comunemente al fegato o ai linfonodi, la lenta crescita del GIST con deficit di SDH spesso consente di rimandare la terapia sistemica attiva e di proseguire con la sorveglianza fino a quando la progressione non giustifichi un intervento. Quando è necessario un trattamento, le opzioni possono includere sunitinib, regorafenib o altri agenti in fase di sperimentazione clinica, sebbene le risposte siano spesso modeste. La partecipazione a studi clinici è fortemente raccomandata per i pazienti con GIST avanzato con deficit di SDH.

Il follow-up a lungo termine è essenziale per tutti i pazienti, dato l'elevato tasso di recidive tardive e il rischio di altri tumori correlati alla SDH. La sorveglianza in genere include esami di imaging periodici (TC o risonanza magnetica) e screening per il paraganglioma. Il programma specifico sarà personalizzato in base al singolo paziente, al gene SDH coinvolto e ai risultati dei test genetici sulla linea germinale.

Domande da porre al medico

Il referto istologico contiene informazioni importanti che guideranno il tuo percorso di cura. Le seguenti domande possono aiutarti a prepararti per il prossimo appuntamento.

• È confermato che il mio tumore presenta una carenza di SDH sulla base dell'analisi immunoistochimica (perdita della colorazione di SDHB)?
• L'SDHA è risultato negativo anche all'esame immunoistochimico? Cosa significa questo per i miei test genetici?
• Sono stati effettuati test molecolari sul tumore e sono state identificate mutazioni del gene SDH o metilazione del gene SDHC?
• Dovrei sottopormi a un test genetico germinale su un campione di sangue e verrò indirizzato a uno specialista in genetica?
• Questa diagnosi ha ripercussioni sui miei familiari? Dovrebbero sottoporsi anche loro al test?
• Il tumore è stato rimosso completamente con margini negativi?
• Il tumore era multifocale? Erano presenti noduli multipli?
• Sono stati coinvolti dei linfonodi? E cosa significa questo per la mia prognosi?
• Il sistema di punteggio di rischio standard per i GIST (basato su dimensioni e indice mitotico) è applicabile al mio tumore?
• Posso beneficiare di una terapia mirata, oppure il mio tumore è resistente all'imatinib?
• Esistono studi clinici disponibili per i GIST con deficit di SDH che dovrei prendere in considerazione?
• Quale tipo di sorveglianza a lungo termine sarà necessaria per questo tumore e per altri tumori correlati all'ematoma subdurale, come il paraganglioma?
• Con quale frequenza dovrei sottopormi a esami di imaging di controllo e che tipo di scansioni verranno utilizzate?